Gota e Doença por Depósito de Cristais: Diagnóstico e Tratamento

A gota é a artrite inflamatória mais comum em adultos e a única artropatia cristalina com tratamento capaz de eliminar a causa: dissolver os cristais de urato monossódico. Inquéritos populacionais nos Estados Unidos (NHANES 2007-2008) encontraram prevalência de 3,9% entre adultos, e a maioria das séries brasileiras situa a doença em torno de 1% ou mais da população adulta, com subdiagnóstico frequente e manejo hipouricemiante insuficiente: menos da metade dos pacientes em tratamento atinge o alvo de ácido úrico. Para a prova, o estudante precisa dominar três eixos: reconhecer a crise aguda (e não confundi-la com sepse ou celulite), interpretar a microscopia de luz polarizada do líquido sinovial e conduzir a terapia hipouricemiante com indicação, dose, alvo e profilaxia corretos.

01Definição e classificação

Gota é a doença metabólico-inflamatória causada pela deposição de cristais de urato monossódico em articulações, bursas, tendões e tecidos moles, decorrente de hiperuricemia crônica, ou seja, uricemia sustentada acima do ponto de supersaturação do urato no plasma (cerca de 6,8 mg/dL). Hiperuricemia não é sinônimo de gota: a maioria dos hiperuricêmicos permanece assintomática por toda a vida, e o risco de crise cresce progressivamente com o nível e o tempo de exposição. A classificação clínica clássica divide a doença em hiperuricemia assintomática, crise aguda (artrite recorrente de início abrupto), período intercrítico (intervalo assintomático entre crises) e gota crônica tofácea, com depósitos palpáveis, erosões e artropatia destructiva.

Quanto ao mecanismo da hiperuricemia, cerca de 90% dos pacientes são subexcretores renais (defeito na eliminação urinária de urato, fração de excreção reduzida) e menos de 10% são superprodutores de ácido úrico (dietas hiperpurínicas intensas, alta turnover celular em síndromes mieloproliferativas, quimioterapia de doenças linfoproliferativas, deficiência enzimática de HGPRT na síndrome de Lesch-Nyhan). O grupo das doenças por depósito de cristais reúne, além da gota, a condrocalcinose por cristais de pirofosfato de cálcio di-hidratado (CPPD, a chamada pseudogota), as tendinopatias e bursites por fosfatos básicos de cálcio (hidroxiapatita, tipicamente no manguito rotador) e, raramente, cristais de colesterol, oxalato de cálcio e corticoides intra-articulares.

02Epidemiologia

A prevalência mundial varia de menos de 1% a quase 10% conforme a região, com números mais altos em populações com alta prevalência de obesidade, síndrome metabólica e doença renal crônica, e em consumidores abundantes de cerveja, carnes e frutos do mar. A relação homem:mulher é de 3-4:1 antes da menopausa, pois o estrogênio tem efeito uricosúrico; após a menopausa a diferença desaparece, e a gota da mulher idosa, frequentemente associada a diuréticos, hipertensão e doença renal crônica, é um diagnóstico que atrasa muito. O risco de primeira crise é baixo com ácido úrico abaixo de 6 mg/dL e acumula-se de forma importante acima de 9-10 mg/dL ao longo de alguns anos. Comorbidades tipicamente associadas: hipertensão arterial (presente em cerca de três quartos dos gotosos), obesidade, dislipidemia, diabetes tipo 2, doença renal crônica, apneia obstrutiva do sono e transplante de órgão sólido. Fármacos que elevam a uricemia e caem em prova: diuréticos tiazídicos e de alça, ácido acetilsalicílico em dose baixa, ciclosporina, tacrolimo, pirazinamida, etambutol e niacina. A condrocalcinose radiográfica é genuinamente uma doença do envelhecimento: acomete cerca de 10-15% dos indivíduos entre 65 e 75 anos e pode exceder 30% acima dos 85 anos, sem predomínio claro de sexo após os 70.

03Fisiopatologia: do cristal à crise

Quando a uricemia se mantém acima do ponto de saturação, o urato precipita preferencialmente em cartilagem hialina, sinóvia e tecidos periarticulares de articulações distais, mais frias e submetidas a trauma repetido, o que explica o predomínio no primeiro metatarsofalângico. Fatores desencadeantes liberam cristais já formados para a cavidade articular: quedas rápidas da uricemia (início de hipouricemiante sem profilaxia), microtrauma, cirurgias, desidratação, infecções intercorrentes e acidose. Cristais livres na cavidade são fagocitados por macrófagos e neutrófilos.

A crise gotosa é o paradigma da inflamação estereotipada do inato: o cristal de urato ativa o inflamassoma NLRP3 no macrófago, que ativa a caspase-1 e promove a maturação de interleucina-1 beta, o mensageiro central da crise. IL-1 beta induz IL-6, TNF-alfa, IL-8 e quimiocinas que recrutam neutrófilos em massa, responsáveis pela dor excruciante e pelo purulentum estéril do líquido sinovial. A crise é autolimitada porque a resolução é ativamente programada: apoptose de neutrófilos, formação de vesículas extracelulares e armadilhas extracelulares de neutrócitos agregadas que sequestram citocinas, além de coating dos cristais por proteínas (apolipoproteínas B e E) e reprogramação de macrófagos para fenótipo pró-resolutório. O tofo gotoso é um granuloma organizado e crônico: coroa de macrófagos inflamatórios M1 e células T, centro com macrófagos M2 e fibroblastos, e osteoclastos ativados por RANKL que explicam as erosões ósseas justa-articulares.

Na condrocalcinose, o pirofosfato inorgânico é produzido pelos condrócitos e exportado para a matriz pelo transportador ANKH, auxiliado pela enzima ENPP1; o acúmulo de pirofosfato no envelhecimento da matriz favorece a deposição calcária nas fibrocartilagens (meniscos, fibrocartilagem triangular do punho, lábio acetabular, sínfise púbica). Os cristais de CPPD também ativam o inflamassoma NLRP3, porém o quadro inflamatório costuma ser menos intenso que o da gota. Causas secundárias clássicas de CPPD que devem ser rastreadas quando o quadro é precoce ou exuberante: hemocromatose, hiperparatireoidismo, hipomagnesemia, hipotireoidismo e formas familiares por mutação do gene ANKH.

04Apresentação clínica

A crise típica é uma monoartrite aguda de início noturno, com dor máxima em 6 a 24 horas, de intensidade tal que o paciente refere não suportar o peso de um lençol sobre a articulação. O primeiro metatarsofalângico (podagra) é a articulação da primeira crise em cerca de metade dos casos e é acometido em algum momento em até 90% dos pacientes; seguem mediotársico, tornozelo, joelho, punho e dedos. Há rubor intenso, calor, tumefação e impotência funcional, e o eritema descamativo na resolução pode simular celulite. Febre até 38-39 graus e leucocitose ocorrem, sobretudo em crises poliarticulares de gota avançada, e não excluem o diagnóstico. Bursite olecraniana e tendinite do tendão de Aquiles são apresentações frustes.

Sem terapia hipouricemiante, os intervalos intercríticos encurtam e as crises passam a ser poliarticulares, inaugurando a gota crônica tofácea: tofos duros e amarelados em hélice da orelha, olecrano, superfície extensora do antebraço, primeiro metatarsofalângico e região pré-tibial, erosões radiográficas e deformidades. Duas populações merecem atenção: a mulher idosa em diurético tiazídico com doença renal crônica, que desenvolve gota nodal dos dedos com tofos sobre nódulos de Heberden, e o transplantado renal em uso de ciclosporina, com gota grave precoce. Calculose úrica acompanha a gota em uma minoria relevante de pacientes, favorecida por urina ácida e concentrada. Na condrocalcinose, a crise de pseudogota afeta joelho e punho, muitas vezes desencadeada por cirurgia ou doença intercorrente; a forma crônica simula osteoartrite sintomática de joelho, punho e metacarpofalângicas 2 e 3, com condrocalcinose radiográfica; e a síndrome da coroa do dente, deposição de CPPD ao redor do odontoide em idosos, cursa com dor cervical intensa, febre e velocidade de hemossedimentação elevada, sendo diferencial clássico de meningite e arterite de células gigantes.

05Diagnóstico: o cristal manda

O padrão-ouro é a identificação de cristais no líquido sinovial (ou em material de tofo) à microscopia de luz polarizada compensada. O cristal de urato monossódico é em forma de agulha fina, intracelular ou extracelular, com birrefringência fortemente negativa (amarelo quando o eixo longitudinal fica paralelo à direção do compensador vermelho). O cristal de CPPD é romboidal ou em paralelogramo, com birrefringência fracamente positiva. Em articulações sintomáticas não tratadas, o urato é encontrado em cerca de 85-95% das punções. O líquido na crise é inflamatório, com 2.000 a 100.000 leucócitos/mm3 e predomínio de neutrófilos; contagens acima de 50.000 elevam a suspeita de artrite séptica, mas cristais e bactérias podem coexistir, e por isso Gram e cultura devem ser sempre solicitados. O ácido úrico sérico é normal durante a crise em até 30-40% dos casos (efeito uricosúrico inflamatório), devendo ser repetido pelo menos 2 semanas após a resolução.

Os critérios de classificação ACR/EULAR 2015 foram desenhados para pesquisa e classificação de coortes, não para substituir o julgamento clínico, mas são cobrados: exigem critério de entrada (pelo menos um episódio de dor ou tumefação articular periférica), são suficientes por si sós quando há cristais de urato identificados e, na ausência de cristais, classificam gota a pontuação de 8 ou mais pontos. Entre os itens de maior peso: padrão de acometimento do primeiro metatarsofalângico unilateral (2 pontos), sexo masculino ou mulher pós-menopáusica (2 pontos), uricemia entre 6 e 8 mg/dL (2 pontos), entre 8 e 10 (3 pontos) e acima de 10 (4 pontos), com pontuação negativa de menos 4 pontos se uricemia inferior a 4 mg/dL, sinais de deposição à imagem, como o duplo contorno ao ultrassom ou o realce colorido à dupla energia, e erosões radiográficas típicas somando 4 pontos cada.

Imagem complementar: o ultrassom articular mostra o sinal do duplo contorno, depósito hiperecogênico irregular sobre a superfície da cartilagem hialina não deslocável à compressão, com sensibilidade agrupada de cerca de 83% e especificidade de 76%; a tomografia por dupla energia codifica por cor os depósitos de urato e é útil na doença tofácea e em diagnósticos difíceis; as radiografias simples são normais nas fases iniciais e mostram, tardiamente, erosões justa-articulares em sacabocado com bordas sobre-elevadas, além de permitirem a busca de condrocalcinose.

06Tratamento da crise aguda

Princípios: iniciar a terapia anti-inflamatória o quanto antes, idealmente nas primeiras 24 horas; escolher entre AINE, colchicina e corticoide conforme comorbidades, pois a eficácia é comparável; puncionar e afastar infecção quando houver dúvida; e, mudança de paradigma da diretriz ACR 2020, não suspender o hipouricemiante durante a crise e até iniciar terapia hipouricemiante durante a crise, desde que com profilaxia associada. Educar o paciente desde o primeiro episódio é recomendação forte: reconhecer crises, iniciar tratamento precocemente e aderir ao projeto terapêutico de longo prazo.

• AINEs em dose anti-inflamatória plena: naproxeno 500 mg por via oral de 12 em 12 horas, ou indometacina 50 mg de 8 em 8 horas, ou celecoxibe 200 a 400 mg por dia, até a resolução da crise; eficácia semelhante entre os diferentes AINEs; contraindicados em doença renal crônica avançada, úlcera péptica ativa, insuficiência cardíaca e anticoagulação.
• Colchicina em dose baixa: 1,0 mg por via oral imediatamente, seguido de 0,5 mg após 1 hora (total de 1,5 mg no primeiro dia), mantendo 0,5 mg de 12 em 12 horas até a resolução; o ensaio AGREE demonstrou eficácia semelhante e muito menos diarreia (cerca de 23% contra 77%) que o antigo esquema de dose alta; reduzir a dose e monitorar se taxa de filtração glomerular abaixo de 30 mL/min; interações importantes com inibidores de CYP3A4 e glicoproteína P, como claritromicina, cetoconazol e alguns antirretrovirais.
• Corticoides: prednisona 30 a 40 mg por via oral por dia durante 5 a 7 dias (ou esquema com redução gradual em até 10 dias); infiltração intra-articular com triamcinolona 10 a 40 mg, conforme a articulação, é excelente opção na monoartrite com infecção excluída; via de preferência na doença renal crônica, na úlcera péptica e no paciente anticoagulado.
• Bloqueadores de interleucina-1 beta para os casos refratários ou com contraindicação formal a todas as três primeiras linhas: anacinra 100 mg por via subcutânea por dia durante 3 a 5 dias (uso fora de bula) ou canaquinumabe 150 mg por via subcutânea em dose única.
• Medidas gerais: gelo local, repouso relativo, suspensão do álcool durante a crise e revisão de fármacos hipuricemiantes quando clinicamente possível, como a troca de tiazídico por losartana.

07Terapia hipouricemiante: quando, com o quê e até onde

Indicações com recomendação forte pela ACR 2020: presença de tofo (clínico ou à imagem), duas ou mais crises por ano e dano radiográfico por gota. Recomendações condicionais ampliam a indicação após a primeira crise quando há doença renal crônica com taxa de filtração glomerular abaixo de 60 mL/min, litíase úrico ou uricemia acima de 9 mg/dL. Tratar hiperuricemia assintomática com fármacos é recomendado contra na prática clínica geral. A decisão deve ser compartilhada, e o objetivo é claro: dissolver cristais, abolir crises e curar a doença, o que exige tratar até o alvo e manter para sempre.

Alopurinol é a primeira linha, inclusive na doença renal crônica: iniciar com no máximo 100 mg por dia (50 mg por dia se taxa de filtração glomerular abaixo de 30 mL/min) e titular em incrementos de 50 mg a cada 2 a 5 semanas até atingir o alvo, com dose máxima usual de 800 a 900 mg por dia; a maioria dos pacientes precisa de pelo menos 300 mg por dia, e doses subterapêuticas fixas são o erro mais comum da prática. A síndrome de hipersensibilidade ao alopurinol (erupção grave com síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica, com mortalidade de 20 a 25%) é rara mas devastadora; seus principais fatores de risco são a presença do alelo HLA-B*5801, doença renal crônica e dose inicial alta. A pesquisa de HLA-B*5801 é fortemente recomendada antes de iniciar alopurinol em descendentes do sudeste asiático (tailandeses, chineses han, coreanos) e em afrodescendentes.

Febuxostata (início 40 mg por dia, aumentando para 80 mg após 2 a 4 semanas, com máximo de 120 mg por dia em alguns países) é um potente inibidor da xantina oxidase, mas o ensaio CARES demonstrou aumento de morte cardiovascular em comparação ao alopurinol em gotosos com doença cardiovascular estabelecida, motivando alerta em bula; reserve-a para falha ou intolerância ao alopurinol, com cautela extra no cardiopata (o ensaio europeu FAST não reproduziu o sinal, mas a cautela permanece). Probenecida (250 a 500 mg duas vezes ao dia, até 2 g por dia) é uricosúrica de reserva, ineficaz com taxa de filtração abaixo de 50 mL/min e contraindicada em litíase; losartana e fenofibrato têm efeito uricosúrico adjunto útil nos pacientes que os necessitam por outras indicações. Pegloticase 8 mg por via intravenosa a cada 2 semanas, hoje com terapia imunomoduladora associada, como metotrexato, para reduzir reações à infusão, é opção especializada para gota tofácea grave refratária.

Alvo e monitoramento: uricemia abaixo de 6 mg/dL para todos e abaixo de 5 mg/dL na doença tofácea grave ou com crises frequentes; dosear o ácido úrico a cada 2 a 5 semanas durante a titulação e, depois de atingir o alvo, a cada 6 meses. Esperam-se crises de mobilização nos primeiros 6 meses de terapia hipouricemiante em parcela importante dos pacientes: isso não é falha do tratamento, e suspender o fármaco nesse cenário é o erro clássico. A profilaxia obrigatória de crise com colchicina 0,5 a 0,6 mg por via oral uma a duas vezes ao dia (ajustada na doença renal) ou AINE em dose baixa deve durar pelo menos 3 a 6 meses, sendo estendida enquanto houver crises ou tofos ativos. Medidas não farmacológicas: restrição de cerveja e destilados, de bebidas açucaradas com frutose e de carnes e frutos do mar hiperpurínicos, incentivo a laticínios com baixo teor de gordura, perda de peso, atividade física, vitamina C 500 mg por dia com redução modesta da uricemia, e troca de diurético tiazídico por losartana quando viável.

08Condrocalcinose: manejo e rastreio de causas secundárias

Não existe terapia que remova cristais de pirofosfato de cálcio: o tratamento é sintomático. Crises agudas respondem a AINE em dose plena, colchicina e corticoide oral ou intra-articular, este último especialmente útil na monoartrite do idoso frágil. Na doença recorrente, profilaxia com colchicina 0,5 mg uma a duas vezes ao dia reduz a frequência de crises; nas formas crônicas refratárias há séries pequenas favoráveis a metotrexato 15 a 20 mg por semana e a anacinra. A hidroxiapatita causa tendinopatia calcificante do ombro e crises de pseudocelulite periarticular, com coloração por vermelho de Alizarina no raro estudo do líquido; o tratamento é anti-inflamatório e fisioterápico.

• Rastrear hiperparatireoidismo: cálcio, fósforo e PTH intacta.
• Rastrear hemocromatose: ferritina e saturação de transferrina, sobretudo em homens de meia-idade com acometimento de metacarpofalângicas 2 e 3.
• Dosar magnésio sérico: hipomagnesemia crônica favorece CPPD.
• Avaliar TSH: hipotireoidismo associa-se a condrocalcinose.
• Suspeitar de forma familiar por mutação do gene ANKH quando o quadro começa antes dos 55 anos ou acomete gerações.

09Complicações e prognóstico

Gota não tratada evolui para artropatia destructiva crônica com incapacidade funcional, e tofos em locais críticos, como a coluna cervical e o canal cárpico, podem comprimir estruturas nervosas. Litíase úrica e, raramente, nefropatia urática aguda por precipitação tubular massiva (especialmente em síndromes de lise tumoral) completam o espectro renal. A gota associa-se de forma independente a eventos cardiovasculares, e estudos observacionais mostram pico de eventos cardiovasculares e venosos nos 60 dias após uma crise. Com terapia até o alvo, o prognóstico é excelente: os cristais se dissolvem, os tofos regridem e as crises cessam; os principais entraves são a adesão e o manejo subterapêutico, com doses fixas baixas de alopurinol e ausência de reavaliação do alvo, situação ainda prevalente no Brasil segundo a literatura nacional.

10Pontos de prova e erros comuns