Psicofarmacologia clínica: antidepressivos, antipsicóticos e estabilizadores na prática

01Por que a psicofarmacologia decide provas, prontuários e vidas

Os psicofármacos estão entre os medicamentos mais prescritos do mundo e do Brasil: o inquérito nacional de saúde mais recente estimou prevalência de depressão em torno de 10% nos adultos brasileiros, a esquizofrenia acomete cerca de 1% da população ao longo da vida e o transtorno bipolar 1 a 2%. A maior parte dessa prescrição acontece fora do consultório do psiquiatra, na atenção primária e nas enfermarias gerais, onde o aluno precisa escolher droga, dose e monitoramento com segurança. Provas de psicofarmacologia cobram exatamente isso: mecanismo, dose terapêutica, efeito adverso característico de cada fármaco e conduta diante de interações e urgências, como síndrome serotoninérgica, intoxicação por lítio e neuroléptica maligna. Este artigo organiza a matéria em blocos de decisão clínica: antidepressivos, antipsicóticos, estabilizadores do humor e ansiolíticos, sempre com números.

02Princípios gerais: farmacocinética que muda a prescrição

Três conceitos farmacocinéticos explicam a maioria das pegadinhas. Primeiro, a latência de 2 a 4 semanas dos antidepressivos: aumentar dose ou trocar droga antes disso é erro clássico, e a dose plena deve ser mantida por 4 a 6 semanas antes de declarar falha terapêutica. Segundo, a meia-vida determina a síndrome de descontinuação: fármacos de meia-vida curta (paroxetina, venlafaxina) causam sintomas de retirada intensos em 1 a 3 dias, enquanto a fluoxetina raramente causa, pois sua meia-vida é de 4 a 6 dias, com metabólito ativo de 7 a 15 dias. Terceiro, o metabolismo pelo citocromo P450: fluoxetina e paroxetina são inibidores potentes da CYP2D6 (elevam tricíclicos, antipsicóticos e flecainida), a fluvoxamina inibe a CYP1A2 (eleva clozapina e teofilina), e carbamazepina e tabagismo são indutores enzimáticos importantes.

03Antidepressivos: classes, mecanismos e doses

Todos os antidepressivos comercializados compartilham eficácia semelhante no agregado, mas diferem em mecanismo, perfil de efeitos adversos e interações, e é isso que orienta a escolha individual. A metanálise em rede de Cipriani e colaboradores (Lancet 2018), com 522 ensaios e mais de 116 mil pacientes, confirmou que todos os 21 antidepressivos são superiores ao placebo, com melhor equilíbrio eficácia-aceitação para escitalopram e sertralina. O mecanismo comum é o aumento da neurotransmissão monoaminérgica: serotonina (ISRS, IRSN, clomipramina, IMAO), noradrenalina (IRSN, maprotilina, ATC) e dopamina (bupropiona), com regulação adaptativa de receptores que explica a latência terapêutica.

04ISRS na prática: escolha, trocas e síndrome de descontinuação

A escolha dentro da classe é sintomática e farmacocinética. Insônia e ansiedade marcantes: sertralina ou escitalopram em vez de fluoxetina (ativadora). Depressão com anedonia, fadiga e tabagismo associado: bupropiona. Depressão com dor neuropática: duloxetina. Depressão com insônia e perda de peso: mirtazapina. Paciente com disfunção sexual por ISRS: trocar para bupropiona antes de acrescentar outra intervenção. Na troca entre antidepressivos, respeitar washout de cerca de 2 semanas para a maioria e de 5 semanas da fluoxetina para qualquer inibidor da monoaminoxidase, além de 2 semanas de washout do próprio IMAO.

• Síndrome de descontinuação de antidepressivos: sintomas gripais, insônia, náusea, desequilíbrio, sintomas sensoriais em choque elétrico, agitação e anomias visuais (mnemônico FINISH); surge em 1 a 3 dias após reduzir ou suspender fármacos de meia-vida curta e resolve em 1 a 2 semanas.
• Manejo da descontinuação: reintroduzir o fármaco e retirar mais lentamente (reduções de 10 a 25% a cada 2 a 4 semanas) ou trocar por fluoxetina antes de suspender.
• Disfunção sexual por ISRS ocorre em 30 a 50% dos pacientes e é a causa mais comum de abandono; opções: esperar, trocar por bupropiona, dose de férias (drug holiday) em ISRS de meia-vida curta.
• Hiponatremia por SIADH: risco maior em idosos e nas primeiras 2 a 4 semanas de ISRS ou IRSN; dosar sódio se houver confusão mental nova.
• Risco de ideação suicida na iniciação em menores de 25 anos: alerto de bula em todas as classes; monitorar estreitamente nas primeiras semanas.

05Depressão resistente: escalonamento passo a passo

Depressão resistente define-se pela falha de pelo menos dois ensaios terapêuticos adequados, isto é, com dose plena e duração suficiente (6 a 8 semanas na dose-alvo). A partir desse ponto, as diretrizes CANMAT organizam as estratégias em otimização, troca, potencialização, combinação e terapias biológicas. O erro clássico é declarar resistência sem checar adesão, diagnóstico (bipolaridade mascarada, hipotireoidismo, anemia, uso de corticoide ou álcool) e dose realmente tomada.

• Passo 1 — otimização: aumentar até a dose máxima tolerada e garantir 6 a 8 semanas de exposição.
• Passo 2 — troca: para outra molécula da mesma classe ou de classe diferente (resposta cruzada parcial em torno de 20%).
• Passo 3 — potencialização: lítio em dose alvo de 0,5 a 0,8 mEq/L; tri-iodotironina 25 a 50 microgramas/dia; aripiprazol 2 a 10 mg/dia; quetiapina 150 a 300 mg/dia; risperidona 1 a 2 mg/dia.
• Passo 4 — combinação: associar dois antidepressivos de mecanismos complementares, por exemplo ISRS mais mirtazapina ou bupropiona.
• Passo 5 — terapias biológicas: eletroconvulsoterapia (maior taxa de remissão, indicada em depressão psicótica, com risco suicida, catatonia e recusa alimentar), estimulação magnética transcraniana e esketamina intranasal 56 a 84 mg uma a duas vezes por semana sempre associada a antidepressivo oral.

06Antipsicóticos: típicos, atípicos e equivalência de doses

Todos os antipsicóticos bloqueiam receptores D2 de dopamina; os de segunda geração (atípicos) adicionam antagonismo 5-HT2A ou propriedades parciais agonistas, o que reduz sintomas extrapiramidais ao custo de mais efeitos metabólicos. A metanálise de Leucht (Lancet 2013) comparou 15 antipsicóticos em 212 ensaios: todos foram superiores ao placebo, com clozapina e amisulprida entre os mais eficazes e perfil de tolerabilidade claramente distinto entre moléculas. Para converter potências em provas e prescrição, o consenso internacional de Gardner fixa que clorpromazina 100 mg equivale a haloperidol 2 mg, risperidona 2 mg, olanzapina 5 mg, quetiapina 75 mg, aripiprazol 10 mg e ziprasidona 60 mg.

Formulações de depósito (decanoato de haloperidol 50 a 200 mg IM a cada 4 semanas, decanoato de flufenazina 12,5 a 100 mg, palmitato de paliperidona mensal ou trimestral, risperidona microesferas) estão indicadas em não adesão documentada e reduzem reinternização em cerca de 20 a 25% nessa situação.

07Clozapina e esquizofrenia refratária

A esquizofrenia refratária define-se pela persistência de sintomas produtivos após dois ensaios adequados (dose e duração) de antipsicóticos diferentes. Nesse cenário, a clozapina é a única droga com superioridade consistente, com resposta em 40 a 60% dos casos refratários. Inicia-se com 12,5 a 25 mg à noite e titula-se até 300 a 600 mg/dia, guiada por níveis séricos (janela terapêutica 350 a 600 ng/mL).

• Agranulocitose: risco de aproximadamente 0,8%; exige hemograma semanal nas primeiras 18 a 26 semanas, depois quinzenal por 6 meses e, então, mensal; suspende-se imediatamente com neutrófilos abaixo de 1000/mm3 (500/mm3 nas variantes étnicas com neutropenia benigna).
• Miocardite e miocardiopatia: risco maior nas primeiras 8 semanas; investigar troponina e proteína C reativa se houver taquicardia, febre ou dor torácica nova.
• Outros efeitos: sialorreia noturna (maioria dos pacientes), constipação grave com risco de íleo, ganho de peso, sedação, crises convulsivas dose-dependentes (acima de 600 mg/dia), enurese.
• Interações que elevam níveis de clozapina: fluvoxamina, ciprofloxacino, cimetidina; suspensão do tabaco (indutor da CYP1A2) também eleva os níveis em até 50%.

08Efeitos adversos dos antipsicóticos e seu manejo

09Estabilizadores do humor: lítio, valproato, carbamazepina e lamotrigina

O lítio é o único estabilizador com evidência robusta de redução de suicídio em transtorno bipolar e permanece primeira linha na manutenção. Sua toxicidade é dose-dependente e facilitada por desidratação, dietas hipossódicas, anti-inflamatórios não esteroidais, tiazídicos, inibidores da enzima conversora e espironolactona, que reduzem a depuração. Intoxicação leve (1,5 a 2,0 mEq/L): tremor grosseiro, náuseas, diarreia e confusão; grave (acima de 2,5 mEq/L): convulsões, arritmias e coma, com indicação de hemodiálise. Em uso crônico, 10 a 20% desenvolvem hipotireoidismo e uma minoria, diabetes insipidus nefrogênico e redução da taxa de filtração glomerular.

10Ansiolíticos e hipnóticos: benzodiazepínicos e alternativas

Benzodiazepínicos potencializam o receptor GABA-A e são excelentes ansiolíticos, hipnóticos, miorrelaxantes e anticonvulsivantes, mas causam tolerância, dependência, prejuízo cognitivo e quedas. Por isso, o uso deve ser limitado a 2 a 4 semanas na ansiedade generalizada, com retirada gradual de 10 a 25% da dose a cada 1 a 2 semanas. As equivalências de dose precisam ser dominadas: diazepam 10 mg equivale a clonazepam 0,5 mg, alprazolam 0,5 mg, lorazepam 1 mg, oxazepam 30 mg e clordiazepóxido 25 mg. No paciente com hepatopatia grave, prefira lorazepam ou oxazepam, que sofrem apenas glucuronidação, sem fase oxidativa.

• Buspirona, agonista parcial 5-HT1A: 15 a 60 mg/dia em três tomadas; ansiolítico não sedativo sem dependência, com latência de 2 a 4 semanas.
• Hipnóticos não benzodiazepínicos: zolpidem 5 a 10 mg ao deitar; eszopiclona 1 a 3 mg; zaleplona 5 a 20 mg; doxepina em dose baixa de 3 a 6 mg; suvorexante 10 a 20 mg (antagonista de orexina); melatonina 2 a 5 mg.
• A associação de benzodiazepínico com opioide é a combinação que mais mata por depressão respiratória em superdose; se imprescindível, usar as menores doses e o menor tempo possíveis.
• Síndrome de retirada de benzodiazepínico: ansiedade de rebote, insônia, tremor, taquicardia e, em casos graves, convulsões e psicose; manejo com conversão para diazepam de meia-vida longa e retirada lenta.

11Interações e urgências: síndrome serotoninérgica e IMAO

A síndrome serotoninérgica resulta do excesso de serotonina, quase sempre por combinações: ISRS mais IMAO, ISRS mais tramadol ou triptanos, ISRS mais linezolida, ou superdosagens de ISRS. Os critérios de Hunter exigem exposição a fármaco serotoninérgico mais pelo menos um de: clônus induzível, clônus espontâneo, midríase com taquicardia, hipertermia com hipertonia, ou clonus ocular. Difere da síndrome neuroléptica maligna pelo início agudo em horas, clônus e hiperreflexia (contra rigidez em tubo de chumbo e bradirreflexia da SNM). Tratamento: suspender os serotoninérgicos, sedação com benzodiazepínico, resfriamento e ciproheptadina 12 mg via oral seguida de 2 mg por hora até 32 mg/dia. Inibidores da monoaminoxidase ainda exigem dieta pobre em tiramina para evitar crise hipertensiva.

12Gestação, idosos e adolescentes

• Gestação: sertralina e escitalopram são os ISRS de preferência; paroxetina evitada no primeiro trimestre por malformações cardíacas descritas; valproato é contraindicado absoluto; com lítio, não suspender de rotina, pois a recaída bipolar é mais deletéria, monitorando nível sérico no parto; lamotrigina considerada entre os mais seguros.
• Idosos: evitar benzodiazepínicos (quedas e fratura de fêmur, critérios de Beers), anticolinérgicos e iniciar antidepressivos na metade da dose; dosar sódio após o início de ISRS.
• Crianças e adolescentes: fluoxetina é o antidepressivo com melhor evidência abaixo dos 18 anos, sempre associada a psicoterapia; monitorar ideação suicida na iniciação.
• Amamentação: sertralina e paroxetina têm transferência mínima para o leite; evitar diazepam e lítio em altas doses por sedação e hipotonia do lactente.

13Pontos de prova e erros comuns