Vasculites Sistêmicas: Chapel Hill, Clínica, Diagnóstico e Tratamento

Vasculites sistêmicas são um grupo de doenças definidas pela presença de inflamação na parede de vasos sanguíneos, com quadros clínicos que vão desde púrpura cutânea autolimitada até glomerulonefrite rapidamente progressiva e cegueira irreversible. O diagnóstico tardio é a principal causa de mortalidade evitável: uma granulomatose com poliangeíte não tratada levava à morte na grande maioria dos pacientes em poucos anos, e a arterite de células gigantes pode cegar de forma irreversível em horas. A chave do estudo, e da prova, é raciocinar pelo calibre do vaso acometido e pelo mecanismo imunológico dominante, porque é isso que organiza o raciocínio diferencial, escolhe os exames e define a intensidade do tratamento. Este artigo segue a nomenclatura internacional de Chapel Hill de 2012, as recomendações EULAR de 2022 para vasculites associadas a ANCA e as recomendações da Sociedade Brasileira de Reumatologia, com doses e esquemas prontos para a prova.

01Definição e classificação de Chapel Hill de 2012

A Conferência de Consenso Internacional de Chapel Hill revisada em 2012 é a nomenclatura oficial das vasculites e organizou as doenças predominantemente pelo calibre do vaso e pelo mecanismo (associadas a ANCA ou mediadas por imunocomplexos). As renomeações da revisão são pegadinhas clássicas: a granulomatose de Wegener passou a granulomatose com poliangeíte (GPA), a síndrome de Churg-Strauss passou a granulomatose eosinofílica com poliangeíte (EGPA) e a púrpura de Henoch-Schönlein passou a vasculite por IgA. Entraram no groupamento as vasculites de vaso variável (Behçet, Cogan), as vasculites de órgão único, as associadas a doenças sistêmicas e as associadas a etiologia provável, como a poliangeíte nodosa ligada ao vírus da hepatite B. A distinção por calibre não é absoluta, mas orienta o clínico: grandes vasos produzem claudicação e sintomas de isquemia de órgão de forma lenta; médios vasos produzem nódulos, livedo, neuropatia e hipertensão renovascular; pequenos vasos produzem púrpura, glomerulonefrite e hemorragia alveolar.

02Epidemiologia: quem adoece e com que frequência

As vasculites associadas a ANCA têm incidência combinada de aproximadamente 10 a 20 casos por milhão de adultos por ano em séries europeias, com predomínio modesto de homens, pico entre 65 e 74 anos e forte associação com anti-PR3 na GPA e com anti-MPO na poliangeíte microscópica, esta mais frequente em idosos e em populações asiáticas. A arterite de células gigantes é a vasculite sistêmica mais comum em adultos acima de 50 anos, com incidência de 15 a 30 casos por 100 mil nessa faixa no norte da Europa e taxas menores no sul da Europa e no Japão, e predomínio feminino de 2 a 3 para 1. A arterite de Takayasu acomete tipicamente mulheres jovens (razão de cerca de 8-9 para 1), com início antes dos 40-50 anos, e é mais prevalente na Ásia, no México e na América do Sul, com coortes brasileiras de referência em serviços terciários. A vasculite por IgA é a vasculite sistêmica mais comum da infância, com incidência de aproximadamente 10 a 20 casos por 100 mil crianças por ano, pico entre 3 e 10 anos e raridade antes dos 2 anos; em adultos é menos frequente, porém com mais nefrite e pior prognóstico renal. A doença de Kawasaki é a causa mais comum de doença cardíaca adquirida da infância em países desenvolvidos, com incidência que chega a centenas de casos por 100 mil crianças menores de 5 anos no Japão. A poliangeíte nodosa é rara, na ordem de poucos casos por milhão por ano, e historicamente ligada à hepatite B, que respondia por grande parte dos casos antes da vacinação.

03Fisiopatologia: do ANCA ao imunocomplexo

Nas vasculites associadas a ANCA, o autoanticorpo dirige-se contra enzimas dos grânulos do neutrófilo: a proteinase 3 (PR3), que pela imunofluorescência indireta dá o padrão citoplasmático (c-ANCA), e a mieloperoxidase (MPO), que dá o padrão perinuclear (p-ANCA). Citoquinas pró-inflamatórias (TNF, IL-1) e fragmentos do complemento, sobretudo C5a da via alternativa, primam os neutrófilos e levam PR3 e MPO à superfície celular; o ANCA liga-se, ativa o neutrófilo e desencadeia desgranulação, explosão oxidativa e liberação de redes extracelulares de neutrófilos (NETs), que lesam o endotélio diretamente e amplificam a resposta pela via alternativa do complemento, criando um circuito de autoamplificação. No rim, o resultado é a glomerulonefrite necrosante segmentar e crescentítica pauci-imune, assim chamada porque há pouquíssima deposição de imunoglobulinas, ao contrário do lúpus e da doença anti-GBM. Na GPA e na EGPA soma-se inflamação granulomatosa rica em linfócitos T (perfil Th1 e Th17), que forma os granulomas de vias aéreas e os nódulos pulmonares; na EGPA, eosinofilia excessiva e IL-5 marcam a fase asmática que precede a vasculite em anos.

Nas vasculites de grandes vasos, a arterite de células gigantes é uma panarterite granulomatosa segmentar (lesões em saltos, o que explica biópsias falsamente negativas), com células gigantes centradas na lâmina elástica interna, infiltrado de linfócitos Th1 (INF-gama) e Th17 (IL-17) na parede e resposta sistêmica dominada pela IL-6, razão pela qual o bloqueio do receptor de IL-6 (tocilizumabe) é terapêutico; a isquemia ocorre por hiperplasia da íntima e comprometimento da circulação colateral, e não por trombose. Na vasculite por IgA, o defeito é a produção de IgA1 com deficiência de galactose na região dobradiça, que forma imunocomplexos que se depositam na pele, no intestino e no mesângio glomerular, com o mesmo padrão de deposição mesangial de IgA da nefropatia por IgA. Na vasculite crioglobulinêmica mista, crioglobulinas do tipo II (IgM com atividade de fator reumatoide contra IgG policlonal) formam imunocomplexos que se depositam em pequenos vasos, ativam clássicamente o complemento e explicam a tríade púrpura, fraqueza e artralgia com C4 discretamente baixo, na grande maioria dos casos associada à hepatite C. Na poliangeíte nodosa há arterite necrosante transmural de artérias musculares de médio calibre, sem glomerulonefrite.

04Apresentação clínica: a clínica segue o calibre do vaso

Sintomas constitucionais como febre, perda de peso, astenia e artralgias são comuns a todas e funcionam como alerta de doença sistêmica quando acompanhados de elevação de proteínas de fase aguda. A suspeita clínica organizada pelo calibre do vaso é o que direciona a investigação e cai em prova com frequência.

Nas vasculites associadas a ANCA, a GPA é a mais didática: envolve vias aéreas superiores (rinorreia purulenta e sangrante, úlcera de septo nasal com nariz em sela, estenose subglótica, otite média serosa), pulmão (nódulos e cavitações, hemoptise) e rim (glomerulonefrite crescentítica), a tríade clássica ORL-pulmão-rim. A poliangeíte microscópica compartilha o binômio rim-pulmão, com nefrite rapidamente progressiva e hemorragia alveolar, mas tem mínimo acometimento ORL, e a anti-MPO positiva. A EGPA evolui em três fases ao longo de anos: asmática (rinite alérgica, pólipos, asma de início adulto), eosinofílica e, por fim, vasculítica, com eosinofilia periférica, mononeurite múltipla e risco de miocardite, que é sua principal causa de morte. Na vasculite por IgA, a tétrade clássica é púrpura palpável de membros inferiores e glúteos (praticamente universal), artralgia ou artrite de grandes articulações, dor abdominal cólica (com risco de intussuscepção) e nefrite por IgA; em adultos, a nefrite é mais frequente e mais agressiva. Na crioglobulinêmica, procurar a tríade de Meltzer (púrpura, fraqueza, artralgia), parestesias e o HCV. Na arterite de células gigantes, a cefaleia temporal nova em paciente acima de 50 anos com VHS elevado, claudicação de mandíbula e sintomas visuais é a apresentação que exige ação imediata.

05Diagnóstico: ANCA, biópsia, imagem e escores de gravidade

A investigação de ANCA combina imunofluorescência indireta em neutrófilos fixados em etanol, que classifica c-ANCA (citoplasmático, que aponta PR3) e p-ANCA (perinuclear, que aponta MPO), com imunoensaio específico para anticorpos anti-PR3 e anti-MPO, que deve ser sempre confirmatório; o teste combinado tem alta especificidade, acima de 90 a 95% para vasculite associada a ANCA, mas sensibilidade variável conforme o fenótipo, mais alta na GPA com anti-PR3 do que na MPA e na EGPA, em que 30 a 40% dos pacientes são ANCA negativos. ANCA positivo isolado, sem clínica, não faz diagnóstico e não deve ser pedido como rastreio, porque aparece em infecções (endocardite, tuberculose, hanseníase), doença inflamatória intestinal e uso de cocaína adulterada com levamisole. A biópsia permanece o padrão de referência: a biópsia da artéria temporal tem sensibilidade de aproximadamente 77% (lesões em saltos recomendam segmento de pelo menos 1 cm, eventualmente bilateral), a biópsia renal mostra glomerulonefrite necrosante crescentítica pauci-imune e a biópsia de pele mostra vasculite leucocitoclástica com ou sem necrose fibrinoide. Na imagem, o sinal do halo na ultrassonografia da artéria temporal (espessamento hipoecoico da parede) tem desempenho agrupado na literatura na ordem de 75 a 85% de sensibilidade e 90 a 95% de especificidade, incorporado como critério de imagem; a PET-CT documentando inflamação da aorta e de seus ramos é a melhor ferramenta nas vasculites de grandes vasos, e a angiotomografia ou angiorressonância mapeia estenoses, aneurismas e espessamento parietais na Takayasu.

• Idade maior que 65 anos (1 ponto).
• Acometimento gastrointestinal: perfuração, sangramento, isquemia ou pancreatite relacionados à vasculite (1 ponto).
• Acometimento cardíaco: insuficiência cardíaca, infarto, insuficiência valvar ou pericardite relacionados à vasculite (1 ponto).
• Insuficiência renal com creatinina maior que 1,58 mg/dL, equivalente a 140 micromol/L (1 ponto).
• Ausência de acometimento de vias aéreas superiores, fator paradoxalmente protetor que também pontua quando o paciente não tem doença ORL (1 ponto).

Dois instrumentos estruturam a avaliação e são diferenciados em prova: o BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score) mede atividade de doença item a item e orienta a decisão de reindução, enquanto o Five Factor Score de 2009 mede risco de morte e é calculado no diagnóstico. No FFS, mortalidade em cinco anos de aproximadamente 12% com zero fator, 26% com um fator e 46% com dois ou mais fatores. Na arterite de células gigantes, os critérios de classificação ACR/EULAR de 2022 exigem idade de 50 anos ou mais como critério de entrada e somam pontos de achados clínicos (cefaleia nova, alteração da artéria temporal ao exame), laboratoriais, de imagem (sinal do halo, espessamento aórtico) e histológicos até o corte de 5 pontos; servem para pesquisa e comparação de coortes, e o diagnóstico permanece clínico, com apoio de exames, lembrando que critérios de classificação não são critérios diagnósticos. VHS e PCR elevadas são quase universais na ACG e a anemia normocítica com trombocitose reativa completa o painel inflamatório; complemento C3 e C4 baixos devem fazer pensar em vasculite por imunocomplexos, sobretudo crioglobulinêmica, e não em vasculite ANCA, em que o complemento é tipicamente normal.

06Tratamento das vasculites associadas a ANCA: indução e manutenção

As recomendações EULAR de 2022 e as recomendações brasileiras da Sociedade Brasileira de Reumatologia de 2017 organizam o tratamento em indução de remissão e manutenção. A indução combina corticoide em dose alta com rituximabe ou ciclofosfamida; na doença com risco de órgão ou de vida recomenda-se pulso de metilprednisolona intravenosa de 250 a 500 mg por um a três dias, seguido de esquema oral de dose reduzida com desmame para 5 mg/dia ou menos entre o terceiro e o quinto mês, estratégia que reduz infecções graves sem perder eficácia. O rituximabe tornou-se preferencial na doença recorrente e é equivalente à ciclofosfamida na indução inicial, com a vantagem de não acumular dose gonadotóxica. A plasmaférese perdeu indicação ampla após o PEXIVAS, que não mostrou redução de morte ou doença renal terminal, mas pode ser considerada nos casos com creatinina maior que 5,7 mg/dL (500 micromol/L) ou hemorragia alveolar grave com hipoxemia.

A manutenção começa após a remissão, entre o terceiro e o sexto mês, e deve durar pelo menos 24 a 48 meses, mais longa nos pacientes anti-PR3 positivos e com risco de recidiva. O rituximabe é o agente de manutenção preferido, no esquema 500 mg nos dias 0 e 14 e depois a cada 6 meses, testado na série MAINRITSAN, que mostrou redução de recaídas em comparação com azatioprina; alternativas são azatioprina 2 mg/kg/dia, metotrexato 20 a 25 mg/semana e micofenolato 2 g/dia. Medidas de suporte são parte da prova e do cuidado: profilaxia de Pneumocystis com sulfametoxazol-trimetoprima, rastreamento de tuberculose e hepatites B e C antes da imunossupressão, vacinação (inclusive antipneumocócica, influenza e COVID, evitando vacinas vivas sob imunossupressão), profilaxia de osteoporose com cálcio, vitamina D e bisfosfonato quando indicado, e orientação sobre fertilidade com oferta de criopreservação antes da ciclofosfamida.

07Arterite de células gigantes, Takayasu e demais vasculites

Na arterite de células gigantes, o tratamento padrão é prednisona 40 a 60 mg/dia por via oral, com desmame gradual ao longo de um a dois anos; sintomas visuais isquêmicos adicionam pulso de metilprednisolona 500 a 1.000 mg/dia por três dias. O tocilizumabe subcutâneo, 162 mg semanal, associado a um esquema de desmame de 26 semanas de corticoide, demonstrou manter a remissão sustentada e reduzir a exposição cumulativa ao corticoide, e está indicado sobretudo na doença com risco de toxicidade, isquemia progressiva ou recidiva; metotrexato 15 a 20 mg/semana é alternativa clássica. Takayasu usa corticoide pleno com imunossupressor (metotrexato ou azatioprina, e tocilizumabe ou inibidores de JAK na doença refratária), com indicação de revascularização (angioplastia ou ponte) preferencialmente na fase inativa da doença, e monitoramento de estenoses renovárias e de insuficiência aórtica. Na vasculite por IgA, o tratamento é sintomático na maioria das crianças (repouso, analgésia, hidratação) e o corticoide oral 1 a 2 mg/kg/dia é reservado para dor abdominal grave, artrite incapacitante ou nefrite importante, com a nefrite tratada como nefropatia por IgA, incluindo inibidores da enzima conversora ou do receptor de angiotensina e, nos casos crescentíticos graves, pulsos de corticoide com imunossupressor. Na doença de Kawasaki, o esquema é imunoglobulina intravenosa 2 g/kg em dose única, idealmente até o 10º dia de doença, associada a ácido acetilsalicílico anti-inflamatório (30 a 50 mg/kg/dia, conforme protocolo) até 48 a 72 horas sem febre, seguido de dose antiagregante de 3 a 5 mg/kg/dia por 6 a 8 semanas na ausência de aneurismas. Na poliangeíte nodosa associada à hepatite B, a estratégia é antiviral (entecavir ou tenofovir) com curso curto de corticoide e plasmaférese, para limpar o antígeno sem cronicificar a imunossupressão. Na EGPA, mepolizumabe 300 mg subcutâneo a cada 4 semanas tornou-se a terapia biológica de referência do fenótipo asmático-eosinofílico.

08Complicações e prognóstico

Antes da imunossupressão eficaz, a granulomatose com poliangeîte era fatal para a grande maioria dos pacientes em poucos anos; hoje a sobrevida em cinco anos supera 70 a 80%, ao custo de doença crônica com recidivas: cerca de metade dos pacientes com GPA recai em cinco anos, sobretudo os anti-PR3 positivos e com doença ORL persistente. Entre 10 e 20% dos pacientes com vasculite renal evoluem para doença renal terminal em acompanhamento prolongado, e a recidiva renal é a principal causa de perda de função do enxerto após transplante. Na ACG, a perda visual permanente acomete parcela relevante dos pacientes que não são tratados prontamente, e o risco de novo evento visual cai de forma importante após o corticoide iniciado; além disso, a doença eleva em várias vezes o risco de aneurisma de aorta torácica, o que obriga vigilância imaginológica anual. Na Takayasu, as causas de morte e incapacidade são hipertensão refratária, acidente vascular cerebral e insuficiência cardíaca por valvulopatia aórtica. A toxicidade do tratamento é a maior causa contemporânea de mortalidade tardia: infecções no primeiro ano, cistite hemorrágica e neoplasia de bexiga, infertilidade e síndromes mielodisplásicas na ciclofosfamida, diabetes, osteoporose e fragilidade no corticoide, e hipogamaglobulinemia no rituximabe, o que exige dosagem periódica de imunoglobulinas nos pacientes com infecções de repetição.

09Pontos de prova e erros comuns