Imunologia

barreiras e células inatas · PRRs e TLRs · DAMPs e modelo do perigo · inflamassoma · complemento: vias, regulação e doenças (HAE, SHUa, HPN)

1. As duas metades do sistema imune

A imunidade inata responde em minutos a horas com receptores codificados na linhagem germinativa (PRRs), sem especificidade fina e sem memória; a adaptativa responde em dias com receptores clonais (TCR/BCR) gerados por recombinação somática, com especificidade e memória. As duas se comunicam: a inata decide SE e COMO responder (sinal de perigo), e a célula dendrítica é a ponte que leva o antígeno ao linfócito virgem.

Barreiras são a primeira linha: pele íntegra, mucosas com muco e cílios, pH gástrico ácido, lisozima e lactoferrina nas secreções, flora comensal que compete com patógenos. A falha de barreira (queimadura, cateter, mucosite) explica grande parte das infecções hospitalares — antes de qualquer defeito imunológico.

2. Células e mecanismos efetores inatos

• Neutrófilos: primeira célula recrutada ao foco (quimiotaxia por C5a, IL-8, fMLP); abscesso = neutrófilos mortos + tecido necrótico.
• Macrófagos residentes: os primeiros a reconhecer o patógeno no tecido; fagocitose, apresentação em MHC II e produção de citocinas (IL-1, TNF, IL-6 — a base da febre e da resposta de fase aguda).
• Células dendríticas: capturam antígeno no tecido, maturam com o sinal de perigo e migram ao linfonodo — a única célula que ativa linfócitos T virgens com eficiência.
• Células NK: citotoxicidade inata contra células com MHC I reduzido e via ADCC.
• Citocinas antivirais: IFN tipo I (alfa/beta) produzido pela célula infectada induz estado antiviral nas vizinhas — o mesmo eixo da síndrome gripal das interferonizações.

3. PRRs: os receptores que reconhecem o padrão

PRRs reconhecem PAMPs (padrões moleculares de patógenos conservados pela evolução) e distribuem-se por compartimento — membrana, endossomo e citosol. A família mais cobrada é a dos Toll-like receptors (TLRs):

4. Hipótese do perigo: o que de fato ativa a imunidade

O modelo clássico self × non-self (Burnet) não explica por que o sistema responde a vacinas com adjuvante, a enxertos e ao feto semialogênico — nem por que NÃO responde à flora comensal. Matzinger propôs a hipótese do perigo: o sistema imune responde a sinais de dano e estresse celular, não apenas ao que é estranho. Células necróticas e estressadas liberam DAMPs (alarminas) — HMGB1, ATP extracelular, cristais de urato, proteínas de choque térmico — que ativam as mesmas células e receptores que os PAMPs. A resposta adaptativa só começa quando a inata entrega ao linfócito o antígeno (sinal 1) MAIS o sinal de perigo (sinal 2 de costimulação).

5. Sistema complemento: três vias, uma convergência

As três vias convergem em C3 — a proteína mais abundante da cascata. C3b deposita-se na superfície do microrganismo (opsonização, reconhecida por CR1/CR3 dos fagócitos), gera C5-convertase, cliva C5 e permite a montagem do complexo de ataque à membrana C5b–9 (MAC, lise osmótica). Fragmentos derivados: C5a (a anafilatoxina e quimiotático mais potente — recruta neutrófilos e contrai músculo liso) e C3a. O depósito de C3d sobre o antígeno, lido pelo CD21 do linfócito B, baixa o limiar de ativação do BCR — o complemento é literalmente a ponte inata-adaptativa.

6. Regulação do complemento — onde moram as doenças

na centralImunidade Inata: Barreiras, PRRs e Sistema Complemento nas Doenças →

desenvolvimento e seleção no timo e na medula · os 3 sinais da ativação · subsets de TCD4 · centro germinativo: hipermutação e troca de classe · memória

1. Desenvolvimento dos linfócitos T no timo

Progenitores da medula óssea colonizam o timo, rearranjam o TCR (seleção beta) e tornam-se duplo-positivos CD4+CD8+. Seguem duas peneiras:

• Seleção POSITIVA (córtex): o TCR que reconhece MHC próprio com afinidade adequada sobrevive — e define se a célula enxerga MHC I (vira CD8) ou MHC II (vira CD4).
• Seleção NEGATIVA (medula): o TCR de ALTA afinidade por peptídeo próprio induz apoptose — deleção clonal. Mais de 95% dos timócitos morrem no processo.
• AIRE (regulador autoimune) permite às células epiteliais medulares expressar antígenos de tecidos periféricos (insulina, proteína básica da mielina) para essa peneira — sua falha causa autoimunidade múltipla (APECED).

2. Ativação do linfócito T virgem: os 3 sinais

3. Subsets de TCD4: o destino define a função

O TCD8 citotóxico mata pela via granular (perforina cria poros e as granzimas entram para induzir apoptose) e pela via Fas-FasL — o mesmo mecanismo do NK. O defeito de citotoxicidade (perforina, granzimas, Rab27a/MUNC13-4) causa a linfohistiocitose hemofagocítica.

4. Resposta B: T-dependente × T-independente

5. Resposta primária × secundária

Primária: latência de dias, IgM aparece primeiro e depois IgG de afinidade moderada, títulos baixos. Secundária (memória): latência curta, títulos muito maiores, predomínio de IgG/IgA de alta afinidade — a razão imunológica dos reforços vacinais e da proteção duradoura após infecção natural.

na centralImunidade Adaptativa: Células T e B — Desenvolvimento, Ativação e Funções Efetoras →

arquitetura Fab/Fc · classes e subclasses · funções efetoras (neutralização, opsonização, complemento, ADCC) · transferência passiva · aplicações clínicas

1. Estrutura: uma molécula com dois territórios funcionais

A imunoglobulina é um tetrâmero de 2 cadeias pesadas + 2 leves unidas por pontes dissulfeto, organizado em domínios Ig de cerca de 110 aminoácidos. Cada braço carrega a região VARIÁVEL (VH + VL, com as CDRs hipervariáveis que formam o sítio de ligação) e a região CONSTANTE. A digestão enzimática clássica define os territórios: papaína gera 2 Fab (antigen binding) + 1 Fc (efetor); pepsina gera 1 F(ab')2 bivalente. A região dobradiça dá flexibilidade entre Fab e Fc — e concentra as diferenças entre subclasses.

2. As cinco classes que a prova cobra

3. Subclasses de IgG — números e viés de função

IgG1 responde por ~60–70% da IgG total, IgG2 por ~20–30%, IgG3 por ~5–8% e IgG4 por menos de 5%. Viés funcional: IgG2 é a subclasse dirigida a antígenos polissacarídicos capsulares (sua deficiência cursa com otites e sinusites por pneumococo e Haemophilus); IgG3 é a mais potente em complemento e ADCC, mas tem meia-vida de apenas ~7 dias, herdada da sua dobradiça longa (também a mais imunogênica em aloimunização); IgG4 marca exposições repetidas, doença relacionada a IgG4 e uso de biológicos.

4. Funções efetoras — o que o Fc contrata

• Neutralização (Fab): bloqueia a adesão e a entrada de vírus e bactérias e a ação de toxinas — não exige Fc.
• Opsonização: os FcγR dos fagócitos reconhecem a IgG ligada; o C3b soma esforços sobre o mesmo alvo.
• Ativação do complemento pela via clássica: IgM (após mudança conformacional ao ligar o antígeno) > IgG3 > IgG1; exige dois Fc próximos na superfície.
• ADCC: o NK reconhece a IgG via FcγRIII (CD16) e mata a célula opsonizada — mecanismo central do rituximabe.
• Transferência passiva: IgG via placenta (proteção do RN por cerca de 6 meses) e IgA via colostro; o anticorpo materno, porém, interfere na resposta vacinal do RN nas primeiras semanas — parte da lógica do espaçamento do calendário.
• Reciclagem pelo FcRn: o receptor neonatal Fc devolve a IgG à circulação e explica a meia-vida de ~21 dias — a engenharia da meia-vida estendida sustenta os anticorpos terapêuticos de intervalo mensal.

5. Aplicações clínicas diretas

• Anticorpos monoclonais: sufixo -zumabe (omalizumabe anti-IgE na asma e urticária; rituximabe anti-CD20; infliximabe anti-TNF) — versões humanizadas/humanas reduzem imunogenicidade.
• Imunoglobulina humana (IVIG/SCIG): reposição nas deficiências humorais; doses imunomoduladoras na PTI e em Guillain-Barré.
• Eletroforese e dosagens: pico monoclonal M (mieloma IgG; IgM monoclonal sugere macroglobulinemia de Waldenström); dosar subclasses quando há infecções recorrentes com IgG total normal.
• Sorologias: IgM = infecção aguda ou recente; IgG isolada = contato prévio ou vacinação; a conversão de IgG negativa para positiva em amostras pareadas fecha a infecção recente.

na centralAnticorpos: Estrutura, Classes, Funções Efetoras e Aplicações Clínicas →

via citosólica × endossômica · estrutura e distribuição de MHC I e II · restrição MHC · polimorfismo HLA · associações HLA-doença (B27, DQ2/DQ8)

1. As duas vias de processamento

2. Restrição MHC: o experimento que valeu o Nobel

Zinkernagel e Doherty (1974, Nobel 1996) mostraram que linfócitos T citotóxicos de camundongo A só matam células infectadas pelo vírus da coriomeningite linfocítica SE as células-alvo expressarem o MHC I do próprio camundongo A: o TCR reconhece SIMULTANEAMENTE peptídeo + MHC próprio. Consequência prática: não há resposta T contra antígeno apresentado em MHC alógênico — e a diversidade de MHC entre indivíduos explica por que a compatibilidade HLA importa no transplante e na resistência populacional a vírus.

3. Polimorfismo HLA: o locus mais variável do genoma

• Os genes HLA são os mais polimórficos conhecidos, com expressão codominante: cada indivíduo exibe até 6 moléculas de classe I e até 12 de classe II (uma de cada haplótipo parental).
• Os aminoácidos variáveis concentram-se na FENDA peptídica — cada alelo exibe um repertório distinto de peptídeos.
• Vantagem populacional: a heterozigose amplia a cobertura de peptídeos apresentados (seleção balanceadora); custo individual: alelos que apresentam peptídeos próprios com alta eficiência predisõem à autoimunidade.
• Haplótipo: bloco HLA herdado em conjunto de um dos progenitores — base do pareamento familiar em transplante.

4. Cross-apresentação e a ponte inata-adaptativa

Células dendríticas especializadas conseguem levar antígeno EXÓGENO à via do MHC I (cross-apresentação) — é assim que vacinas de subunidades e antígenos de células apoptóticas geram TCD8. A dendrítica imatura captura antígeno no tecido; o sinal de perigo (TLRs, DAMPs) a faz MADURAR (upregula MHC e B7) e migrar ao linfonodo, onde ativa o T virgem — sem maturação, a mesma célula induz tolerância. Este é o fundamento dos adjuvantes vacinais.

5. Associações HLA-doença: a tabela que fecha questões

na centralApresentação de Antígenos e MHC: Do Proteassoma ao Reconhecimento pelo TCR →

imunologia da vacinação · plataformas (atenuada, inativada, subunidade, conjugada, recombinante, mRNA, vetor viral) · calendário brasileiro · imunodeprimidos · imunidade de rebanho

1. Plataformas: o que são e quando brilham

2. Marcos do calendário brasileiro (PNI) que valem ponto

• Nascimento: BCG (protege contra as formas miliar e meníngea da tuberculose da criança) + hepatite B, ainda na maternidade.
• 2, 4 e 6 meses: pentavalente (DTP + Hib + hepatite B), VIP e pneumocócica conjugada 10-valente; o rotavírus oral completa o esquema aos 2 e 4 meses.
• 12 meses: tríplice viral (1ª dose); 15 meses: 2ª dose da tríplice viral e reforços (DTP, Hib, pneumococo).
• Adolescentes: HPV (duas doses) e atualizações conforme o calendário vigente; gestantes: dTpa a CADA gestação (idealmente entre 27 e 36 semanas) para proteger o RN contra coqueluche pelo anticorpo transferido.
• A VIP substituiu a VOP no esquema infantil de rotina; a VOP permanece em campanhas, e os contatos de imunodeprimidos devem receber VIP em vez de VOP.

3. Vacinação do paciente imunodeprimido

4. Imunidade de rebanho e hesitância

A imunidade de rebanho protege os não vacinados quando a cobertura interrompe a cadeia de transmissão — o sarampo, uma das doenças mais contagiosas que existem, exige cobertura de 95% ou mais; coberturas em queda explicam os surtos das décadas de 2010-2020 no Brasil e no mundo. A hesitância vacinal (definição do grupo SAGE/OMS: adiamento ou recusa apesar da disponibilidade) tem determinantes clássicos organizados em 3 Cs: confiança (na vacina, no serviço, no profissional), complacência (percepção de baixo risco) e conveniência (acesso). Conduta: acolher a dúvida sem constranger, corrigir desinformação com dados e registrar cada recusa.

na centralVacinas: Tipos, Plataformas e Enfrentamento da Desinformação →

sinais de alerta · classificação IUIS · quadros-chave (SCID, DGS, XLA, CVID, hiper-IgM, CGD, complemento, IgA) · imunofenotipagem · reposição de imunoglobulina (receita)

1. Conceito e epidemiologia

Imunodeficiências primárias — hoje chamadas erros inatos da imunidade (IEI) — são defeitos monogênicos ou de padrão definido do desenvolvimento ou da função imune, presentes desde o nascimento. A atualização IUIS 2022 cataloga mais de 400 fenótipos. A deficiência seletiva de IgA é a mais comum (estimativas populacionais variam, na faixa de 1:300 a 1:700 conforme a série), muitas vezes assintomática; o CVID é a IEI sintomática mais frequente no adulto (cerca de 1:25.000 a 1:50.000 nas séries clássicas). O clínico não precisa decorar genes: precisa SUSPEITAR.

2. Sinais de alerta (adaptados dos 10 da Jeffrey Modell Foundation)

• Quatro ou mais novas otites por ano na criança (ou duas no adulto sem causa); duas ou mais sinusites por ano; duas ou mais pneumonias em 1 ano ou pneumonia com hospitalização.
• Antibioticoterapia por 2 meses ou mais sem efeito; necessidade repetida de antibiótico venoso.
• Abscessos profundos ou recorrentes de pele e órgãos; linfadenopatia ou visceromegalia inexplicada.
• Candidíase oral persistente após os 6 meses de vida ou infecções por germes OPORTUNISTAS (Pneumocystis, Aspergillus, CMV, BCGite).
• Falha de crescimento, diarreia crônica; história familiar de IEI ou mortes precoces por infecção.
• ALERTA MODERNO: IEI não é só infecção — autoimunidade (citopenias), alergia grave, linfoproliferação, doença granulomatosa e autoinflamação podem ser a apresentação.

3. Os quadros-chave para prova

4. Racional diagnóstico: do barato ao sofisticado

O hemograma com contagem diferencial e a dosagem de IgG/IgA/IgM resolvem o primeiro nível do eixo humoral; IgE e subclasses de IgG completam. Nível T: contagens de CD3/CD4/CD8 (linfopenia T persistente é sinal de alerta) e testes proliferativos. Nível fagocitário: NBT/DHR. Nível complemento: CH50/AH50 e componentes. A imunofenotipagem por citometria organiza o diagnóstico e orienta o teste genético (painel de IEI) — hoje o padrão para fechar o defeito molecular.

na centralImunodeficiências Primárias no Adulto: Rinossinusite Recorrente e Sinais de Alerta →

Gell e Coombs I–IV · fisiopatologia da resposta IgE · anafilaxia: critérios e conduta (fluxo) · diagnóstico alérgico · reações medicamentosas graves (DRESS, SJS/TEN)

1. Classificação de Gell e Coombs: a tabela que organiza tudo

2. Fisiopatologia da alergia IgE (tipo I)

SENSIBILIZAÇÃO: em terreno atópico (predomínio Th2, IL-4/IL-13), o alérgeno é apresentado em contexto Th2 e o B troca classe para IgE — que ocupa o FcεRI do mastócito por semanas a meses. DEGRANULAÇÃO: a reexposição cruza dois IgE de membrana → sinal intracelular → liberação imediata de histamina (prurido, urticária, broncoconstrição, vasodilatação) e síntese de leucotrienos, prostaglandinas e PAF. FASE TARDIA (4–6 h): citocinas Th2 (IL-5) recrutam eosinófilos — a inflamação que sustenta a asma e a rinite crônicas. O terreno atópico tem forte componente familiar; a hipótese da higiene conecta a menor exposição microbiana precoce ao desvio Th2.

3. Anafilaxia: critérios clínicos (NIAID/FAAN, mantidos pela WAO 2020)

Anafilaxia é provável quando houver início AGUDO (minutos a poucas horas) com: (1) envolvimento cutâneo-mucoso (urticária generalizada, angioedema, prurido ou flush) MAIS pelo menos um sistema — respiratório (dispneia, broncoespasmo, estridor), cardiovascular (hipotensão, síncope) ou gastrointestinal (vômitos incoercíveis, dor abdominal); OU (2) dois ou mais sistemas após exposição a alérgeno provável; OU (3) hipotensão após exposição a alérgeno conhecido do paciente. A pele pode estar poupada — anafilaxia sem urticária existe e atrasa o diagnóstico.

4. Diagnóstico alergológico

• Prick test (puntura): leitura em 15–20 min — tipo I; suspender anti-histamínicos antes (5–7 dias, conforme o fármaco).
• IgE específica sérica: útil em dermatografismo, dermatite extensa ou anti-histamínico ininterrupto; não prediz gravidade.
• Triptase sérica: colher na crise (pico em 1–2 h) e basal — a basal elevada sugere mastocitose (reações mais graves e refratárias).
• Patch test (epicutâneo): leitura em 48–72 h — dermatite de contato (tipo IV).
• Teste de provocação controlada: padrão de referência para a confirmação final (alimento/fármaco), em ambiente preparado para anafilaxia.

5. Reações medicamentosas graves

na centralHipersensibilidade e Alergia: Classificação de Gell e Coombs e Reação Tipo I na Prática →

tolerância central e periférica (AIRE, Treg, Fas) · falha = autoimunidade · rejeição de enxerto e GVHD · imunossupressores · imunovigilância e checkpoints · CAR-T

1. Tolerância central

• Timo: a seleção negativa deleta timócitos de ALTA afinidade pelo próprio; AIRE permite às células epiteliais medulares expressar antígenos de tecidos periféricos (insulina, proteína básica da mielina) para a peneira — sem ele, antígenos teciduais nunca são mostrados ao sistema.
• Falha de AIRE = APECED/APS-1: candidíase mucocutânea crônica + hipoparatireoidismo + insuficiência adrenal (a tríade clássica), entre outras manifestações.
• Medula óssea (B): o BCR autorreativo é deletado ou REARRANJADO DE NOVO (edição de receptor) — a segunda chance exclusiva do B.

2. Tolerância periférica: o menu e suas doenças

3. Quando a tolerância falha: a autoimunidade em 4 eixos

• GENÉTICO: o HLA é o maior locus de risco da maioria das doenças autoimunes (B27, DQ2/DQ8 — módulo 4); formas monogênicas: AIRE, FoxP3, Fas.
• HORMONAL/SEXO: predominância feminina marcada (lúpus, tireoidites, esclerose múltipla) — estrogênio e o cromossomo X participam.
• MIMETISMO MOLECULAR: o anticorpo/TCR gerado contra o micróbio cruza com antígeno próprio (febre reumática: proteína M do estreptococo × miocárdio e gânglios da base).
• PERDA DE BARREIRA E LIBERAÇÃO: antígenos sequestrados expostos por trauma, isquemia ou infecção; o EBV e outros ativam B policlonalmente; o espalhamento de epítopos amplia a resposta com o tempo.

4. Imunologia do transplante

GVHD (doença do enxerto contra o hospedeiro): linfócitos T DO DOADOR reconhecem o hospedeiro imunossuprimido — o cenário clássico é o transplante de medula óssea alogênico. Forma aguda: exantema (sobretudo palmar e plantar), colestase hepática e diarreia; forma crônica: fibrose esclerodermiforme. Prevenção: depleção de T do enxerto ou profilaxia com inibidor de calcineurina e antiproliferativo. O feto é o modelo contrário: semialogênico e tolerado por Treg deciduais, HLA-G não clássico no trofoblasto, IDO e ausência de costimulação — a demonstração de que a tolerância periférica funciona na prática.

4b. Do matching ao seguimento: compatibilidade na prática

• Avaliação pré-transplante: tipagem ABO (incompatibilidade = barreira humoral imediata), tipagem HLA-A, -B e -DR (o DR pesa mais no desfecho renal), painel de anticorpos anti-HLA (PRA — quanto maior, mais difícil o crossmatch negativo) e CROSSMATCH linfocitotóxico doador-receptor.
• A incompatibilidade HLA é o motor da rejeição celular aguda e crônica MESMO em ABO compatível — a compatibilidade ABO não basta (erro clássico).
• DSA de NOVO: a exposição contínua a antígenos do enxerto imuniza o receptor depois do transplante — anticorpos doador-específicos surgidos na vigilância explicam rejeição humoral TARDIA e a vasculopatia crônica; daí o monitoramento periódico de DSA (e C4d na biópsia).
• Crise de disfunção do enxerto não é sempre rejeição: nefrotoxicidade por inibidor de calcineurina (creatinina sobe SEM dor, níveis séricos altos, sem infiltrado), necrose tubular por isquemia-reperfusão (disfunção PRECOCE) e infecção compõem o diferencial — a BIÓPSIA do enxerto decide.
• Fronteiras atuais: xenotransplante (coração/rim suíno com edição de gal-α1,3-gal sob regime compassivo) e transplantes vascularizados compostos (face, membro) — rejeição celular intensa e necessidade de regimes induzidos, com QUESTÕES ÉTICAS próprias.

5. Imunologia tumoral

IMUNOVIGILÂNCIA: o sistema imune vigia células transformadas — o modelo da imunoedição divide a relação em ELIMINAÇÃO (o tumor é destruído), EQUILÍBRIO (controle sem erradicação) e ESCAPE (variantes imunologicamente invisíveis crescem). Antígenos-alvo: oncofetais (CEA, AFP), virais (E6/E7 do HPV, LMP do EBV), de diferenciação e NEOANTÍGENOS criados por mutação somática — os melhores alvos, pois são exclusivos do tumor.

• Escape tumoral: perda ou redução de MHC I, expressão de PD-L1 (desliga o TCD8 no tecido), recrutamento de Treg e IL-10, antígeno mascarado.
• Inibidores de checkpoint: ipilimumabe (anti-CTLA-4) e nivolumabe/pembrolizumabe (anti-PD-1) removem freios fisiológicos — respostas duradouras no melanoma e em dezenas de tumores; o preço é a toxicidade autoimune (colite, tireoidite, hipofisite, hepatite, pneumonite).
• CAR-T: receptor quimérico anti-CD19 (tisagenlecleucel) na leucemia linfoblástica B refratária de crianças e adultos jovens — remissão em cerca de 80% na série pivotal; toxicidades: síndrome de liberação de citocinas (febre, hipotensão — tratar com tocilizumabe, anti-IL-6R) e neurotoxicidade.
• Vacinas terapêuticas e vírus oncolíticos completam o arsenal — a base continua sendo induzir resposta T contra neoantígenos.

na centralImunologia do Transplante: Compatibilidade, Rejeição e Imunossupressão →