SAPHO e Osteomielite Crônica Recorrente Multifocal: as autoinflamatórias ósseas

01Contexto: quando o osso inflama sem infecção

Dor óssea crônica com lesões mistas líticas e escleróticas, culturas negativas e resposta inconsistente a antibióticos: esse é o ponto de partida das doenças autoinflamatórias ósseas. A sigla SAPHO (Synovitis, Acne, Pustulosis, Hyperostosis, Osteitis) foi cunhada por Chamot em 1987 para agrupar condições antes chamadas de osteíte esternoclavicular, pustulose palmoplantar artrítica e acne conglobata com hiperostose. Em pediatria, a osteomielite crônica recorrente multifocal (CRMO, chronic recurrent multifocal osteomyelitis), descrita originalmente por Giedion em 1972, representa o mesmo processo biológico: osteíte inflamatória estéril, recorrente, mediada por desregulação da imunidade inata. Hoje o termo osteomielite não bacteriana crônica (CNO, chronic non-bacterial osteomyelitis) funciona como guarda-chuva que engloba formas unifocais e multifocais, sendo a CRMO a forma multifocal clássica. Para a prova, o essencial é reconhecer o quadro (o osso inflama sem germe), diferenciá-lo de osteomielite infecciosa e de neoplasias, e dominar o algoritmo terapêutico que começa sempre com anti-inflamatórios não esteroidais (AINH).

02Definição e classificação

O SAPHO é definido pela associação entre osteíte inflamatória (frequentemente com hiperostose) e dermatose neutrofílica, tipicamente pustulose palmoplantar e/ou acne grave, com envolvimento predominante da parede torácica anterior. Não existe critério laboratorial patognomônico nem teste genético de rotina: o diagnóstico é clínico-radiológico e por exclusão. A CRMO pediátrica exige dor óssea recorrente ou persistente com imagem compatível, após exclusão de infecção, neoplasia e doença hematológica. O espectro é contínuo entre as duas entidades: adolescentes com CRMO podem evoluir para fenótipo de SAPHO na vida adulta, e ambos compartilham a mesma base autoinflamatória.

• SAPHO (adultos): osteíte + acne grave (conglobata ou fulminans) e/ou pustulose palmoplantar, com ou sem sinovite periférica
• CRMO (crianças e adolescentes): osteomielite multifocal estéril recorrente; a lesão cutânea não é obrigatória
• CNO/NBO (osteomielite não bacteriana crônica): termo guarda-chuva atual, incluindo formas unifocais
• Formas monogênicas associadas: DIRA (deficiência do antagonista do receptor de IL-1, gene IL1RN), síndrome de Majeed (LPIN2) e PAPA (PSTPIP1)
• Sem critério único confirmatório: diagnosis por congruência clínico-radiológica, curso crônico-recorrente e exclusão de mímicos

03Epidemiologia

O SAPHO é raro e subdiagnosticado, com prevalência estimada em cerca de 1 caso para cada 10.000 habitantes em estimativas europeias; o atraso diagnóstico é frequentemente de anos, e séries históricas relatam intervalos de 2 a 9 anos entre o primeiro sintoma e o rótulo correto. O pico de incidência ocorre entre 30 e 50 anos, com predomínio feminino discreto a moderado. A CRMO é a osteomielite crônica mais comum da criança em serviços de referência: um estudo alemão de base populacional (Schnabel e colaboradores, 2016) demonstrou, de forma inesperada, que a incidência de CNO superou a da osteomielite bacteriana na população pediátrica avaliada, refutando a ideia de raridade extrema.

A CRMO acomete sobretudo meninas (aproximadamente 2:1), com pico entre 9 e 11 anos, mas pode ocorrer em pré-escolares e em adultos jovens. Comorbidades imunológicas ocorrem em parcela dos pacientes: psoríase e doença inflamatória intestinal em cerca de 10% cada, além de artrite idiopática juvenil e tireoidite autoimune. No Brasil existem apenas séries de casos e relatos, sem dados nacionais de incidência, o que torna os números europeus a referência para provas.

04Fisiopatologia: imunidade inata e o eixo pele-osso

O núcleo fisiopatológico é a ativação desregulada da imunidade inata, com produção excessiva de IL-1 beta, IL-17, IL-23 e TNF-alfa por macrófagos e neutrófilos, recrutando mais células inflamatórias para a medula óssea e ativando osteoclastos e, secundariamente, osteoblastos. O resultado é inflamação estéril do osso (osteíte), edema medular na fase inicial e, com o tempo, reparo osteoblástico exuberante com hiperostose e entesófitos, padrão típico da parede torácica anterior. O modelo animal camundongo cmo (mutação no gene Pstpip2) reproduz a osteomielite neutrofílica estéril e reforça o papel da IL-1. Em humanos, as formas monogênicas associadas explicam o mecanismo: na DIRA, a perda de função do antagonista do receptor de IL-1 (IL1RN) gera osteomielite multifocal neonatal com pustulose e inflamação sistêmica dramática, revertida com anacinra.

O papel do Cutibacterium acnes (antes Propionibacterium acnes), isolado em até metade das biópsias ósseas de SAPHO em algumas séries, permanece controverso: pode ser gatilho molecular (estímulo tipo NOD2/Toll-like) ou simples colonizador de osso necrótico, e por isso antibióticos não fazem parte do algoritmo padrão, exceto quando a cultura é positivamente significativa. A associação com dermatoses neutrofílicas (pustulose palmoplantar, acne, hidrosadenite) define o chamado eixo pele-osso: mesmas citocinas (IL-17/IL-23) na pele e no osso, com intervalo de anos entre o surgimento da lesão cutânea e da osteíte em até metade dos casos. Diferente das doenças autoimunes, não há autoanticorpos nem consumo de complemento, e a resposta terapêutica se dá com bloqueio de citocinas da imunidade inata.

05Apresentação clínica

No adulto com SAPHO, domina a dor na parede torácica anterior (70-90% dos casos), difusa, de caráter inflamatório, com edema e dor à palpação das articulações esternoclaviculares, esternocostais e da sínfise manúbrio-esternal; pode haver sinovite periférica (joelhos, tornozelos, pequenas articulações) em metade dos pacientes. A pele conta a história: pustulose palmoplantar em cerca de metade a dois terços (vesículas-pústulas estéreis em palmas e plantas) e acne grave (conglobata ou fulminans) em 20-30%, mais em homens jovens; a hidrosadenite supurativa compõe o espectro PASH quando há pioderma gangrenoso. O intervalo entre lesão cutânea e óssea varia de simultâneo a até 20 anos, e por isso a ausência atual de dermatose não exclui o diagnóstico.

Na criança com CRMO, o quadro é de dor óssea profunda, frequentemente noturna, com claudicação e edema local discreto, sem eritema importante; febre baixa ocorre em minoria (10-20%) e febre alta sugere outra doença. Os sítios preferenciais são as metáfises de ossos longos (tíbia distal é a mais clássica, seguida de fêmur, fíbula), pelve, clavícula, mandíbula e coluna. Até um quarto dos pacientes apresenta forma unifocal (NBO), situação em que a distinção com neoplasia exige biópsia. Envolvimento vertebral ocorre em parcela dos casos e é a localização mais perigosa, por risco de fratura por compressão e déficit neurológico.

06Diagnóstico: critérios, laboratório e imagem

Não existe padrão-ouro. Os critérios clássicos de Kahn e Khan (1994) definem o SAPHO pela presença de manifestação osteoarticular característica (osteíte ou hiperostose da parede torácica anterior) associada a acne, pustulose ou ambas; formas com osteíte isolada bem caracterizada também são aceitas quando outros diagnósticos são excluídos. Para a CRMO pediátrica, critérios propostos por Jansson e colaboradores pontuam achados clínicos, radiológicos e laboratoriais, mas na prática o diagnóstico segue sendo de congruência clínico-radiológica: dor óssea recorrente, imagem multifocal compatível, cultura estéril e exclusão de mímicos.

O laboratório é pouco reativo: VHS e PCR normais ou pouco elevados em grande parte dos pacientes (elevam-se em aproximadamente 30-50% dos casos), hemograma habitualmente normal, hemoculturas negativas e ausência de autoanticorpos. A biópsia óssea não é obrigatória no quadro típico multifocal, mas é indicada quando a apresentação é unifocal, atípica, progressivamente lítica ou em crianças pequenas, para excluir Ewing, sarcoma osteogênico, histiocitose de células de Langerhans, leucemia e osteomielite bacteriana; o histológico da CNO mostra inflamação crônica inespecífica com plasmócitos, sem micro-organismos.

Na imagem, a radiografia pode ser normal no início e, com o tempo, mostra áreas mistas de osteólise e esclerose com hiperostose e reação perióstea. A ressonância com supressão de gordura (STIR) é o exame mais sensível para osteíte ativa (edema medular hipersinal em STIR com realce pós-gadolínio); na criança, a RM de corpo inteiro substitui a cintilografia por não usar radiação e detectar focos assintomáticos que mudam a conduta em parcela relevante dos casos, incluindo coluna. A cintilografia óssea mostra o sinal da cabeça de touro (bull-head sign): captação intensa no esterno e nas articulações esternoclaviculares bilaterais, altamente sugestiva de SAPHO.

• Confirmar osteíte por imagem: RM com STIR do sítio sintomático e, em pediatria, RM de corpo inteiro para estadiar multifocalidade
• Excluir infecção: hemoculturas, VHS/PCR (discretamente elevados pesam para CNO), biópsia com cultura e histologia nas formas atípicas ou unifocais
• Buscar dermatose associada: pustulose palmoplantar, acne grave, hidrosadenite, e interrogar lesões pregressas
• Valorizar o sinal da cabeça de touro na cintilografia: captação manúbrio-esternal e esternoclavicular bilateral
• Rastrear comorbidades: psoríase, doença inflamatória intestinal e artrite periférica ao diagnóstico e no seguimento

07Tratamento escalonado

O tratamento é escalonado por gravidade e fenótipo. AINH são a primeira linha para todos os pacientes: promovem melhora em aproximadamente 70-80%, embora a doença totalmente inativa com AINH isolado ocorra em apenas cerca de metade. Na falha, acrescentam-se corticoide de curto prazo como resgate, DMARDs (metotrexato, sulfassalazina) para sinovite persistente, bisfosfonados para doença óssea refratária e biológicos guiados pelo fenótipo: anti-TNF para predomínio cutâneo-articular e inibição de IL-1 ou bisfosfonados para predomínio ósseo. Um estudo retrospectivo internacional multicêntrico (Schnabel e colaboradores, 2022) comparou inibidores de TNF e bisfosfonados em CNO: ambas as estratégias foram eficazes, com tendência a melhor controle do componente ósseo com bisfosfonados e do componente cutâneo-articular com anti-TNF; os dados são retrospectivos e não definem hierarquia absoluta.

Medidas de suporte completam o esquema: reabilitação física e analgesia multimodal, suplementação de cálcio e vitamina D durante o uso de bisfosfonados, densitometria óssea de acompanhamento, e tratamento ortopédico das fraturas vertebrais (corsete, cifoplastia quando indicado). Antibióticos só têm papel se houver isolado microbiológico significativo. Duas pegadinhas terapêuticas: isotretinoína, usada para o acne do SAPHO, pode por si própria induzir hiperostose esquelética e confundir a monitorização; e corticoides crônicos devem ser evitados, pois a doença dura anos e o dano iatrogênico supera o benefício.

08Complicações e prognóstico

A complicação mais temida é a fratura vertebral por compressão na doença axial, que pode cursar com cifose, dor crônica e, raramente, déficit neurológico; outras incluem retardo de crescimento e discrepância de membros na doença metafisária ativa prolongada, dor crônica com impacto funcional e escolar, e, excepcionalmente, amiloidose AA por inflamação crônica não controlada. O curso típico é de exacerbações e remissões ao longo de anos: parte das crianças tem curso monofásico, mas a maioria alterna recaídas por 3 a 8 anos, e parcela significativa mantém atividade na vida adulta. O SAPHO do adulto tende à cronicidade relapsante, porém com dano articular destrutivo raro quando tratado; a mortalidade direta é baixíssima.

• Reavaliar dor, função e exames inflamatórios a cada 3-6 meses; RM de controle na doença axial ou refratária
• Vigiar crescimento, postura e sintomas radiculares em pediatria (rastreio de fraturas vertebrais)
• Densitometria óssea e suplementação de cálcio e vitamina D durante bisfosfonados
• Triagem e acompanhamento de psoríase, doença inflamatória intestinal, tireoidite autoimune e artrite periférica
• Suporte psicológico e escolar: dor crônica e atraso diagnóstico são as principais causas de sofrimento relatadas

09Pontos de prova e erros comuns