Imunidade Inata: Barreiras, PRRs e Sistema Complemento nas Doenças

01A primeira linha de defesa: por que as primeiras 96 horas são da imunidade inata

Quando um microrganismo rompe as barreiras, a resposta imune inata age em minutos a horas e a resposta adaptativa (anticorpos e linfócitos T específicos) demora dias: a janela crítica de 0 a 96 horas é totalmente responsabilidade da imunidade inata. A imunidade inata é não clonal (seus receptores são codificados no DNA germinativo e não sofrem recombinação), não específica a um antígeno único, não gera memória imunológica clássica e não discrimina tanto self de não self quanto reconhece padrões moleculares de microrganismos (PAMPs) e sinais de perigo endógeno liberados por células lesionadas (DAMPs). A falha de um único componente inato já produz fenótipos clínicos muito característicos que as provas adoram: deficiência da via terminal do complemento causa meningococcemia invasiva recorrente; deficiência do inibidor de C1 causa angioedema; defeito do NADPH oxidase causa doença crônica granulomatosa. Por isso, este artigo percorre barreiras, reconhecimento, células, complemento, deficiências, rastreio laboratorial e tratamento com os números que a banca cobra.

02Definição e classificação dos componentes da imunidade inata

A imunidade inata reúne quatro grandes grupos de componentes que atuam integrados: barreiras anatômicas e químicas (pele, mucosas, microbiota e substâncias antimicrobianas), células (neutrófilos, macrófagos, células dendríticas, células NK, mastócitos, eosinófilos e basófilos, além de plaquetas e células epiteliais com função imune), mediadores solúveis (sistema complemento, proteínas de fase aguda como PCR e proteína ligadora de manose, interferons tipo I, interleucinas da inflamação e quimiocinas) e o próprio processo inflamatório, com rubor, calor, tumor, dor e perda de função, que traz células e proteínas para o sítio da agressão. Um conceito moderno que já aparece em provas é a imunidade treinada: monócitos e macrófagos podem ser reprogramados epigeneticamente por estímulos como a vacina BCG, respondendo com mais intensidade a estímulos não relacionados, uma forma de memória inata, sem especificidade antigênica e sem recombinação de receptores.

• Barreiras: pele e anexos, mucosas com muco e cílios, pH gástrico e vaginal, microbiota residente, peptídeos antimicrobianos
• Células: neutrófilo, macrófago, célula dendrítica, célula NK, mastócito, eosinófilo, basófilo
• Solúveis: complemento, proteínas de fase aguda, interferons tipo I, interleucina 1, interleucina 6, fator de necrose tumoral alfa, quimiocinas
• Processos: inflamação aguda, febre, fagocitose, formação de NETs, ativação do inflamassoma
• Características gerais: receptor germinativo, sem recombinação, sem latência de dias, sem memória específica

03Barreiras anatômicas e químicas: pele, mucosas e microbiota

As barreiras são o primeiro e mais eficaz componente da imunidade inata: a maioria dos microrganismos que contactamos nunca chega a causar doença porque não as atravessa. A pele é uma barreira mecânica de queratinócitos renovados e uma barreira química, com pH em torno de 5,5, ácidos graxos do sebo e peptídeos antimicrobianos; as mucosas apostam em muco aprisionador, batimento ciliar, IgA secretora e microbiota residente que disputa nicho e nutrientes com patógenos. Compreender qual barreira falhou explica a doença: a fibrose cística (muco espesso) e a discinesia ciliar predispõem a infecções respiratórias por Pseudomonas e Haemophilus; a acloridria e o uso de inibidores de bomba de prótons aumentam o risco de gastroenterites por Salmonella, Campylobacter e Vibrio; a obstrução e o refluxo vesicoureteral facilitam ITU por Escherichia coli; e o uso de antibióticos de largo espectro destrói a microbiota e abre espaço para Clostridioides difficile e candidíase.

Os peptídeos antimicrobianos merecem nota: as defensinas alfa (neutrófilos e células de Paneth do intestino) e beta (epitélios) criam poros na membrana bacteriana; a catelicidina LL-37 atua na pele e é induzida pela vitamina D (daí a associação histórica entre deficiência de vitamina D e maior suscetibilidade a tuberculose); e a lisozima, presente em lágrima, saliva e secreções, hidrolisa a ligação entre N-acetilmurâmico e N-acetilglicosamina do peptidoglicana, principalmente de bactérias gram-positivas.

04Reconhecimento inato: PAMPs, DAMPs, TLRs e inflamassoma

As células inatas reconhecem padrões moleculares conservados de patógenos (PAMPs, como LPS, lipopeptídeos, ácidos nucleicos virais, flagelina e CpG não metilado) e sinais de perigo endógenos (DAMPs, como ATP liberado por células necróticas, cristais de urato e DNA mitocondrial) por meio de receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) codificados no DNA germinativo. As famílias que caem em prova: Toll-like receptors (TLRs) de membrana e endossomo, receptores semelhantes a NOD (NLRs), receptores semelhantes a RIG-I (RLRs) para RNA viral, lectinas tipo C e o sistema citosólico cGAS-STING para DNA estranho. O princípio geral: cada PRR detecta uma classe de molécula e aciona vias (MyD88, TRIF, NF-kB, interferons reguladores) que produzem citocinas, quimiocinas e costimulação.

O inflamassoma é um complexo multiproteico citosólico formado por um sensor (classicamente NLRP3), o adaptador ASC e a procaspase-1; sua ativação converte caspase-1, que cliva pro-interleucina 1 beta e pro-interleucina 18 em suas formas ativas e induz piroptose por gasdermina D. É a base biológica da gota (cristais de urato ativam NLRP3 e a interleucina 1 media a inflamação articular) e das síndromes autoinflamatórias hereditárias, como a criopirinopatia (FCAS e síndrome de CINCA), tratadas com inibidores da interleucina 1 (anakinra e canakinumabe). Este conceito conecta imunidade inata a reumatologia e é cada vez mais cobrado.

05Fagocitose, bursting respiratório e células da imunidade inata

A fagocitose segue passos ordenados: quimiotaxia (atração por C5a, interleucina 8 e leucotrieno B4), reconhecimento e opsonização (anticorpo, C3b e iC3b ligam os receptores Fc, CR1 e CR3), ingestão com formação do fagossoma, fusão com lisossomos (fagolisossoma) e morte do microrganismo por mecanismos dependentes e independentes de oxigênio. O bursting respiratório é a etapa que a prova cobra: a NADPH oxidase (complexo de flavocitocromo b558 com subunidades gp91phox e p22phox mais as proteínas citosólicas p47, p67, p40 e Rac) reduz oxigênio a superóxido, que se converte em peróxido e, pela mieloperoxidase, em ácido hipocloroso; o óxido nítrico induzido pela iNOS e os peptídeos defensinas e lactoferricina completam a morte microbiana. Neutrófilos ativados também liberam armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs), malhas de DNA e histonas com proteases que capturam e matam patógenos, mas que, em excesso, expõem antígenos nucleares e participam da fisiopatologia do lúpus e da trombose inflamatória.

• Neutrófilo: primeira célula a chegar (6 a 24 h), predomina no pus e no abscesso agudo; vida curta; defeitos de número ou função causam infecções piogênicas e fúngicas
• Macrófago residente: primeiro a encontrar o patógeno nos tecidos; faz apresentação de antígeno, produz interleucina 1 e fator de necrose tumoral; predomina na inflamação crônica
• Célula dendrítica: mais potente célula apresentadora de antígeno; amadurece, expressa CCR7 e migra ao linfonodo, onde ativa linfócitos T virgens; é a ponte entre imunidade inata e adaptativa
• Célula NK: linfócito citotóxico inato; mata células com baixa expressão de MHC-I (missing self) por perforina e granzimas; receptores inibitórios KIR reconhecem MHC-I; NKG2D reconhece ligantes de estresse (MICA); ativada por interleucina 12 e interferons; produz interferon gama
• Mastócito e basófilo: IgE, histamina e anafilaxia; eosinófilo: parasitas e doenças alérgicas

O dogma da célula NK merece memorização: vírus e tumores frequentemente reduzem a expressão de MHC-I para escapar dos linfócitos T citotóxicos; a célula NK, ao contrário, interpreta a ausência de MHC-I como sinal de alarme (hipótese do self faltante, de Karre e Ljunggren) e mata a célula que perdeu os sinais inibitórios. A decisão de matar depende do balanço entre sinais ativadores e inibitórios, e o interferon gama produzido pelas NK ativa macrófagos dias antes de qualquer linfócito T ter sido sensibilizado.

06Sistema complemento: três vias de ativação e uma cascata final comum

O sistema complemento é uma cascata de mais de 30 proteínas plasmáticas e de membrana que opera como amplificador enzimático: cada enzima ativa milhares de moléculas do passo seguinte, o que explica sua potência e o fato de precisar de reguladores potentes. As três vias de ativação convergem para a convertase de C3 e depois para a via terminal comum, formando o complexo de ataque à membrana (C5b-6-7-8-9), que faz lise osmótica de bactérias gram-negativas. A via clássica é ativada por imunocomplexos (C1q liga IgM ou duas IgG próximas), corpos apoptóticos e proteína C-reativa; a via das lectinas, pela lectina ligadora de manose (MBL) e ficolinas que reconhecem carboidratos microbianos, com as proteases MASP-1 e MASP-2; e a via alternativa está sempre ligada em baixa rotação por hidrólise espontânea de C3 (tick-over) e funciona como amplificadora de todas as outras, responsável por cerca de 80 a 90% da ativação total, mesmo quando o gatilho foi a via clássica.

Os produtos da cascata têm efeitos biológicos que vão além da lise: C3b e iC3b opsonizam bactérias para os receptores CR1 e CR3 dos fagócitos (a opsonização é a função mais importante in vivo); C3a e C5a são anafilotoxinas que desgranulam mastócitos, aumentam a permeabilidade vascular e recrutam neutrófilos (C5a é o mais potente quimiotático); os imunocomplexos cobertos por C3b são depurados por eritrócitos via CR1 e levados ao baço e fígado; e C3d ligado ao antígeno engage o CR2 (CD21) dos linfócitos B, reduzindo em centenas de vezes o limiar de ativação do linfócito B (por isso deficiências precoces da via clássica causam tanto imunodeficiência quanto autoimunidade).

• C1-inibidor (C1-INH): inibe C1r, C1s, MASP-1 e MASP-2 e, fora do complemento, a calicreína do sistema de contato; sua deficiência causa angioedema hereditário
• Fator H e fator I: desativam a via alternativa; a deficiência causa síndrome hemolítico-urêmica atípica e glomerulopatia C3
• DAF (CD55) e MCP (CD46): regulam as convertases na superfície celular
• CD59: inibe a formação do complexo de ataque à membrana na célula própria
• Properdina: única reguladora positiva (estabiliza C3bBb); ligada ao X; sua deficiência predispõe a meningococo
• Carboxipeptidase N: inativa anafilotoxinas C3a e C5a

07Deficiências do complemento: o fenótipo denuncia a via

As deficiências hereditárias do complemento são raras, mas são o mapa mental mais eficiente da cascata e estão organizadas na classificação internacional de erros inatos da imunidade (IUIS 2022, que reconhece cerca de 485 doenças). A regra geral para a prova divide a cascata em três territórios com fenótipos próprios: deficiências das componentes precoces da via clássica (C1q, C1r, C1s, C2, C4) associam-se fortemente a doença autoimune lúpica e a infecções por germes encapsulados, porque falham a depuração de imunocomplexos e apoptóticos; deficiência de C3, o centro da cascata, causa infecções piogênicas graves recorrentes e glomerulonefrites; e deficiências da via terminal (C5 a C9) e da via alternativa (properdina, fator D) predispõem especificamente a infecção invasiva por Neisseria (meningococo e gonococo), com risco relativo milhares de vezes maior que o da população geral e, curiosamente, com letalidade menor da doença meningocócica quando ela ocorre.

O angioedema hereditário por deficiência de C1-INH merece capítulo à parte porque é a deficiência de complemento com tratamento específico. A herança é autossômica dominante: o tipo I (cerca de 85% dos casos) tem níveis antigênicos e funcionais baixos de C1-INH; o tipo II tem nível antigênico normal ou alto com função deficiente; e o tipo III, raro, tem C1-INH normal, relação com estrogênio e mutações no fator XII. Sem o inibidor, a calicreína ativa bradicinina em excesso, e a bradicinina, não a histamina, produz o edema: crises de edema cutâneo e intestinal (cólicas abdominais intensas por edema da parede) e edema de laringe com risco de asfixia (mortalidade histórica de cerca de 30% sem tratamento), sem urticária e sem responder a anti-histamínicos, corticoides ou adrenalina. O marcador laboratorial que desvenda: C4 baixo durante e entre as crises, com C1q normal (o C1q baixo sugere a forma adquirida, associada a linfoproliferações e autoimunidade).

08Defeitos de fagócitos e de sinalização inata: DCG, LAD e companhias

A doença crônica granulomatosa (DCG) é o defeito do bursting respiratório: mutações em gp91phox (CYBB, ligada ao X, cerca de dois terços dos casos) ou nas subunidades autossômicas (p47phox é a mais comum, cerca de 25%) abolem a produção de radicais superóxido. O fenótipo clássico: infecções por catalase-positivas (Staphylococcus aureus, Serratia marcescens, Burkholderia cepacia, Nocardia, Aspergillus, Candida) e adversão a micobactérias (BCGite), com linfadenite supurativa, abcessos hepáticos, osteomielite e pneumonia, além de granulomas com obstrução intestinal e das vias geniturinárias; o teste padrão-ouro atual é o DHR (dihidrorodamina) por citometria de fluxo, que substituiu o antigo NBT. Tratamento: profilaxia com sulfametoxazol-trimetoprima (5 mg/kg/dia de trimetoprima), itraconazol (200 mg/dia em adultos; 100 mg se abaixo de 50 kg), interferon gama (50 microgramas/m2 subcutâneo três vezes por semana) e, para cura, transplante de células-tronco hematopoiéticas ou terapia gênica.

As deficiências de adesão leucocitária (LAD) unem imunologia e pediatria: na LAD tipo I, mutações em CD18 (integrina beta 2) impedem a adesão e a diapedese dos neutrófilos, com a tríade clássica de retardo na queda do coto umbilical (mais de 3 semanas), omfalite, gengivite grave e infecções bacterianas de pele sem pus (os neutrófilos ficam presos no sangue, com leucocitose intensa); a LAD II (transportador de fucosilação, SLC35C1) soma atraso de desenvolvimento e grupo sanguíneo Bombay; a LAD III (FERMT3, kindlin 3) adiciona sangramento por defeito plaquetário. Na síndrome de Chédiak-Higashi (LYST), há albinismo parcial, grânulos gigantes citoplasmáticos, infecções piogênicas e fase acelerada linfo-histiocitária; na deficiência de mieloperoxidase (relativamente comum, cerca de 1 em 2.000 a 4.000 pessoas), o portador é geralmente assintomático, com risco de candidíase apenas em diabéticos. Nos defeitos da sinalização TLR, a deficiência de IRAK4 ou MyD88 produz o paradoxo didático: infecções invasivas graves por pneumococo e estafilococo na primeira infância, com poucos sinais inflamatórios (febre baixa, PCR discretamente elevada), que melhoram com a idade.

09Rastreio laboratorial: CH50, AH50 e dosagens específicas

O rastreio das deficiências do complemento é logicamente simples e muito cobrado. O CH50 (dose hemolítica total do complemento) avalia a integridade funcional da via clássica mais a terminal: qualquer deficiência de C1 a C8 (e consumo por doença ativa) reduz drasticamente o título. O AH50 avalia a via alternativa (fator D, fator B, properdina, C3 e componentes terminais). Como os valores de referência variam entre laboratórios (por exemplo, 30 a 60 U/mL ou 60 a 140% conforme o método), o que importa é o padrão: CH50 praticamente ausente sugere deficiência herdada de uma componente; CH50 baixo a moderado sugere consumo (lúpus ativo, crioglobulinemia, endocardite); C3 e C4 dosados isoladamente avaliam consumo. A combinação CH50 com AH50 localiza o defeito.

Aplicações clínicas diretas: no lúpus em atividade, C3 e C4 caem por consumo e seus títulos acompanham a atividade da doença; no angioedema hereditário, C4 é baixo entre crises com C1q normal, e o diagnóstico se confirma com dosagem antigênica e funcional de C1-INH; na hemoglobinúria paroxística noturna, a citometria de fluxo com FLAER demonstra a perda das âncoras GPI (com perda de CD55 e CD59) nos granulócitos; e na suspeita de DCG, o teste de DHR com citometria de fluxo confirma o defeito oxidativo e ainda distingue a herança ligada ao X (ausência total de deslocamento) da autossômica (deslocamento parcial).

10Tratamento: das vacinas aos inibidores do complemento

O tratamento das deficiências do complemento começa pela prevenção: vacinação antimeningocócica conjugada ACWY e vacina contra o meningococo B, pneumocócica e contra Haemophilus influenzae tipo b, com reforços em intervalos mais curtos que os do calendário padrão (comumente a cada 3 a 5 anos para o meningococo nessas condições, conforme as recomendações nacionais e internacionais), antibioticoprofilaxia com penicilina em casos selecionados e orientação escrita para procurar atendimento imediato diante de febre, pois a bacteriemia pode evoluir em horas. A imunoglobulina não tem papel na deficiência isolada de complemento, pois os anticorpos do paciente são normais; o que falta é a opsonização por C3b e a lise bacteriana.

Dois avisos de segurança que viram questão: todo paciente que iniciar anti-C5 (eculizumabe ou ravulizumabe) precisa estar vacinado contra meningococo ACWY e B antes da primeira dose, com antibioticoprofilaxia cobrindo a janela vacinal, porque o bloqueio da via terminal recria iatrogenicamente a deficiência de C5 a C9; e na DCG, o transplante de medula óssea e a terapia gênica são as únicas opções curativas, com o transplante indicado precocemente na forma ligada ao X com doador compatível. Nas síndromes autoinflamatórias por ativação do inflamassoma NLRP3, os inibidores da interleucina 1 (anakinra e canakinumabe) transformaram o prognóstico.

11Complicações e prognóstico

O prognóstico das doenças da imunidade inata é ditado pela precocidade do diagnóstico. Na deficiência da via terminal, a primeira infecção meningocócica pode ser fatal, mas, com vacinação, antibioticoprofilaxia e educação, a sobrevida se aproxima da população geral, e o risco de doença invasiva recorrente cai acentuadamente. No angioedema hereditário, sem profilaxia, o edema de laringe historicamente matava cerca de 30% dos pacientes por asfixia; com terapia dirigida para crises (icatibanto ou C1-INH) e profilaxia moderna, a mortalidade cai a praticamente zero e a qualidade de vida é o desfecho a perseguir. Na DCG, a sobrevida até a vida adulta supera 90% com profilaxia trimetoprima, itraconazol e interferon gama, e o transplante ou a terapia gênica oferecem cura. Nas deficiências de IRAK4 e MyD88, a gravidade concentra-se nos primeiros anos e melhora com a maturação das respostas adaptativas. Complicações crônicas a monitorar: glomerulopatia C3 e doença renal terminal nas deficiências de fator H e I, lúpus nas deficiências precoces da via clássica (seguimento reumatológico), e doença tromboembólica na hemoglobinúria paroxística noturna não tratada.

12Pontos de prova e pegadinhas clássicas