Esclerose Sistêmica: Critérios ACR/EULAR, Autoanticorpos e Tratamento por Órgão

A esclerose sistêmica (ESc), ou esclerodermia, é a doença reumática com maior taxa de mortalidade: uma doença autoimune difusa caracterizada pela tríade vasculopatia obliterativa de pequenos vasos, disfunção imune com autoanticorpos específicos e fibrose progressiva da pele e de órgãos internos. Afeta principalmente mulheres entre 30 e 50 anos (relação de 4 a 8 mulheres por homem) e, sem tratamento, a sobrevida em 10 anos historicamente ficava em torno de 55 a 75%. Para a prova, o aluno precisa dominar quatro blocos: os critérios de classificação ACR/EULAR 2013 com a pontuação de cada item, o mapa de autoanticorpos e suas associações clínicas (anticentrômero, anti-Scl-70, anti-RNA polimerase III), o rastreio sistemático de doença pulmonar intersticial (DIP) e hipertensão pulmonar, e a conduta na crise renal esclerodérmica, em que a resposta clássica (manter o inibidor da ECA mesmo com creatinina subindo) contraria o reflexo habitual da nefrologia.

01Definição e critérios de classificação ACR/EULAR 2013

A ESc é definida como doença autoimune sistêmica caracterizada por endurecimento cutâneo (esclerose) associado a envolvimento de órgãos internos. Os critérios ACR/EULAR 2013 substituíram os critérios preliminares de 1980 e têm arquitetura em duas etapas: um critério suficiente, que sozinho classifica a doença — espessamento cutâneo dos dedos de ambas as mãos com extensão proximal às articulações metacarpofalangeanas — e, se ele estiver ausente, um escore aditivo de itens ponderados agrupados por domínio (dentro de cada domínio conta-se apenas o item de maior pontuação). Nove pontos ou mais classificam ESc, com sensibilidade de cerca de 91% e especificidade de 92% na coorte de validação, superando os critérios de 1980, pouco sensíveis para doença inicial e forma limitada.

02Subtipos clínicos: limitada, difusa e sine scleroderma

A classificação clinicamente mais útil divide a ESc pela extensão do endurecimento cutâneo em relação aos cotovelos e joelhos. A forma limitada (anteriormente síndrome CREST) compromete a pele distalmente aos cotovelos e joelhos (mãos, antebraços, face), cursa com fenômeno de Raynaud de longa data (frequentemente anos a décadas antes da esclerose) e associa-se ao anticentrômero; suas complicações típicas são hipertensão pulmonar tardia, calcinose, teleangiectasias e doença gastrointestinal. A forma difusa acomete pele proximal e distal aos cotovelos e joelhos (podendo atingir tronco), tem Raynaud concomitante ou posterior ao início cutâneo (dentro de 1 ano), piora cutânea rápida nos primeiros 3 anos e concentra os maiores riscos de doença pulmonar intersticial e crise renal, sobretudo nos primeiros 4 anos. Existe ainda a ESc sine scleroderma (menos de 5%), com envolvimento interno e autoanticorpo típico sem esclerose cutânea clinicamente evidente.

03Epidemiologia e gatilhos ambientais

A incidência estimada da ESc é de cerca de 1 a 3 novos casos por 100 mil adultos por ano, e a prevalência varia amplamente conforme o método: de 7 a 30 por 100 mil habitantes em estudos clássicos europeus até mais de 200 por 100 mil em coortes administrativas recentes dos Estados Unidos e Austrália. O pico de início ocorre entre 30 e 50 anos (média em torno de 45 anos), com claro predomínio feminino de 4-8:1; pacientes de ascendência africana têm início mais precoce, mais forma difusa, mais doença pulmonar e pior sobrevida. A concordância entre gêmeos é baixa (cerca de 5%), o que reforça o peso de gatilhos ambientais em hospedeiro suscetível.

• Sílica (mineração, construção): o expositor mais consistente, com risco várias vezes maior de ESc em trabalhadores expostos.
• Solventes orgânicos (tricloroetileno, tolueno, benzeno) e cloreto de vinila: associados a formas tipo esclerodermia e acro-osteólise.
• Epidemias por contaminantes: óleo de colza adulterado (Espanha, 1981) e L-triptofano contaminado (síndrome eosinofilia-mialgia, 1989) produziram síndromes esclerodermiformes.
• Drogas: bleomicina (fibrose cutânea e pulmonar), cocaína (lesões tipo Pseudoesclerodermia) e quimioterápicos.
• Associação com neoplasias: pacientes com anti-RNA polimerase III têm risco aumentado de câncer sincrônico (sobretudo dentro de 3 anos do diagnóstico da ESc), sugerindo que a neoplasia dispara a autoimunidade — pesquisar câncer nesses casos.

04Fisiopatologia: a tríade vasculopatia, autoimunidade e fibrose

A lesão inicial é o dano endotelial de pequenos vasos (provavelmente imunomediado, com papel de citomegalovírus e estresse oxidativo hipotéticos), que leva a ativação, proliferação intimal e obliteração progressiva da luz, com perda de capilares (rarefação) e áreas avasculares visíveis à capilaroscopia. A hipóxia tecidual resultante estimula o endotélio a liberar endotelina-1 (vasoconstritor e profibrótico) e reduz a óxido nítrico sintase, perpetuando vasoconstrição (a base do fenômeno de Raynaud). Em paralelo, linfócitos T autorreativos produzem perfil Th2 (IL-4 e IL-13) e citocinas profibróticas, com ativação de linfócitos B e produção dos autoanticorpos específicos; parte dos pacientes tem assinatura de interferon tipo I. O terceiro componente é a ativação de fibroblastos e pericitos que se diferenciam em miofibroblastos (induzidos por TGF-beta, CTGF, PDGF e IL-4/IL-13), que producem colágeno tipos I e III em excesso e resistem à apoptose: a fibrose substitui o tecido adiposo dérmico e os interstícios pulmonar, renal e gastrointestinal. Na pele, a evolução é trifásica: fase edematosa (puffy fingers, inflamatória), fase fibrótica (endurecimento) e fase atrófica.

• TGF-beta: a citocina profibrótica central — mantém os miofibroblastos ativos e é o alvo conceitual das terapias antifibróticas.
• CTGF (fator de crescimento do tecido conjuntivo): cofator de TGF-beta, marcador de atividade de doença.
• PDGF e seus receptores: mitogênico para fibroblastos e músculo liso vascular — alvo do nintedanibe (inibidor de tirosino quinases de PDGFR, FGFR e VEGFR).
• Endotelina-1: vasoconstritor e mitogênico potente — alvo dos antagonistas do receptor de endotelina (bosentana, macitetana, ambrisentana) usados na hipertensão pulmonar e nas úlceras digitais.
• IL-6: elevada nas formas difusas ativas — alvo do tocilizumabe.
• Deficiência de óxido nítrico e perda da vasodilatação: base do uso de bloqueadores de canal de cálcio, inibidores de PDE5 e estimuladores da guanilato ciclase solúvel.

05Autoanticorpos: mapa de associações clínicas

Os autoanticorpos específicos da ESc são mutuamente excludentes em cerca de 90% dos pacientes, praticamente não mudam ao longo da doença e funcionam como verdadeiros marcadores de fenótipo: antecipam quais órgãos rastrear. Eles têm especificidade alta (acima de 90%) e sensibilidade variável, e o FAN costuma ser nuclear (padrão centromérico ou nucleolar pontilhado fino).

06Apresentação clínica: da pele ao intestino

O endurecimento cutâneo segue o padrão descrito e é medido pelo escore de Rodnan modificado (mRSS): 17 áreas corpóreas (dedos, mãos, antebraços, braços, face, tórax, abdome, coxas, pernas e pés) avaliadas de 0 a 3, num máximo de 51 pontos — quanto maior o mRSS inicial e mais rápida sua progressão, pior o prognóstico. A face ganha aparência em máscara, com microstomia, rugas periorais radiadas e teleangiectasias malar. O fenômeno de Raynaud, presente em mais de 95% dos pacientes, é a primeira manifestação na forma limitada e pode ser tão grave a ponto de causar úlceras digitais dolorosas (30 a 50% dos pacientes), pitting scars, perda de polpa digital e até gangrena com perda de dedos. A capilaroscopia periungueal distingue Raynaud secundário do primário: na ESc há capilares gigantes (ectasias), hemorragias e, na fase tardia, rarefação com áreas avasculares e ramificações — padrões precoce, ativo e tardio de Cutolo.

• Gastrointestinal (o órgão mais frequentemente acometido, em cerca de 90%): disfagia e refluxo gastroesofágico por hipomotilidade esofágica (o achado mais comum), gastroparesia, supercrescimento bacteriano com diarreia e má absorção, pseudo-obstrução intestinal, incontinência anorretal e gastropatia antral vascular ectásica (GAVE, estômago em melancia), causa de sangramento digestivo.
• Pulmonar: a DIP (padrão de pneumonia intersticial não específica em cerca de 75% dos casos) é hoje a principal causa de morte; hipertensão pulmonar isolada ocorre em 8 a 15%, sobretudo na forma limitada, e a combinação de DIP com hipertensão pulmonar secundária é a pior situação.
• Cardíaco: fibrose miocárdica, arritmias, pericardite e cor pulmonale na hipertensão pulmonar; comprometimento clinicamente evidente em 10 a 15%.
• Renal: crise renal esclerodérmica (ver seção específica), hoje responsável por pequena fração das mortes na era do captopril.
• Musculoesquelético: contraturas flexionais dos dedos, fraqueza muscular por miosite overlap ou atrofia de desuso, e atritos tendinosos (tendon friction rubs), achado auscultável ou palpável típico da forma difusa precoce e marcador de progressão rápida.
• Outros: síndrome seca, hipotiroidismo autoimune, neuropatia do trigêmeo e disfunção erétil por hipóxia peniana; depressão e fadiga são quase universais e subtratadas.

07Rastreio cardiorrespiratório: DIP e hipertensão pulmonar

Como a doença pulmonar é frequentemente paucissintomática até estádios avançados (dispneia e tosse seca surgem tarde), o rastreio é protocolar e independe de sintomas. Todo paciente com ESc faz espirometria com DLCO e radiografia ou TC de tórax de base e, a seguir, espirometria com capacidade de difusão anual: queda da CVF maior que 10% ou da DLCO maior que 15% em 1 ano deve disparar nova TC de tórax de alta resolução. A TCAR caracteriza o padrão (PINE na maioria), a extensão fibrosa (extensão maior que 20% confere pior prognóstico) e a tração brônquica. A DLCO isoladamente baixa com CVF preservada é o sinal de alerta de doença vascular pulmonar: nesses casos, rastreio de hipertensão pulmonar com ecocardiograma e, se houver suspeita, cateterismo cardíaco direito — o algoritmo DETECT (que usa DLCO, teleangiectasias, anticentrômero, razão CVF/DLCO e estimativa ecocardiográfica) foi desenhado para a ESc e encaminha ao cateterismo os pacientes com escore igual ou superior a 300.

• Baseline: espirometria com DLCO, TCAR de tórax, ecocardiograma e, se indicado, teste de caminhada de 6 minutos.
• Anual: espirometria com DLCO e ecocardiograma para todos; TCAR se alteração funcional ou sintomas novos.
• Cateterismo direito: confirmatório de hipertensão pulmonar (pressão arterial pulmonar média maior ou igual a 20 mmHg com resistência vascular pulmonar maior ou igual a 3 unidades Wood) e obrigatório antes de iniciar terapia específica.
• Prognóstico pulmonar: CVF menor que 70% do previsto, extensão fibrosa maior que 20% na TCAR e progressão em 12 meses identificam DIP progressiva, candidata a tratamento antifibrótico e imunossupressor.
• Crise renal: PA maior ou igual a 150/85 mmHg em duas medidas ou queda de filtração glomerular pedem ação no mesmo dia.

08Crise renal esclerodérmica

A crise renal esclerodérmica é uma emergência hipertensiva com lesão renal aguda por microangiopatia trombótica: o endurecimento da arteríola aferente com ativação do sistema renina-angiotensina produz hipertensão maligna, hipoperfusão renal e microangiopatia (esquizócitos, hemólise, plaquetopenia, LDH elevada). Típica da forma difusa nos primeiros 4 anos, acomete cerca de 10% desses pacientes; fatores de risco reconhecidos incluem anti-RNA polimerase III, doença cutânea rapidamente progressiva, uso recente de corticoide em dose igual ou superior a 15 mg/dia de prednisona (risco atribuível bem documentado) e anemia. Apresenta-se com pressão elevada (acima de 150/85 mmHg), cefaleia, encefalopatia hipertensiva, visão turva, dispneia por edema agudo de pulmão e creatinina subindo; cerca de 10% cursam com pressão normal ou apenas levemente elevada (crise normotensiva), variante de pior prognóstico.

• Tratamento imediato com inibidor da enzima conversora de angiotensina de meia-vida curta: captopril, começando com 6,25 a 12,5 mg e titulando rapidamente (25 a 50 mg a cada 6 a 8 horas, até 300 a 450 mg/dia), com meta de reduzir a pressão diastólica em 10 a 20 mmHg nas primeiras 24 a 48 horas — quedas bruscas pioram a perfusão renal.
• Regra de ouro: manter o inibidor da ECA e titrar mesmo com a creatinina subindo — a elevação inicial reflete a própria crise e a maioria dos pacientes recupera função renal total ou parcialmente ao longo de semanas a meses (até dois terços saem da diálise eventualmente).
• Diálise quando necessária (uremia, hipercalemia, sobrecarga refratária), sem interromper o inibidor da ECA; bloqueadores de receptor de endotelina e minoxidil para hipertensão refratária.
• Prevenção: evitar corticoides em dose igual ou superior a 15 mg/dia de prednisona na ESc difusa precoce e monitorar a pressão arterial em casa.
• Punção lumbar e antibióticos só se houver dúvida diagnóstica com outras causas de hipertensão acelerada; biópsia renal raramente necessária.

09Tratamento por domínio: drogas, doses e indicações

Não existe tratamento imunossupressor global que cure a ESc: a terapia é guiada por domínio de envolvimento, e a recomendação EULAR de 2023 organiza as escolhas por evidência. A tabela abaixo consolida os esquemas essenciais com doses.

10Terapias em evidência: nintedanibe, tocilizumabe e transplante

O SENSCIS (New England Journal of Medicine, 2019) randomizou 576 pacientes com ESc e doença intersticial na TC para nintedanibe ou placebo: o nintedanibe reduziu a queda anual da CVF de cerca de 93 mL/ano para 53 mL/ano (diferença ajustada de aproximadamente 40 mL/ano a favor da droga, estatisticamente significativa), independentemente do uso concomitante de micofenolato ou ciclofosfamida — sem, porém, melhorar o escore cutâneo, a CVF absoluta basal ou a dispneia. O tocilizumabe (anti-IL-6, 162 mg SC semanal) ganhou recomendação condicional para pele e DIP com inflamação ativa. Para a forma difusa precoce grave e refratária, o transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas é a intervenção com maior efeito já demonstrado: no ensaio SCOT, comparado com 12 ciclos mensais de ciclofosfamida, o transplante mieloablativo aumentou a sobrevida livre de eventos em 54 meses de 50% para 79%, com reversão parcial da fibrose cutânea e melhora da função pulmonar, ao custo de maior toxicidade precoce (incluindo mortalidade relacionada ao tratamento no primeiro ano, exigindo seleção rigorosa em centros experientes).

11Complicações e prognóstico

A mortalidade da ESc permanece 3 a 4 vezes a esperada para a população geral. As principais causas de morte mudaram com a era dos inibidores da ECA: hoje dominam a doença pulmonar (DIP e hipertensão pulmonar, juntas responsáveis por cerca de metade das mortes), seguida pelo envolvimento cardíaco, infecções (imunossupressão e aspiração), neoplasias e, residualmente, a doença renal. A sobrevida global em 10 anos nas coortes contemporâneas gira em torno de 70 a 80%, mas cai drasticamente em subgrupos: forma difusa com DIP extensa (sobrevida em 5 anos de 50 a 80% conforme a extensão fibrosa), hipertensia pulmonar não tratada (sobrevida mediana histórica de 2 a 3 anos sem terapia específica, melhorando com a terapia combinada), início após os 60 anos, sexo masculino, ascendência africana e mRSS alto com progressão rápida. Complicações cumulativas que degradam a função: úlceras digitais recorrentes com perda de função da mão, contraturas flexionais, microstomia com comprometimento da higiene oral e mastigação, desnutrição por supercrescimento bacteriano e pseudo-obstrução, e disfagia com pneumonia aspirativa.

• Pior prognóstico: DIP com extensão fibrosa maior que 20% na TCAR ou CVF menor que 70%, hipertensão pulmonar, mRSS maior que 20 com progressão rápida, idade de início maior que 60 anos, sexo masculino, ascendência africana, anti-topoisomerase I com DIP e crise renal com necessidade de diálise prolongada.
• Melhor prognóstico: forma limitada de evolução lenta com anticentrômero sem hipertensão pulmonar, anti-PM/Scl e doença estável após os primeiros 3 a 5 anos.
• Seguimento mínimo anual: espirometria com DLCO, ecocardiograma, mRSS, pressão arterial, avaliação nutricional e de força, rastreio de osteoporose se corticoide, vacinação e saúde mental.
• Reabilitação: fisioterapia para preservar amplitude de movimento e função da mão, terapia ocupacional, aquecimento das mãos e tratamento de feridas em equipe multiprofissional.

12Pontos de prova e erros comuns