Esquizofrenia e Psicoses: Diagnóstico, Antipsicóticos e Manutenção

A esquizofrenia é o transtorno psicótico de maior peso em saúde pública: afeta cerca de 0,7% a 1% da população ao longo da vida, manifesta-se tipicamente entre o fim da adolescência e o início da vida adulta e está entre as principais causas de incapacidade em jovens no mundo inteiro. Sem tratamento, evolui em surtos com recaídas, hospitalizações e declínio progressivo do funcionamento social e ocupacional; com tratamento adequado e contínuo, a maioria dos pacientes alcança estabilidade clínica significativa. A expectativa de vida desses pacientes é 10 a 20 anos menor que a da população geral, por causas cardiovasculares, metabólicas e suicídio, o que torna o manejo somático parte integral do cuidado psiquiátrico. Para a prova, o aluno precisa dominar três eixos: os critérios diagnósticos com seus limiares de tempo, a escolha racional do antipsicótico guiada pelo perfil de efeitos adversos e as regras de manutenção e de refratariedade, em especial as indicações e o monitoramento da clozapina.

01Definição e classificação dos transtornos psicóticos

Psicose é a perda da capacidade de avaliar a realidade, com produção de delírios e/ou alucinações, frequentemente acompanhada de desorganização do discurso e do comportamento. A esquizofrenia é o transtorno psicótico primário definido pela presença de sintomas característicos por pelo menos 6 meses, com declínio funcional, na ausência de causa orgânica ou induzida por substâncias. Clinicamente o quadro se decompõe em dimensões: sintomas positivos (delírios, alucinações), sintomas negativos (alogia, avolição, anedonia, achatamento afetivo, associalidade), desorganização (discurso e comportamento) e sintomas cognitivos (atenção, memória de trabalho e funções executivas). Essa dimensão negativa e cognitiva é a que mais corrói o funcionamento e a que responde pior aos fármacos. Os transtornos psicóticos se diferenciam entre si basicamente pela duração dos sintomas, pela presença de sintomas de humor e pela relação com substâncias.

02Epidemiologia

A prevalência ao longo da vida fica em torno de 0,7% a 1%, com prevalência de ponto entre 0,3% e 0,7%, e incidência estimada de 10 a 22 casos por 100.000 pessoas-ano. Homens e mulheres são afetados com frequência semelhante, mas a idade de início difere: nos homens o pico ocorre entre 18 e 25 anos, nas mulheres entre 25 e 35 anos, com um segundo pico após os 45 anos, próximo à menopausa. Início mais precoce no homem associa-se a pior prognóstico. Estudos brasileiros acompanham a faixa internacional, e a esquizofrenia figura entre as maiores causas de anos vividos com incapacidade no país. Fatores de risco consolidados incluem carga genética, complicações obstétricas (hipóxia, prematuridade), infecções maternas, morar em grande centro urbano (risco cerca de 2 vezes maior), condição de migrante, trauma na infância e uso de cannabis na adolescência.

• Genética: herdabilidade de 60% a 80%; concordância de cerca de 50% em gêmeos monozigóticos vs 10% a 15% em dizigóticos; risco ao filho de um progenitor afetado ~10%; com ambos os progenitores afetados, ~40%
• Deleção 22q11.2: aumentam em muito o risco de psicose (uma das anomalias cromossômicas de maior risco conhecido)
• Cannabis diária de alta potência antes dos 25 anos: multiplica por cerca de 3 a 4 vezes o risco de psicose e antecipa o início
• Prodrômio e DUP: a duração da psicose não tratada (DUP) maior que 6 meses associa-se a pior resposta e pior desfecho funcional, o que fundamenta os programas de detecção e tratamento precoce do primeiro episódio

03Fisiopatologia: a hipótese dopaminérgica e além dela

O modelo dopaminérgico em sua terceira versão propõe disfunção em duas populações neuronais: hiperatividade dopaminérgica presináptica no estriado, que gera os sintomas positivos por atribuição aberrante de saliência a estímulos irrelevantes, e hipodopaminérgia no córtex pré-frontal, ligada aos sintomas negativos e ao déficit cognitivo. Estudos de imagem com PET (FDOPA) demonstram síntese aumentada de dopamina no estriado de pacientes, e a liberação de dopamina após anfetamina é exagerada nos que respondem aos antipsicóticos, dados que sustentam o efeito antipsicótico do bloqueio D2 nessa via final comum.

O modelo estende-se a outros sistemas. Antagonistas de receptores NMDA como a ketamina e a PCP reproduzem no humano não só sintomas positivos, mas também negativos e cognitivos, o que sugere hipofunção glutamatérgica em interneurônios GABAérgicos corticais como mecanismo a montante da disfunção dopaminérgica. Agonistas serotoninérgicos 5-HT2A (alucinógenos) indicam participação serotonérgica, explorada pelos antipsicóticos de segunda geração. Há ainda evidência de componente do neurodesenvolvimento (perda volumétrica cortical e moderada dilatação ventricular nos exames, alterações de migração neuronal) e de neuroinflamação com ativação microglial. A síntese integradora corrente é de um transtorno do neurodesenvolvimento com interação gene-ambiente, no qual o estresse e as substâncias precipitam a expressão clínica.

04Apresentação clínica

A doença costuma se anunciar por um prodrómo de 2 a 5 anos: declínio insidioso do rendimento escolar ou profissional, isolamento social, hipersensibilidade a estímulos, ideias de autorreferência, sintomas negativos leves e vivências atenuadas, como ilusões e percepções anormais passageiras. Segue-se o primeiro episódio psicótico franco, frequentemente desencadeado por estressor, com delírios, alucinações e desorganização, que é o momento de maior risco suicida e de maior sofrimento familiar. A fase ativa exige intervenção imediata, pois cada surto não tratado se associa a pior desfecho subsequente.

• Sintomas positivos: delírios em 80% a 90% dos casos (persecutórios são os mais comuns, seguidos de referência, grandiosos e de controle), alucinações auditivas em 70% a 80% (vozes em terceira pessoa que comentam ou discutem), alucinações visuais, táteis e olfativas menos frequentes e mais sugestivas de causa orgânica
• Sintomas negativos: cinco domínios clássicos, alogia (pobreza do discurso), avolição (falta de iniciativa), anedonia, achatamento afetivo e associalidade; é mandatório excluir causas secundárias de sintomas negativos (depressão, efeitos extrapiramidais, dose excessiva de antipsicótico, hospitalismo, hipotireoidismo)
• Sintomas cognitivos: déficit de 1 a 2 desvios-padrão em memória de trabalho, atenção sustentada, velocidade de processamento e funções executivas; é o melhor preditor de desfecho funcional
• Desorganização: discurso tangencial, circunstancial ou incoerente, comportamento desorganizado ou catatônico (presente em 10% a 20% dos pacientes em algum momento do curso), cuidados de higiene comprometidos
• Insight: ausente ou parcial em mais da metade dos pacientes, o que explica a baixa adesão e justifica as formulações injetáveis de duração prolongada

05Diagnóstico e investigação

O diagnóstico da esquizofrenia é essencialmente clínico, com base no DSM-5-TR, e nenhum exame complementar o confirma. A escala PANSS (30 itens, escore de 30 a 210, subescalas positiva, negativa e psicopatologia geral) serve para mensurar gravidade e resposta ao tratamento, com resposta usualmente definida como redução de pelo menos 20% no escore total, e o CGI para avaliação global. Diante de um primeiro episódio psicótico, contudo, é obrigatório rastrear causas orgânicas e por substâncias antes de fixar o diagnóstico.

• Critério A: 2 ou mais sintomas presentes por 1 mês em fase ativa, sendo obrigatório ao menos um dos três nucleares (delírios, alucinações, discurso desorganizado); os demais são comportamento desorganizado ou catatônico e sintomas negativos
• Critério B: declínio do funcionamento em áreas como trabalho, estudos, relações e autocuidado desde o início da doença
• Critério C: duração contínua de pelo menos 6 meses, incluindo ao menos 1 mês de fase ativa (ou menos se tratada), com sintomas prodrômicos ou residuais no restante
• Critérios D e E: exclusão de transtorno esquizoafetivo e de humor com psicose, e de efeito fisiológico direto de substâncias ou de condição médica
• Critério F: em autismo ou deficiência intelectual, o diagnóstico só se faz se delírios ou alucinações proeminentes durarem 1 mês ou mais

Rotina mínima de investigação do primeiro episódio: hemograma, creatinina, eletrólitos, TSH, glicemia, perfil lipídico, transaminases, vitamina B12 e folato, sorologias para HIV e sífilis (VDRL ou FTA-ABS), exame toxicológico de urina, e neuroimagem (ressonância de crânio) especialmente em início tardio (acima de 40 anos), sinais focais, cefaleia ou curso atípico. Síndrome anticorpo antineuronal, sobretudo encefalite anti-NMDA, deve ser suspeitada em início subagudo com crises, movimentos anormais, discinesias orofaciais, catatonia grave ou disautonomia, e exige anticorpos no soro e no líquor além de investigação de teratoma ovariano. O eletrencefalograma está indicado quando houver suspeita de crises epilépticas não convulsivas.

06Tratamento farmacológico: escolhendo o antipsicótico

Todos os antipsicóticos, típicos e atípicos, têm eficácia semelhante sobre os sintomas positivos, com a exceção da clozapina, superior nos refratários. Por isso a escolha individual se guia pelo perfil de efeitos adversos, pela via de administração, pelas interações e pelas comorbidades do paciente. No primeiro episódio, doses menores bastam (o paciente virgem de tratamento responde com doses da metade ou menos das usadas no doente crônico) e uma tentativa adequada exige 4 a 6 semanas em dose terapêutica com adesão confirmada. Antipsicótico injetável de duração prolongada deve ser oferecido a quem prefere, a quem tem adesão precária e a quem respondeu bem ao oral, com a ressalva de que sua retirada demora meses.

Formulações de depósito úteis para adesão: risperidona microesferada 25 a 50 mg IM a cada 15 dias, paliperidona 25 a 150 mg IM mensal e decanoato de haloperidol 50 a 200 mg IM mensal, todas após estabilização com o oral correspondente. O monitoramento somático é parte da prescrição: peso e circunferência abdominal, glicemia de jejum e perfil lipídico na linha de base, apos 12 semanas e depois periodicamente ao longo do primeiro ano, com intervenção precoce sobre ganho de peso, dislipidemia e hiperglicemia (troca de fármaco, metformina para o ganho de peso induzido por antipsicótico, encaminhamento a nutricionista e atividade física).

07Esquizofrenia refratária e clozapina

Cerca de 30% dos pacientes não respondem a antipsicóticos comuns e são considerados refratários. A definição operatória exige a falha de duas tentativas adequadas com antipsicóticos diferentes: duração de 4 a 6 semanas em dose terapêutica com adesão comprovada (nível plasmático quando disponível). Para esses pacientes a clozapina é o único fármaco com eficácia consistentemente superior, com resposta clínica relevante em 40% a 70% dos refratários e é também o único antipsicótico que reduz comportamento suicida (ensaio InterSePT) e hospitalizações nesse grupo. A dose clínica habitual é 300 a 600 mg/dia, titulada lentamente a partir de 12,5 a 25 mg. Efeitos adversos: sedação e sialorreia intensa, ganho de peso e síndrome metabólica importantes, constipação grave com risco de íleo e aspiração, taquicardia, hipotensão postural, enurese, convulsão dose-dependente e, nas primeiras 8 semanas, miocardite (suspeitar com febre, taquicardia, mialgia e elevação de troponina), além de raros casos de miocardiopatia.

08Duração do tratamento e prevenção de recaídas

A recaída é o evento que mais agride o cérebro social do paciente: cada surto reduz a chance de recuperação funcional completa. A meta-análise de Leucht (Lancet, 2012), com 65 ensaios e 6.493 pacientes estabilizados, mostrou que em 1 ano a recaída ocorreu em 27% dos que mantinham antipsicótico contra 64% dos randomizados para placebo, com redução também de hospitalizações (RR em torno de 0,4). Por isso a suspensão precoce é o erro mais grave do manejo. As durações recomendadas variam pelo número de episódios e devem ser discutidas com o paciente e a família desde o início, nunca decididas unilateralmente.

• Primeiro episódio: manter o antipsicótico por 1 a 2 anos após a remissão completa, e só então discutir retirada gradual, com plano de monitoramento intensivo
• Segundo episódio: manutenção por pelo menos 5 anos
• Terceiro episódio ou mais: manutenção indefinida, em geral por vida
• Recaída durante a retirada não é falha do paciente: indica manutenção mais longa, e recaída com risco de agressividade ou suicídio é indicação de tratamento prolongado independentemente do número de episódios

09Manejo da agitação psicomotora

A agitação aguda no contexto psicótico é emergência que exige abordagem graduada, do menos para o mais invasivo, sempre privilegiando a via oral quando possível e monitorando sinais vitais após cada dose parenteral.

• Passo 1: ambiente calmo, poucos estímulos, abordagem verbal respeitosa; oferecer medicação oral (risperidona 1 a 2 mg, olanzapina 5 a 10 mg ou quetiapina 50 a 100 mg)
• Passo 2: se necessário, lorazepam 2 mg VO ou IM, reavaliando em 30 a 60 minutos
• Passo 3: haloperidol 5 mg IM (idealmente com prometazina 25 a 50 mg IM para reduzir acatisia e efeitos extrapiramidais) ou olanzapina 10 mg IM; nunca combinar olanzapina IM com benzodiazepínico parenteral na mesma hora, por risco de hipotensão e depressão respiratória
• Passo 4: monitorar pressão arterial, frequência cardíaca, temperatura e, se houver uso endovenoso, traçado de QTc; investigar causas reversíveis (abstinência, dor, infecção, hipoglicemia)

10Tratamento não farmacológico e reabilitação

A farmacoterapia trata o surto, mas a reabilitação reconstrói a vida. As intervenções com melhor evidência devem ser combinadas ao fármaco desde o primeiro episódio: psicoeducação familiar estruturada, que reduz as recaídas aproximadamente à metade em famílias de alta emoção expressa; terapia cognitivo-comportamental adaptada à psicose, que reduz a intensidade dos sintomas positivos e o distress; tratamento assertivo comunitário para os casos de maior complexidade; reabilitação cognitiva para atenção e funções executivas; emprego apoiado (modelo IPS) para reinserção laboral; treino de habilidades sociais; e manejo de uso nocivo de substâncias integrado à psiquiatria. Cessação do tabagismo e atividade física regular são medidas de impacto direto na mortalidade cardiovascular. A eletroconvulsoterapia tem indicação precisa na catatonia, na psicose refratária mesmo com clozapina e no risco suicidário iminente, em esquemas habituais de 8 a 12 sessões.

11Complicações e prognóstico

A mortalidade é 2 a 3 vezes a esperada, com gap de 10 a 20 anos na expectativa de vida: predominam doenças cardiovasculares e metabólicas (síndrome metabólica pode acometer 30% a 40% dos crônicos), doença pulmonar por tabagismo (prevalência de fumo de 60% a 70%), suicídio consumado por 4% a 10% ao longo da vida, epilepsia, tromboembolismo e infecções. Complicações iatrogênicas exigem vigilância: sintomas extrapiramidais agudos (distonia aguda, bradicinesia e tremor por bloqueio D2 nigroestriatal, acatisia) e discinesia tardia (movimentos orofaciais involuntários coreoatetóticos, risco cumulativo de até 20% a 25% em 5 anos com típicos, tratada com troca para clozapina ou quetiapina e, em alguns países, valbenazina), hiperprolactinemia e síndrome neuroléptica maligna.

• Síndrome neuroléptica maligna: rigidez intensa, hipertermia (acima de 38,5 C), instabilidade autonômica, consciência alterada, leucocitose e CPK elevada (frequentemente acima de 1.000 U/L), em até 1% dos expostos, com mortalidade de 5% a 10%
• Tratamento da síndrome neuroléptica maligna: suspender imediatamente o antipsicótico, internação em terapia intensiva, resfriamento, benzodiazepínicos (lorazepam), dantroleno ou bromocriptina, e só reintroduzir antipsicótico distinto após semanas, de preferência atípico de menor potência
• Prognóstico funcional: cerca de 20% têm desfecho bom com funcionamento próximo ao pré-mórbido, a maioria oscila com remissões parciais e 20% a 30% evoluem com deficiência persistente
• Bons preditores: funcionamento pré-mórbido bom, início agudo e tardio, sexo feminino, sintomas de humor concomitantes, DUP curto, casamento e suporte familiar
• Maus preditores: início insidioso e precoce e precoce, sintomas negativos proeminentes, DUP longo, uso contínuo de cannabis, não adesão ao tratamento, isolamento social

12Pontos de prova e erros comuns