Padrões de Herança Mendeliana: Do Heredograma ao Risco de Recorrência

As leis de Mendel, publicadas em 1865-1866 e redescobertas em 1900, continuam sendo a base da genética médica aplicada: reconhecer o padrão de herança em um heredograma é o que permite prever o risco de recorrência de uma doença em uma família, escolher o teste molecular correto e estruturar o aconselhamento genético. O catálogo OMIM registra mais de 25.000 entradas, com cerca de 7.000 fenótipos monogênicos de base molecular conhecida, e estima-se que doenças raras afetem de 3,5% a 5,9% da população mundial, o que no Brasil corresponderia a aproximadamente 13 milhões de pessoas (Política Nacional de Atenção Integral às Pessoas com Doenças Raras, Portaria GM/MS 1.199/2014). Cerca de 70 a 80% das doenças raras têm componente genético, e a maioria é monogênica. Para a prova, o aluno deve sair deste artigo capaz de: ler um heredograma de três gerações, nomear o padrão de herança, calcular o risco de recorrência e citar as exceções que confundem (penetrância reduzida, mutações de novo, heteroplasmia mitocondrial e imprinting).

01Conceitos fundamentais antes dos padrões

Gene é a sequência de DNA que codifica um produto funcional; alelo é cada versão de um gene em um locus; o genótipo é a constituição alélica e o fenótipo é a expressão observável. Um indivíduo homozigoto tem alelos idênticos, o heterozigoto alelos diferentes, e o hemizigoto possui um único alelo (homens para os genes ligados ao X). Cinco conceitos explicam quase todas as exceções que derrubam aluno em prova: penetrância (proporção de portadores do genótipo que expressam o fenótipo, completa ou reduzida), expressividade variável (gravidade diferente entre portadores, clássica na neurofibromatose tipo 1), pleiotropia (um gene com efeitos em múltiplos órgãos), heterogeneidade genética (mutações diferentes em genes diferentes gerando o mesmo fenótipo, alélica e de locus) e fenocópia (fenótipo semelhante produzido por causa não genética, como a surdez por rubéola congênita).

02Herança autossômica dominante

A herança autossômica dominante (AD) caracteriza-se por transmissão vertical através de gerações, acometimento equivalente de homens e mulheres e transmissão pai-filho (marca que exclui qualquer herança ligada ao X). O risco de recorrência é de 50% por gestação quando um progenitor é heterozigoto. Homens e mulheres afetados são, em geral, heterozigotos: as doenças AD homozigotas costumam ser mais graves, e algumas são letais em homozigose, como a acondroplasia. As mutações de novo são frequentes nas doenças AD graves que reduzem a aptidão reprodutiva: cerca de 80% dos casos de acondroplasia nascem de pais não afetados, e a taxa de novas mutações aumenta com a idade paterna avançada (efeito de idade paterna, replicação contínua das células germinativas masculinas).

• Neurofibromatose tipo 1 (gene NF1): prevalência de aproximadamente 1/2.500 a 1/3.500 nascimentos; penetrância praticamente completa, mas expressividade muito variável.
• Acondroplasia (FGFR3): 1/15.000 a 1/40.000 nascimentos; cerca de 80% de mutações de novo, associadas à idade paterna.
• Síndrome de Marfan (FBN1): 1/5.000 a 1/10.000; exemplo de pleiotropia (esquelético, ocular, cardiovascular).
• Hipercolesterolemia familiar (LDLR, APOB, PCSK9): heterozigotos em torno de 1/250 a 1/300 na população geral; base para o rastreio em cascata de parentes.
• Doença de Huntington (HTT): exemplo de AD com início tardio e antecipação por repetição de CAG.

Na prática do aconselhamento, três armadilhas da AD: a penetrância reduzida faz um indivíduo portador parecer são (um avô aparentemente não afetado não zera o risco); a expressividade variável faz casos leves passarem despercebidos; e a idade de início tardia exige testar adultos jovens aparentemente normais antes de concluir segregação. Mutação de novo em um primeiro filho não aumenta o risco para as próximas gestações acima da população, exceto no mosaico germinativo de um dos pais (que pode elevar a recorrência a alguns por cento).

03Herança autossômica recessiva

A herança autossômica recessiva (AR) tem padrão horizontal (vários irmãos afetados de pais saudáveis), acomete igualmente os sexos, tem início geralmente na infância e risco de recorrência de 25% por gestação quando ambos os pais são heterozigotos. Consanguinidade é a marca clássica do heredograma AR: ela aumenta a chance de união entre portadores do mesmo alelo raro herdado de ancestral comum (coeficiente de endogamia). Os portadores heterozigotos são assintomáticos, o que torna o teste de portadores e a triagem neonatal centrais na saúde pública.

O equilíbrio de Hardy-Weinberg (p ao quadrado mais 2pq mais q ao quadrado igual a 1) permite estimar a frequência de portadores a partir da incidência. Exemplo clássico de prova: se a fibrose cística afeta 1/2.500 nascimentos em uma população, q ao quadrado é 1/2.500, logo q é 1/50 e a frequência de portadores 2pq é aproximadamente 1/25, ou 4% da população. Outros exemplos AR de alta frequência no Brasil: anemia falciforme, com incidência estimada ao nascimento em torno de 1/1.000 a 1/1.400 e forte variação regional (maior no Nordeste e Norte em função da origem africana); fenilcetonúria, em torno de 1/10.000 a 1/25.000 conforme a população; hiperplasia adrenal congênita por deficiência de 21-hidroxilase, cerca de 1/10.000 a 1/18.000; e albinismo oculocutâneo. O Programa Nacional de Triagem Neonatal (Portaria GM/MS nº 822/2001, ampliado em 2012 e reorganizado em 2021) tria justamente doenças AR graves e tratáveis: fenilcetonúria, hipotireoidismo congênito, hemoglobinopatias (incluindo a doença falciforme) e fibrose cística.

04Herança ligada ao X recessiva

Na herança ligada ao X recessiva (XLR), os homens são hemizigotos e expressam a doença mesmo com alelo recessivo, pois têm um único X; por isso a prevalência masculina é esmagadora. O heredograma típico mostra homens afetados ligados por mulheres portadoras, sem qualquer transmissão pai-filho (o pai transmite o Y ao filho e o X a todas as filhas). Uma mulher portadora tem, a cada gestação: 50% de chance de filho afetado, 50% de filho são, 50% de filha portadora e 50% de filha não portadora. As mulheres podem ser afetadas em três situações que valem questão: portadoras manifestantes por inativação X desigual (hipótese de Lyon com skewing), homozigose (filha de pai afetado e mãe portadora) e cariótipo 45,X ou variantes.

Números para guardar: o daltonismo vermelho-verde afeta cerca de 8% dos homens e menos de 1% das mulheres (a melhor ilustração de XLR na população); a distrofia muscular de Duchenne (deleções por desvio da moldura de leitura no gene da distrofina, Xp21) tem incidência de 1/3.500 a 1/5.000 nascidos vivos do sexo masculino, com cerca de um terço dos casos por mutação de novo; a hemofilia A (fator VIII) incide em torno de 1/5.000 a 1/10.000 homens. Nos meninos com Duchenne, a CK é muito elevada desde o nascimento, o que já apareceu como pegadinha de triagem em prova.

05Herança ligada ao X dominante e herança ligada ao Y

As doenças ligadas ao X dominantes (XLD) afetam os dois sexos, com mulheres afetadas aproximadamente em dobro da frequência dos homens (elas têm dois X). A regra de ouro para diferenciar de AD: o homem afetado transmite a doença a todas as filhas e a nenhum filho (seu X vai para todas as filhas). Muitas entidades XLD são letais nos homens, gerando o padrão inconfundível de mulheres afetadas em múltiplas gerações com excesso de abortamentos e óbitos masculinos precoces: incontinência pigmenti (IKBKG), síndrome de Goltz (PORCN) e a maior parte dos casos de síndrome de Rett (MECP2), letal em meninos na forma clássica. Exceção didática: o raquitismo hipofosfatêmico ligado ao X (PHEX) acomete homens e mulheres, com perda de fosfato renal, e os homens afetados transmitem a todas as filhas e a nenhum filho.

A herança ligada ao Y (holândrica) é transmitida de pai para todos os filhos homens e para nenhuma filha, e envolve basicamente genes de determinação e função testicular e fertilidade: SRY (determinação testicular) e os fatores de espermatogênese da região AZF (azoospermia). Sua importância clínica é limitada porque muitos portadores de deleções em AZF são inférteis e não transmitem, mas a regra do heredograma é cobrada: transmissão exclusiva pela linha masculina.

06Herança mitocondrial (materna)

O genoma mitocondrial é uma molécula circular de 16.569 pares de bases com 37 genes (13 polipeptídeos da cadeia transportadora de elétrons, 22 tRNAs e 2 rRNAs), presente em múltiplas cópias por mitocôndria e por célula. A herança é exclusivamente materna: todos os filhos de mãe afetada podem herdar as mitocôndrias mutadas, e nenhum filho de pai afetado herda (o espermatozoide contribui com volume desprezível de mitocôndrias, degradadas após a fecundação). A doença decorre de falha da fosforilação oxidativa, e os tecidos mais dependentes de ATP definem o espectro: cérebro, músculo, retina, coração e rins.

Três propriedades explicam a variabilidade que confunde em prova: heteroplasmia (convivência de DNA mutado e normal na mesma célula), efeito limiar (a doença só se expressa quando a proporção de DNA mutado ultrapassa um limiar, tipicamente de 60 a 90% conforme o tecido e a mutação) e segregação replicativa (na divisão celular, a proporção de mitocôndrias mutadas pode se desviar por acaso, além do gargalo genético que explica diferenças entre filhos da mesma mãe). Síndromes canônicas: MELAS (encefalopatia mitocondrial, acidose láctica e episódios semelhantes a AVC; mutação m.3243A>G), MERRF (mioclonia, epilepsia, fibras vermelhas rasgadas; m.8344A>G), neuropatia óptica hereditária de Leber (cegueira bilateral subaguda em adultos jovens, com forte predominância masculina; m.11778G>A é a mais frequente), NARP e síndrome de Leigh (m.8993T>G) e Kearns-Sayre (deleção única grande, oftalmoplegia externa progressiva, retinopatia e bloqueios cardíacos; a maioria é de caso único por mutação de novo).

07Antecipação: as repetições de trinucleotídeos

Antecipação é o aparecimento da doença em idade mais precoce e de forma mais grave a cada geração, fenômeno explicado pela expansão de repetições de trinucleotídeos em regiões não codificantes ou codificantes dos genes. A expansão é instável na meiose, e o efeito de origem parental é sistemático, sendo uma das perguntas mais cobradas em genética.

A síndrome do X frágil, a causa monogênica mais comum de deficiência intelectual herdada, é o exemplo histórico: o paradoxo de Sherman (risco crescente de doença em gerações sucessivas de uma mesma família, aparentemente violando a herança ligada ao X recessiva clássica) foi resolvido em 1991 pela demonstração de que a repetição CGG se expande progressivamente (PMID 1760838). Homens com premutação (55 a 200 repetições) transmitem a premutação às filhas sem expandir para a mutação completa; a expansão para acima de 200 repetições (com metilação do promotor e silenciamento do FMR1) ocorre na transmissão de mulheres portadoras de premutação, sobretudo com mais de 90 a 100 repetições. Detalhe cobrado: portadores de premutação podem desenvolver a síndrome de tremor e ataxia associada ao X frágil (FXTAS) em homens idosos e insuficiência ovariana primária em mulheres.

08Imprinting genômico e disomia uniparental

O imprinting genômico é a marcação epigenética (metilação diferencial) que faz determinados genes serem expressos conforme a origem parental do alelo: para alguns loci, só o alelo paterno é ativo; para outros, só o materno. A consequência clínica é que uma deleção pode produzir doenças completamente diferentes conforme o progenitor de quem veio o cromossomo afetado. O par clássico mora em 15q11-q13: a síndrome de Prader-Willi resulta da perda da contribuição paterna (deleção paterna em cerca de 70% dos casos, disomia uniparental materna em 25 a 30%, defeito de imprinting no restante), com hipotonia neonatal, hiperfagia e obesidade, hipogonadismo e deficiência intelectual; a síndrome de Angelman resulta da perda da contribuição materna do gene UBE3A (deleção materna, disomia uniparental paterna ou mutação em UBE3A), com deficiência intelectual grave, riso paroxístico característico, epilepsia e marcha atáxica. Outros exemplos: síndrome de Beckwith-Wiedemann (11p15, hipercrescimento, macroglossia, risco aumentado de nefroblastoma) e síndrome de Russell-Silver (11p15, restrição de crescimento com assimetria corporal).

Pergunta típica de prova: por que a mesma deleção 15q11-q13 causa dois fenótipos? Porque os genes da região têm imprinting de origem parental: os genes do segmento de Prader-Willi só são expressos do cromossomo paterno e o UBE3A só é ativo no cérebro a partir do cromossomo materno. A análise de metilação da região 15q11-q13 é o teste diagnóstico de primeira linha e diferencia deleção, disomia uniparental e defeito de imprinting na maior parte dos casos.

09Herança multifatorial e aconselhamento genético

A maioria das doenças comuns (diabetes tipo 2, hipertensão, cardiopatia isquêmica, esquizofrenia, lábio leporino, espinha bífida) tem herança multifatorial: efeito aditivo de múltiplos genes de efeito pequeno mais ambiente, operando sobre um modelo de limiar de susceptibilidade. As marcas são ausência de padrão mendeliano claro, risco de recorrência empírico de 2 a 5% para parentes de primeiro grau (que sobe com o número de parentes afetados e com a gravidade do caso), concordância em gêmeos monozigóticos muito acima da de dizigóticos, mas nunca de 100% (ao contrário das monogênicas com penetrância completa) e incidência maior em filhos de casamentos consanguíneos. O aconselhamento dessas doenças usa riscos empíricos de tabelas, não as proporções de Mendel.

O aconselhamento genético é o processo de comunicação não diretiva sobre riscos, diagnóstico e opções reprodutivas, e começa pelo heredograma de pelo menos três gerações com simbologia padronizada (quadrado para homem, círculo para mulher, símbolo preenchido para afetado, linha dupla para consanguinidade e seta indicando o probando, o membro da família que motivou a consulta). Depois de estabelecer o padrão de herança, o conselheiro pode oferecer testes de portadores, diagnóstico pré-natal (viloscopia a partir de 10 a 12 semanas ou amniocentese a partir de 15 semanas) e diagnóstico genético pré-implantacional na fertilização in vitro, além de discutir limites éticos como testes em menores para doenças de início adulto.

10Pontos de prova e erros comuns