Câncer de Rim e de Bexiga: do Achado Incidental à Imunoterapia

01Dois tumores, uma lógica clínica

O carcinoma renal de células claras e o carcinoma urotelial da bexiga são os dois grandes tumores urológicos sólidos cobrados em prova, e cada um ilustra uma era da oncologia: o câncer renal foi o tumor que revelou a biologia antiangiogênica (VHL, HIF, VEGF) e depois o poder da imunoterapia com checkpoint inhibitors, enquanto o câncer de bexiga é o exemplo clássico de tumor ligado a carcinógenos ambientais (tabaco e aminas aromáticas) e de doença em que o estadiamento endoscópico define tudo. Globalmente, o câncer de rim responde por cerca de 3% das neoplasias adultas, com aproximadamente 430 mil novos casos por ano, e o de bexiga soma cerca de 570 mil novos casos anuais, com predomínio masculino de 3:1. No Brasil, as estimativas do INCA apontam algo em torno de 7 mil novos casos anuais para cada um deles. O ponto que muda provas e condutas: a maioria dos tumores renais hoje é achado incidental em exames de imagem, enquanto a bexiga continua a se anunciar com hematúria macroscópica indolor, sintoma que jamais pode ser atribuído a infecção urinária sem investigação.

02Classificação histológica e estadiamento TNM

No rim, o carcinoma de células renais (CCR) representa cerca de 90% das neoplasias renais malignas, sendo 70-80% de fenótipo células claras, 10-15% papilífero (tipos 1 e 2) e 4-5% cromófobo; oncocitoma e angiomiolipoma são as contrapartes benignas que aparecem como diferencial de massa renal. Na bexiga, o carcinoma urotelial (transicional) responde por mais de 90% dos casos, seguido do carcinoma escamoso (fortemente associado à esquistossomose e à cateterização crônica) e do adenocarcinoma. A divisão mais importante da oncologia vesical é funcional: tumor não músculo-invasivo (NMIBC), que engloba Ta (confinado ao epitélio), T1 (invasão da lâmina própria) e o carcinoma in situ (CIS, lesão plana de alto grau), versus tumor músculo-invasivo (MIBC), a partir de T2 (invasão da muscular própria da parede). No rim, T1a é tumor de até 4 cm, T1b entre 4 e 7 cm, T2 acima de 7 cm confinado ao rim, T3 com invasão de veia renal ou gordura perirrenal e T4 com invasão além da fáscia de Gerota ou de órgãos adjacentes, incluindo o trombo tumoral de veia cava como cenário marcante.

03Epidemiologia e fatores de risco

04Carcinogênese: vias moleculares cobradas em prova

• CCR de células claras: inativação do gene supressor VHL (braço do cromossomo 3p) leva ao acúmulo dos fatores de transcrição HIF-1alfa e HIF-2alfa, que induzem VEGF, PDGF e TGF-alfa; a angiogênese resultante explica a hipervascularidade típica ao exame de imagem e é o alvo dos inibidores de tirosinoquinase (pazopanibe, sunitinibe, axitinibe, cabozantinibe) e, indiretamente, da via mTOR (everolimo).
• Checkpoint imunológico: o CCR é um tumor immunogênico, com expressão de PD-L1; anticorpos anti-PD-1 (nivolumabe, pembrolizumabe) e anti-CTLA-4 (ipilimumabe) restauram a resposta dos linfócitos T e constituem a espinha dorsal do tratamento avançado.
• Urotelial de baixo grau: mutações ativadoras de FGFR3 predominam em tumores Ta papilíferos indolentes, com alta taxa de recidiva e baixa progressão.
• Urotelial de alto grau: perda de TP53 e RB1 predispõe a carcinoma in situ e a progressão para doença músculo-invasiva e metastática; é o braço aggressivo da doença.
• Aminas aromáticas: metabolizadas em nitrosaminas carcinogênicas excretadas na urina, promovem mutações em urotélio exposto por tempo prolongado, o que explica a latência de décadas em trabalhadores expostos.

05Câncer renal: apresentação clínica e síndromes paraneoplásicas

Entre 50 e 70% dos CCR são hoje achados incidentais em ultrassonografia ou tomografia solicitadas por outros motivos. Quando sintomático, o quadro clássico é hematúria com dor lombar e massa palpável, presente em menos de 10% dos pacientes; varicocele esquerda de início recente e que não se esvazia em decúbito sugere trombo tumoral obstruindo a veia renal esquerda. As síndromes paraneoplásicas são tema recorrente de prova: febre, anemia e perda de peso em 20-30% dos casos; eritrocitose por produção ectópica de eritropoietina em 2-5%; hipercalcemia por PTHrP e por osteólise; hipertensão por renina; amiloidose AA; e a síndrome de Stauffer, disfunção hepática bioquímica com colestase e hipoprotrombinemia na ausência de metástases hepáticas, presente em 3-20% e que regride após nefrectomia.

06Câncer de bexiga: apresentação clínica

A hematúria macroscópica indolor, intermitente e total está presente em 80 a 90% dos casos no diagnóstico; por desaparecer espontaneamente, costuma ser erroneamente atribuída a infecção urinária ou hiperplasia prostática, atrasando o diagnóstico em meses, e esse é o erro mais cobrado. Sintomas irritativos (polaciúria, urgência e noctúria) sem infecção ocorrem em 20-30%, sendo típicos do carcinoma in situ; dor pélvica, massa palpável e hidronefrose por tumor de colo ou de meato ureteral marcam doença avançada. Toda hematúria macroscópica em adulto acima de 40 anos, sobretudo tabagista ou com exposição ocupacional, exige cistoscopia e urografia por tomografia, mesmo que a hematúria tenha cessado.

07Diagnóstico e estadiamento

Para massas císticas renais, a classificação de Bosniak traduz o risco de malignidade e a conduta em uma só escala, e é cobrada com frequência: categoria I é cisto simples com risco virtualmente nulo; II apresenta poucos septos finos com calcificações e risco aproximado de 5%; IIF tem septos mais complexos e risco de 10 a 25%, com seguimento por imagem; III mostra septos espessos ou porções nodulares com risco de 50 a 75%, indicando cirurgia; e IV é a massa cística com componente sólido vascularizado, com risco em torno de 85 a 95%, também cirúrgica. O limiar entre observar e operar cai exatamente entre IIF e III.

08Tratamento do tumor renal localizado

• T1a (até 4 cm): nefrectomia parcial é o padrão-ouro, com controle oncológico equivalente ao da radical e preservação de função renal; ablação por radiofrequência ou crioablação é alternativa em pacientes com comorbidades; vigilância ativa é aceita para massas menores que 2 cm em idosos e comorbos.
• T1b e T2: nefrectomia parcial em casos selecionados ou nefrectomia radical, preferencialmente por via laparoscópica ou robótica.
• T3 e T4: nefrectomia radical com trombectomia (níveis I a IV de trombo de veia cava, classificação de Mayo) e linfadenectomia seletiva nos casos indicados.
• Adjuvância: pembrolizumab 200 mg IV a cada 3 semanas por aproximadamente 1 ano está indicado no alto risco de recidiva (estádios II-III ou T4, grau 3-4, necrose tumoral ou comprometimento ganglionar) após nefrectomia, com redução de cerca de 32% no risco de recidiva no estudo KEYNOTE-564.
• Massas benignas como angiomiolipoma (gordura na imagem) e oncocitoma podem ser acompanhadas quando o diagnóstico é razoavelmente seguro.

09Tratamento do carcinoma renal avançado

O carcinoma renal é classicamente resistente à quimioterapia citotóxica e à radioterapia convencional, o que torna a combinação de imunoterapia com inibidores de tirosinoquinase antiangiogênica o alicerce do tratamento sistêmico. As combinações listadas elevaram a sobrevida global mediana na doença metastática para mais de 3 anos em vários estudos, e a sequência terapêutica após progressão inclui cabozantinibe, lenvatinibe mais everolimo e nivolumabe isolado. A estratificação de risco IMDC (intervalo diagnóstico-terapia, hemoglobina, cálcio, neutrófilos, plaquetas e Karnofsky) orienta a escolha entre dupla imune e combinações com TKI.

10Câncer de bexiga não músculo-invasivo: estratificação e tratamento

A instilação única pós-operatória reduz recidivas em torno de 35% e é contraindicada quando há perfuração ou ressecção extensa. O BCG intravesical (um frasco reconstituído em 50 mL de soro fisiológico, retenção de 1 a 2 horas, 6 aplicações semanais de indução seguidas de manutenção em ciclos trimestrais por até 3 anos, esquema derivado do SWOG) é o único tratamento que reduz não só a recidiva como também a progressão do NMIBC de alto risco. Falha do BCG define indicação de cistectomia radical precoce: persistência de tumor de alto grau apesar de tratamento adequado. A mitomicina C 40 mg em 20 a 40 mL é a alternativa quimioterápica intravesical quando o BCG não está disponível ou é contraindicado.

11Câncer de bexiga músculo-invasivo e metastático

• Neoadjuvância: pacientes elegíveis a cisplatina (TFG adequada, audição e função periférica preservadas) recebem quimioterapia antes da cistectomia, com ganho absoluto de sobrevida de 5 a 8% em 5 anos; esquema GC com gemcitabina 1.000 mg/m2 nos dias 1 e 8 mais cisplatina 70 mg/m2 no dia 1, a cada 21 dias, por 3 a 4 ciclos, ou ddMVAC dose-dense com metotrexato 30 mg/m2, vinblastina 3 mg/m2 e doxorrubicina 30 mg/m2 no dia 1 mais cisplatina 70 mg/m2 no dia 2, a cada 14 dias com fator de crescimento granulocítico.
• Cirurgia: cistectomia radical com linfadenectomia pélvica padrão e derivação urinária (conduta ileal de Bricker, neobexiga ortópica em selecionados ou ureterocutaneostomia); em mulheres inclui histerectomia e exérese de segmento vaginal anterior; em homens, prostatectomia.
• Preservação vesical: ressecção transuretral máxima seguida de quimiorradioterapia (60 a 66 Gy com cisplatina ou radiossensibilizador) é alternativa em pacientes selecionados, obrigatória nos inelegíveis a cisplatina; cistectomia de resgate se houver recidiva.
• Doença metastática de primeira linha: enfortumabe vedotina mais pembrolizumab tornou-se o novo padrão após o estudo EV-302, que demonstrou sobrevida global mediana de 31,5 contra 16,1 meses da quimioterapia com platina; anteriormente, quimioterapia com cisplatina era a base.
• Manutenção: avelumabe 10 mg/kg IV a cada 2 semanas após estabilização ou resposta com quimioterapia de platina prolonga significativamente a sobrevida (estudo JAVELIN Bladder 100).
• Seguimento do NMIBC: cistoscopia a cada 3 meses nos 2 primeiros anos, depois semestral até o 5º ano, com citologia; tomografia de urografia periódica nos tumores de alto risco pela possibilidade de recidiva no trato superior.

12Complicações, prognóstico e desfechos

A sobrevida em 5 anos do carcinoma renal é de aproximadamente 93% na doença localizada, 71% na regional e apenas 15% na metastática (dados SEER), o que explica o valor do diagnóstico incidental e da adjuvância. No câncer de bexiga, tumores de baixo risco superam 95% de sobrevida em 5 anos com vigilância endoscópica, enquanto o MIBC tratado com neoadjuvância e cistectomia situa-se entre 50 e 60%, e a doença metastática tratada apenas com quimioterapia historicamente ficava abaixo de 10%, cenário transformado pelo enfortumabe vedotina com pembrolizumab. Complicações que caem em prova: hematúria maciça com retenção de coágulos, tratada com sondagem vesical de trípla via e lavagem contínua; hidronefrose obstrutiva, manejada com cateter duplo J ou nefrostomia; infecção disseminada pelo BCG (BCGíase), tratada com isoniazida e rifampicina por 3 a 6 meses e corticoide nas formas graves; e as complicações da cistectomia radical, que incluem fístulas urinárias e intestinais, infecções e tromboembolismo, com mortalidade operatória inferior a 3% em centros de referência.

13Pontos de prova e pegadinhas clássicas