Genética Médica

heredograma · herança autossômica dominante · penetrância e expressividade · novas mutações · herança autossômica recessiva · consanguinidade · risco de recorrência

1. O heredograma: a primeira ferramenta da genética

• Quadrado = homem, círculo = mulher, losango = sexo não especificado; indivíduo preenchido = afetado; meio preenchido = portador obrigatório (doença recessiva).
• Barra horizontal = casal; linha dupla entre cônjuges = consanguinidade (indicar o grau).
• Seta aponta o probando (o indivíduo que motivou a consulta — quem gera a dúvida do enunciado).
• Sempre 3 gerações no mínimo: são as gerações que separam dominante (vertical) de recessiva (horizontal).

2. Herança autossômica dominante (AD)

Transmissão vertical: a doença aparece em todas as gerações, afeta os dois sexos na mesma proporção e há transmissão pai–filho homem a homem (o que exclui ligada ao X e mitocondrial). O risco para cada filho de um afetado heterozigoto e parceiro não afetado é de 50% — igual para filhos e filhas, e independe do sexo do progenitor afetado.

3. As exceções que a banca adora na AD

• Penetrância incompleta: nem todo portador da variante manifesta a doença (o gene “pula” uma geração) — a proporção de portadores que manifesta é a penetrância, que pode depender da idade (Huntington) e do gene (retinoblastoma hereditário, penetrância ≈ 90%).
• Expressividade variável: entre os afetados, a gravidade difere (de manchas café com leite a neurofibromas plexiformes na NF1) — a mesma variante produz fenótipos diferentes.
• Mutação de novo: acondroplasia (≈ 80% dos casos) e NF1 (≈ 50%) nascem de variantes ausentes nos pais, associadas à idade paterna avançada — filho afetado de pais saudáveis.
• Homozigotos mais graves: dois pais com acondroplasia têm 25% de chance de filho homozigoto, com forma neonatal grave; hipercolesterolemia familiar homozigota tem doença cardiovascular muito mais precoce.
• Codominância: os dois alelos se expressam (grupos ABO, HLA) — sem dominância entre eles.

4. Herança autossômica recessiva (AR)

Distribuição horizontal: casos agrupados entre irmãos, com pais saudáveis portadores; pode passar gerações inteiras sem surgir e reaparecer com consanguinidade. Cada gestação de casal portador tem 25% de filho afetado, 50% de portador assintomático e 25% de não portador — os riscos se sorteiam a cada gravidez, independentemente de já existir um filho doente.

5. Consanguinidade e risco

Casais de primos em comum compartilham 1/8 dos genes; o coeficiente de inbreeding (F) da prole é 1/16. O risco de doença recessiva grave ou morte precoce na prole consanguínea soma-se ao risco populacional — números usuais: risco aumentado em torno de 2–3% sobre a linha de base para primórios em comum. Toda consulta de aconselhamento genético pergunta consanguinidade, mesmo que negada nas gerações recentes.

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ligada ao X recessiva e dominante · herança mitocondrial e heteroplasmia · imprinting e dissomia uniparental (Prader-Willi/Angelman) · antecipação · mosaico gonadal

1. Herança ligada ao X recessiva (XR)

Homens são hemizigotos para o X: uma única variante recessiva se expressa. O padrão típico afeta predominantemente homens, sem transmissão homem–homem: os homens afetados transmitem o X a TODAS as filhas (portadoras obrigatórias) e nenhum filho. A portadora transmite a variante a 50% dos filhos (metade dos meninos afetada) e a 50% das filhas (metade portadora). Filhas afetadas exigem pai afetado + mãe portadora — raro.

2. Herança ligada ao X dominante (XD)

• Homens e mulheres afetados, mas sem transmissão homem–homem: o homem afetado passa a doença a TODAS as filhas e a nenhum filho.
• A mulher afetada transmite a 50% dos filhos de ambos os sexos — o heredograma imita a AD nas mulheres.
• Exemplos: raquitismo hipofosfatêmico ligado ao X (PHEX, defeito renal de reabsorção de fosfato — hipofosfatemia com cálcio e PTH normais) e síndrome de Rett (MECP2, de novo em meninas: regressão após 6–18 meses com esteriotipias de mãos; geralmente letal em homens).
• Nas XD verdadeiramente dominantes, os homens têm fenótipos mais graves porque não há segunda cópia para modular.

3. Herança mitocondrial (materna)

O DNA mitocondrial é circular, com 16.569 pb e 37 genes, presente em múltiplas cópias por organela e herdado QUASE exclusivamente do ovócito: a mãe transmite a todos os filhos, o pai a nenhum. A heteroplasmia (mistura de mitocôndrias normais e mutadas entre células) e o efeito de limiar tecidual explicam a variabilidade extrema: tecidos de alta demanda energética (SNC, músculo, retina, coração) adoecem primeiro.

4. Imprinting e dissomia uniparental

Alguns genes se expressam só de uma cópia parental (imprinting genômico — marca epigenética pela metilação). O locus 15q11–q13 é o exemplo canônico: o segmento paterno expressa os genes da região de Prader-Willi e o materno expressa UBE3A (região de Angelman). Perder a cópia ATIVA de um dos pais define a síndrome — a mesma deleção cytogenética produz duas doenças conforme a origem parental.

5. Antecipação e mosaico gonadal

• Antecipação: doença de início mais precoce e/ou mais grave a cada geração, por expansão de repetições de trinucleotídeos — Huntington (CAG, expansão sobretudo paterna), distrofia miotônica tipo 1 (DMPK, CTG — a forma congênita é quase exclusivamente MATERNA) e X frágil (CGG, pré-mutação materna 55–200 expande para > 200 na transmissão; o paradoxo de Sherman foi resolvido por Fu et al. em 1991).
• Números do Huntington: até 26 CAG normal; 36–39 penetrância reduzida; ≥ 40 penetrância completa — repetições maiores antecipam o início.
• Mosaico gonadal: mutação pós-zigótica restrita à linha germinativa de progenitor com sangue normal — explica recorrência de osteogênese imperfecta tipo II e de acondroplasia em filhos de pais não afetados, com risco empírico de alguns por cento (acima do populacional) a cada gestação.

tipos de variante e efeito na proteína · nomenclatura HGVS · classificação ACMG/AMP 2015 · VUS · bancos ClinVar e gnomAD

1. Tipos de variante e efeito na proteína

Mecanismos de doença no nível do organismo: perda de função com haploinsuficiência (50% do produto não bastam — hipercolesterolemia familiar por LDLR), ganho de função (FGFR3 na acondroplasia), efeito dominante-negativo (cadeias mutadas de colágeno se incorporam e inutilizam o tríplice hélice na osteogênese imperfecta) e perda de função recessiva (a cópia restante sustenta — fibrose cística).

2. Nomenclatura HGVS — como ler o que o laudo escreve

• Prefixo do nível: c. = DNA codante (o A do ATG é a posição 1), g. = DNA genômico, m. = mitocondrial, p. = proteína.
• Símbolos: > substituição (c.20A>T), del (c.1521_1523delCTT), dup (duplicação), ins (inserção), inv (inversão).
• Na proteína: p.Glu6Val (troca de ácido glutâmico por valina na posição 6 — a variante da anemia falciforme), p.Phe508del (a ΔF508 da fibrose cística), p.Gln1756Profs*41 (mudança de quadro a partir da glutamina 1756 com nova parada 41 resíduos adiante).
• Exemplo brasileiro de prova: BRCA1 c.5266dupC, variante fundadora responsável pela maior parte das mutações de BRCA1 em famílias brasileiras com câncer de mama/ovário hereditário.
• Transição = troca entre purinas (A–G) ou entre pirimidinas (C–T); transversão = purina por pirimidina — transições são mais frequentes, sobretudo em sítios CpG metilados.

3. Classificação ACMG/AMP 2015 — as 5 categorias

4. Bancos de dados que sustentam a classificação

• gnomAD: agregador de frequências populacionais de exomas e genomas de 141.456 indivíduos (Karczewski, Nature 2020) — variante COMUM aí é candidata a benigna; ausência pesa como PM2.
• ClinVar: arquivo público de variantes com interpretações submetidas por laboratórios, com níveis de conflito entre eles.
• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man): catálogo curado de genes e fenótipos mendelianos — a fonte para fenótipo-gene e mecanismo.
• Literatura e dados funcionais: ensaios específicos entram como PS3/BS3 (forte) na classificação.

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cariótipo, FISH, QF-PCR e array-CGH · nomenclatura ISCN · não-disjunção e idade materna · Down, Edwards, Patau · Turner e Klinefelter · translocações e microdeleções

1. As ferramentas da citogenética

2. Aneuploidias: mecanismo e o relógio materno

Aneuploidia é ganho ou perda de cromossomo inteiro, quase sempre por não-disjunção na meiose — sobretudo a materna, porque o ovócito I fica parado em prófase I por décadas. O risco de trissomia 21 sobe exponencialmente com a idade materna: ≈ 1/1.300 aos 25–30 anos, ≈ 1/350–1/400 aos 35, ≈ 1/100 aos 40 e ≈ 1/30 aos 45 (estimativas de prevalência ao nascimento revisadas por Morris e colaboradores). A trissomia 16 é a aneuploidia mais comum em abortamentos espontâneos; monossomias autossômicas completas são inviáveis.

3. Trissomias autossômicas — o trio clássico

4. Aneuploidias dos cromossomos sexuais

5. Alterações estruturais e microdeleções

• Translocação robertsoniana: fusão de dois acrocêntricos (13, 14, 15, 21, 22) — portador tem 45 cromossomos e fenótipo normal, com risco de abortamentos e descendência com trissomia (o clássico é a t(14;21)).
• Translocação recíproca equilibrada: troca de segmentos entre cromossomos não homólogos; portador normal, risco de filhos com desequilíbrio parcial.
• Síndromes de microdeleção (melhor vistas no array-CGH): 22q11.2 (cardiopatia conotruncal, fenda palatina, hipocalcemia, imunodeficiência — a antiga CATCH-22), Williams 7q11.23 (face élfica, hipercalcemia, estenose aórtica supravalvar, afinidade social), cri-du-chat (deleção 5p — choro agudo de gato), Wolf–Hirschhorn (4p), Prader-Willi/Angelman (15q11 — imprinting, módulo anterior), Miller–Dieker (17p13.3 — lissencefalia).

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modelo de limiar · características que diferenciam de Mendel · risco de recorrência empírico · defeitos do tubo neural e ácido fólico · estudos de gêmeos · GWAS e escores de risco

1. O modelo de limiar na prática

A suscetibilidade (liability) é contínua e gaussiana; o limiar é o ponto a partir do qual o fenótipo aparece. Parentes de primeiro grau de um afetado têm a curva deslocada para a direita — daí o risco agregado familiar. Quando a doença tem predomínio marcante de um sexo, o limiar do sexo menos afetado é mais alto: um probando do sexo MENOS acometido carrega maior carga genética e transmite mais risco aos descendentes. O exemplo canônico é a estenose pilórica hipertrófica: ≈ 5 homens para 1 mulher — e a filha de mulher afetada tem risco maior de ter filho com estenose pilórica do que a filha de homem afetado.

2. Números que a prova cobra

• Defeitos do tubo neural: incidência ≈ 1/1.000 nascimentos; recorrência após 1 filho afetado ≈ 5% e após 2 filhos afetados ≈ 10%.
• Cardiopatias congênitas: incidência ≈ 8/1.000 nascidos vivos; risco de recorrência para irmão ≈ 2–3% (mais alto em algumas lesões obstrutivas do lado esquerdo).
• Fenda labiopalatina isolada: incidência ≈ 1/700–1/1.000 conforme a população; recorrência para irmão ≈ 3–4%.
• Esquizofrenia: herdabilidade alta (≈ 80% nos estudos de gêmeos) mas risco para filho de afetado ≈ 10% — herdabilidade populacional não é risco individual.
• Diabetes tipo 2: concordância em gêmeos monozigotos tipicamente de 35–70% conforme a população — bem abaixo de 100%, provando o peso ambiental.

3. GWAS e escores de risco poligênico

Os estudos de associação genômica ampla (GWAS) comparam frequências de milhões de marcadores entre casos e controles: uma década de GWAS mapeou milhares de loci de suscetibilidade (Visscher e colaboradores, 2017), com efeitos individuais pequenos (razão de chances típica de 1,1–1,5). O escore de risco poligênico soma esses efeitos em um número único por indivíduo. Limitações de prova: validade inferior em populações não europeias (o que agrava desigualdades — os escores calibrados em europeus perdem desempenho em populações mestiças como a brasileira) e fronteiras clínicas ainda em construção para uso isolado na decisão.

Genética não é destino: no Diabetes Prevention Program (NEJM 2002), intervenção intensiva de estilo de vida reduziu em 58% e a metformina em 31% a incidência de diabetes tipo 2 em pessoas de alto risco — o ambiente pode deslocar o indivíduo para longe do limiar mesmo com a mesma carga genética.

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definição e não-diretividade · indicações · tipos de teste e riscos · consentimento e teste em menores · achados secundários ACMG SF v2.0 · privacidade e edição do genoma

1. Quem encaminhar e como estruturar a consulta

• Indicações clássicas: idade materna avançada, anomalias congênitas múltiplas/deficiência intelectual de causa incerta, morte fetal ou abortamentos de repetição, filho previamente afetido por doença monogênica/cromossômica, consanguinidade, história familiar sugestiva de câncer hereditário, resultado alterado em rastreio (ex.: triagem neonatal).
• Passo 1 — heredograma de ao menos 3 gerações com parentesco e causas de morte.
• Passo 2 — estimativa de risco (segregação mendeliana, tabelas empíricas multifatoriais, modelos de risco em oncologia).
• Passo 3 — comunicação em risco absoluto e relativo, com linguagem acessível, respeitando o direito de NÃO SABER.
• Passo 4 — plano: testes, vigilância, opções reprodutivas (diagnóstico pré-natal, diagnóstico pré-implantacional, adoção, gametas de doador) e acompanhamento psicológico.

2. Tipos de teste e o que eles respondem

3. Achados secundários e o exoma clínico

O sequenciamento do exoma/genoma pode revelar variantes patogênicas sem relação com a indicação do exame, porém acionáveis — por exemplo, um MLH1 em paciente investigado por deficiência intelectual. A recomendação ACMG SF v2.0 (Kalia e colaboradores, Genet Med 2017) estabelece uma lista de 59 genes de doenças com intervenção conhecida (cânceres hereditários, cardiomiopatias/canalopatias, aortopatias, hipercolesterolemia familiar, entre outros) que DEVEM ser relatados como achado secundário em adultos, salvo se o paciente exerceu o direito de recusa (opt-out) no consentimento. Em crianças, a lista se restringe às condições com intervenção pediátrica.

4. Ética aplicada — os temas que caem

• Consentimento informado: natureza e limites do teste (sensibilidade, VUS, achados secundários, implicações para parentes e seguro), direito de não saber e de retirar consentimento.
• Privacidade e discriminação: no Brasil, dado genético é DADO PESSOAL SENSÍVEL na Lei Geral de Proteção de Dados (LGPD, Lei 13.709/2018) — uso restrito à finalidade consentida.
• Testes direto-ao-consumidor (DTC): validade clínica limitada, ausência de aconselhamento, risco de decisões baseadas em risco mal calculado.
• Edição do genoma: a OMS (2021) recomenda registro e governança; terapias SOMÁTICAS avançam sob regulação; edição GERMINATIVA (embriões) não é considerada aceitável no estágio atual — o caso He Jiankui é o exemplo canônico de violação.
• Justiça e equidade: escores poligênicos e painéis calibrados em europeus percorrem desempenho em populações mestiças — aplicar sem ajuste amplia desigualdades (Martin e colaboradores, Nat Genet 2019).

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Programa Nacional de Triagem Neonatal · painel do SUS (6 doenças) · janela e técnica da coleta · conduta frente a cada resultado alterado · critérios de Wilson–Jungner

1. O programa brasileiro

O Programa Nacional de Triagem Neonatal (PNTN) foi instituído pela Portaria GM/MS 822/2001, em etapas: fase I fenilcetonúria e hipotireoidismo congênito; fase II hemoglobinopatias; fase III fibrose cística. A ampliação para hiperplasia adrenal congênita e deficiência de biotinidase completou o painel básico universal atual de 6 doenças. A Lei 14.154/2021 aperfeiçoa o programa e prevê a expansão progressiva do painel, a universalização das etapas e a busca ativa dos casos com exame alterado. O teste é gratuito, universal, feito em papel-filtro com sangue de calcanhar — o “teste do pezinho” — e no Brasil a oferta é obrigatória na maternidade.

2. Por que o 3º–5º dia

• Mínimo de 48 h de vida: antes disso, o surto fisiológico de TSH neonatal gera FALSOS POSITIVOS de hipotireoidismo, e a criança ainda não se alimentou o suficiente para acumular fenilalanina (falso negativo de PKU).
• Ideal 3º–5º dia: equilibra os dois vieses; a coleta tardia (aceita até ~28 dias) atrasa o diagnóstico e o benefício do tratamento precoce.
• Técnica: punção das bordas LATERAIS do calcanhar (evitar a região central — risco de lesão óssea), gotas em papel-filtro, secagem em plano horizontal, sem aquecimento.
• Coletar ANTES de qualquer transfusão (o sangue do doador mascara hemoglobinopatias e enzimas).
• Prematuridade e baixo peso elevam o 17-OHP fisiologicamente — os programas usam cortes ajustados para reduzir falsos positivos.

3. O painel de 6 — marcador, confirmação e tratamento

4. Critérios para uma doença entrar na triagem

• Doença grave com período pré-sintomático identificável.
• Tratamento precoce que mude desfecho (eficácia comprovada — como o MRC mostrou para o ácido fólico em outro contexto).
• Teste sensível, específico, de baixo custo e aplicável em papel-filtro.
• Sistema de confirmação, tratamento e seguimento disponível para toda a população triada.
• A espectrometria de massas em tandem (Wilcken, NEJM 2003) permitiu expandir painéis para dezenas de erros inatos do metabolismo com uma única amostra — base técnica das etapas ampliadas.

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hipótese das duas mutações (Knudson) · oncogenes × genes supressores × genes de reparo · HBOC, Lynch, Li-Fraumeni e FAP · condutas em portadores · variante × resposta a fármacos · CPIC

1. Câncer como doença genética: somático × germinativo

O câncer é doença genética do clone celular: mutações SOMÁTICAS se acumulam e conferem os hallmarks da célula tumoral (sinalização autônoma de proliferação, evasão de supressores, imortalidade de telômeros, angiogênese, invasão, reprogramação metabólica e instabilidade genômica — Hanahan, Cancer Discov 2022). Quando a primeira mutação predisponente vem da linha GERMINATIVA, o câncer é hereditário: aparece cedo, é bilateral/multifocal, soma tumores primários e se distribui verticalmente na família — os quatro sinais de alerta que a prova cobra.

2. As síndromes que a prova exige

3. Farmacogenética: a variante que escolhe a dose

Farmacogenética é o estudo de como variantes genéticas modulam farmacocinética (metabolismo, transporte) e farmacodinâmica (alvos) — determinando eficácia e toxicidade. A dimensão do problema: meta-análise clássica de 1998 estimou reações adversas GRAVES em 6,7% das hospitalizações (0,32% fatais), colocando-as entre as principais causas de morte hospitalar (Lazarou, JAMA 1998). O CPIC (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) publica diretrizes de conduta por genótipo; a estratégia pré-emptiva é genotipar antes de prescrever os fármacos de maior risco.

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