Oncogênese e Carcinogênese: Mecanismos Moleculares do Câncer

O câncer é uma doença genética das células somáticas: um clone adquire mutações e alterações epigenéticas que conferem vantagens de crescimento, sobrevivência, invasão e evasão imune, acumuladas ao longo de anos a décadas sob pressão seletiva. A magnitude é enorme — cerca de 20 milhões de novos casos e 9,7 milhões de mortes por ano no mundo (GLOBOCAN 2022) e, no Brasil, estimativa de aproximadamente 704 mil novos casos anuais no triênio 2023-2025 (INCA). Apenas 5 a 10% dos cânceres decorrem de mutação germinativa herdada (síndromes de predisposição); a grande maioria é esporádica, exigindo em média de 2 a 8 mutações driver por tumor. Para a prova de patologia geral, o aluno deve dominar: a diferença entre oncogenes (ganho de função) e genes supressores de tumor (perda de função), a hipótese dos dois eventos de Knudson, o papel dos genes caretakers, as capacidades (hallmarks) do câncer, os mecanismos dos principais carcinógenos químicos, físicos e biológicos e a cascata da invasão-metástase.

01Conceitos básicos: neoplasia, diferenciação e anaplasia

Neoplasia é massa de tecido cujo crescimento excede o normal, desobedece à regulação e persiste após cessar o estímulo que o desencadeou. O comportamento biológico separa tumores benignos (bem diferenciados, crescimento lento, cápsula fibrosa, localizados, sem metástase) de malignos (graus variáveis de desdiferenciação, crescimento rápido, infiltração local e capacidade metastática). A displasia é proliferação desordenada com atipias citológicas que ainda não invade a membrana basal; ao cruzá-la fala-se em carcinoma in situ, e ao invadir o estroma, carcinoma invasor. Anaplasia é desdiferenciação extrema, marcador de malignidade: pleomorfismo, núcleos hipercromáticos com razão núcleo/citoplasma aumentada, atipias mitóticas e mitoses atípicas, células tumorais gigantes e multinucleadas e perda da polaridade. Na terminologia, -oma denota tumor benigno (adenoma, papiloma), enquanto carcinomas (epitélios) e sarcomas (mesênquima), além de linfomas e leucemias (sangue), designam as malignidades; exceções cobradas de prova incluem linfoma, melanoma, mesotelioma e seminoma, malignos apesar do sufixo.

02Carcinogênese em múltiplas etapas: iniciação, promoção e progressão

A carcinogênese química clássica divide-se em três etapas com lógicas distintas — pegadinha recorrente. Iniciação é a lesão irreversível do DNA (mutação) em célula somática capaz de proliferar, induzida por carcinógenos completos; a célula iniciada é morfologicamente normal. Promoção é a expansão clonal da célula iniciada por estímulos reversíveis e não mutagênicos (proliferação sustentada, inflamação crônica, hormônios), que não alteram diretamente a sequência do DNA e dependem de exposição contínua. Progressão é a aquisição irreversível de novas alterações genéticas com aumento da instabilidade genômica, heterogeneidade clonal, crescimento mais agressivo e potencial metastático. Aplicação clínica: a latência entre a exposição ao carcinógeno e o tumor clínico mede de 15 a 30 anos no câncer de pulmão do fumante e no carcinoma colorretal esporádico, e agentes promotores como a inflamação crônica (H. pylori na mucosa gástrica, colite ulcerativa) explicam por que a interrupção da exposição reduz o risco mesmo décadas depois.

03As capacidades do câncer (hallmarks)

Hanahan e Weinberg organizaram a biologia do câncer em capacidades fundamentais. As seis originais (2000) eram: autorresponsividade a sinais de crescimento (sustaining proliferative signaling), insensibilidade a sinais inibitórios (evading growth suppressors), evasão da apoptose, replicação ilimitada (reativação da telomerase), indução de angiogênese e invasão e metástase. A revisão de 2011 acrescentou o reprogramamento do metabolismo energético (efeito Warburg — glicólise anaeróbia mesmo na presença de oxigênio, com captura avida de glicose, base do PET com FDG-18F) e a evasão da destruição imune. Em 2022, Hanahan adicionou quatro dimensões: desbloqueio da plasticidade fenotípica (desdiferenciação e conversão de linhagem), reprogramação epigenético não mutacional, microbioma polimórfico e células senescentes no microambiente como facilitadores. Duas características capacitadoras atravessam todas: a instabilidade genômica (geradora de diversidade mutacional) e o estado inflamatório tumoral (macrófagos associados ao tumor, citocinas e fatores de crescimento).

• Autonomia proliferativa: ativação constitutiva de RAS, mutações ativadoras de receptores (EGFR, HER2), amplificação de MYC
• Evasão de supressores: inativação de RB (ponto de checagem do ciclo G1/S) e de TP53 (guardião do genoma)
• Evasão da apoptose: superexpressão de BCL-2 (linfoma folicular), perda de p53, ativação de PI3K/AKT
• Replicação ilimitada: telomerase reativada em cerca de 90% dos cânceres humanos
• Angiogênese: via VEGF induzida por hipóxia (HIF-1-alfa) — alvo de bevacizumabe
• Invasão e metástase: degradação da membrana basal por metaloproteinases, transição epitélio-mesenquimal (EMT)
• Metabolismo: efeito Warburg com dependência de glicose e glutamina
• Evasão imune: PD-L1, perda de MHC I, recrutamento de Tregs e macrófagos M2

04Oncogenes: mutações de ganho de função

Oncogenes derivam de proto-oncogenes fisiológicos (genes promotores de crescimento) ativados por mecanismos que criam ganho de função: mutações pontuais ativadoras, amplificações gênicas e translocações que aproximam o gene de promotores hiperativos ou geram proteínas de fusão. Por serem dominantes no nível celular, uma única alteração de um alelo basta — conceito oposto ao dos genes supressores. Os exemplos canônicos de prova: RAS (a família mais mutada em cânceres humanos; KRAS é mutado em cerca de 90% dos adenocarcinomas pancreáticos, 30-40% dos colorretais e 30% dos adenocarcinomas pulmonares; a mutação trava o RAS na forma ligada a GTP ativa), MYC (translocado no linfoma de Burkitt t(8;14), que aproxima c-MYC do promotor de cadeia pesada de imunoglobulina; amplificado no carcinoma hepatocelular e mamário), HER2/ERBB2 (amplificado em 15-20% dos carcinomas mamários, alvo de trastuzumabe), BCR-ABL (cromossomo Filadélfia t(9;22) na leucemia mieloide crônica, tirosina quinase de fusão inibida por imatinibe) e RET (mutação germinativa em neoplasia endócrina múltipla tipo 2 e mutação somática no carcinoma papilífero de tireoide).

05Genes supressores de tumor: a hipótese dos dois eventos

Genes supressores são freios do ciclo celular e da instabilidade; sua carcinogênese exige perda de função, o que geralmente requer inativação dos dois alelos (recessivo no nível celular). Alfred Knudson formalizou o modelo dos dois eventos no retinoblastoma: na forma hereditária, o indivíduo recebe um alelo RB1 mutado na germinativa (primeiro evento) e o segundo alelo é perdido somaticamente nas células retinianas em desenvolvimento — tumores bilaterais e precoces; na forma esporádica, dois eventos somáticos independentes no mesmo retinoblasto — tumor unilateral e de início mais tardio. O RB1 controla o ponto de restrição G1/S: hipofosforilado, sequestra E2F; fosforilado por ciclina D/CDK4 (e depois E/CDK2), libera E2F para a transcrição de genes da fase S. Daí o círculo vicioso ensinado por vírus e carcinógenos: inativação de RB libera E2F e empurra a célula para o ciclo.

TP53, o guardião do genoma, é o gene mais mutado do câncer humano (mais de 50% dos tumores): em resposta a danos do DNA, hipóxia e oncogênese, p53 estabiliza-se, transativa p21 (inibidor de CDK, parada em G1), BAX e PUMA (apoptose) e ativa reparo. Perda de p53 permite que células danificadas prossigam replicando — mutações acumulam, aneuploidias surgem. A síndrome de Li-Fraumeni (mutação germinativa do TP53) predisõe a sarcomas, carcinoma mamário, leucemias, adrenocortical e tumores cerebrais em jovens. Outros supressores cobrados: APC (5q; polipose adenomatosa familiar, centenas de adenomas colorretais, carcinomas aos 35-40 anos se não ressecado; aponta beta-catenina para degradação na via WNT), VHL (angioma de retina, hemangioblastoma, carcinoma renal de células claras; regula HIF e VEGF), NF1/NF2 (neurofibromatose), WT1 (tumor de Wilms) e PTEN (hamartomas, câncer de mama e tireoide; inibe a via PI3K/AKT).

• RB1: retinoblastoma hereditário (bilateral, precoce) e esporádico (unilateral); osteossarcoma secundário em irradiados
• TP53: Li-Fraumeni; mutação somática em mais de 50% dos cânceres; papel central em G1/S, apoptose e reparo
• APC (5q): polipose adenomatosa familiar — mutação inicial do adenoma colorretal (via WNT/beta-catenina)
• VHL: doença von Hippel-Lindau — hemangioblastoma, carcinoma renal de células claras, feocromocitoma
• NF1 (17q): neurofibromatose tipo 1 — neurofibromas, glioma óptico; NF2 (22q): schwannoma vestibular bilateral
• BRCA1 e BRCA2: câncer de mama e ovário hereditários; homólogos de recombinação (caretakers) — alvo de inibidores de PARP

06Instabilidade genômica e genes cuidadores (caretakers)

Caretakers (genes de manutenção ou mutadores) não controlam diretamente a proliferação: zelam pela integridade do genoma, e sua perda multiplica a taxa de mutações de todos os outros genes. Grupos principais: reparo por excisão de bases (MutYH — polipose atenuada), reparo por excisão de nucleotídeos (xerodermia pigmentosa, XP — incapazes de reparar dímeros de pirimidinas induzidos por UV; cânceres de pele na infância), reparo por desajuste de bases (MMR — MLH1, MSH2, MSH6, PMS2; síndrome de Lynch com instabilidade de microssatélites, MSI-high, cânceres de cólon direito e endométrio; o teste imuno-histoquímico de perda das proteínas MMR orienta o rastreio), recombinação homóloga e reparo de quebras duplas (BRCA1/2, ATM, CHK2; cânceres de mama, ovário, pâncreas, próstata — a perda de BRCA cria dependência de PARP, base da letalidade sintética dos inibidores de PARP como olaparibe) e genes da telomerase e da segregação cromossômica. A instabilidade genômica é, ao mesmo tempo, consequência e capacitadora: aneuploidia, amplificações e perdas cromossômicas (LOH) aceleram a descoberta de combinações mutacionais agressivas.

07Evasão da apoptose, senescência e replicação ilimitada

A apoptose ocorre por via intrínseca (mitocondrial — estresse do DNA, hipóxia, oncogênese; equilíbrio entre pró-apoptóticos BAX/BAK/BIM, anti-apoptóticos BCL-2/BCL-XL/MCL1 e sensores BH3-only) e extrínseca (receptores de morte Fas/CD95 e TRAIL — caspases 8 e 10 iniciadoras). O mecanismo clássico de evasão cobrado em prova é o BCL-2 superexpressado no linfoma folicular pela t(14;18), que aproxima BCL-2 do promotor de imunoglobulina pesada e bloqueia a saída do citocromo c; já a perda de p53 remove o gatilho transcricional de BAX e PUMA, e a via PI3K/AKT (ativada por PIK3CA mutado ou PTEN perdido) fosforila e inativa proapoptóticos. Quanto à replicação: telômeros encurtam a cada divisão até a senescência replicativa; a reativação da telomerase (TERT) em cerca de 90% dos cânceres humanos confere replicação ilimitada e é particularmente central no carcinoma hepatocelular, urotelial e melanoma. A senescência celular, além de freio, vira alvo tumoral: células senescentes persistentes secretam citocinas pró-tumorais (fenótipo secretor associado à senescência), uma das novas dimensões de Hanahan (2022).

08Carcinógenos químicos, físicos e biológicos

Carcinógenos químicos agem por genotoxicidade direta (eletrofílicos que formam adutos ao DNA após ativação metabólica pelo citocromo P450 — a aflatoxina B1 do Aspergillus flavus é ativada ao epóxido e induz a mutação característica G:C para T:A no códon 249 do TP53 do carcinoma hepatocelular) ou por promoção não genotóxica (fenobarbital, hormônios, proliferadores peroxissomais e o arsênio). Os alquilantes da quimioterapia e os hidrocarbonetos aromáticos policíclicos do tabaco (benzo[a]pireno, NNK) são genotóxicos clássicos; o tabagismo multiplica por cerca de 20 o risco de câncer de pulmão e é carcinógeno completo (iniciador e promotor). Entre os físicos: radiação ultravioleta B (dímeros de pirimidinas adjacentes — assinatura de mutações C para T e CC para TT em cadeia, na xerodermia pigmentosa e nos cânceres de pele), radiação ionizante partículada e eletromagnética (leucemias, carcinoma papilífero de tireoide em jovens expostos na infância — Chernobyl; altas doses de radiação mamária na adolescência) e fibras de asbesto/amianto (mesotelioma e carcinoma pulmonar, sinergismo com tabagismo). Agentes biológicos: vírus de DNA e retrovírus respondem por cerca de 15% dos cânceres humanos (HPV — E6 degrada p53 e E7 inativa RB: carcinoma cervical, anal, orofaríngeo; HBV e HCV — hepatocarcinoma em 100-200 vezes a mais nos portadores crônicos, com sinergismo com aflatoxina; EBV — linfoma de Burkitt endêmico, Hodgkin, nasofaríngeo; HHV-8 — sarcoma de Kaposi; HTLV-1 — leucemia/linfoma de células T do adulto), a bactéria Helicobacter pylori (CagA injetado na mucosa gástrica: adenocarcinoma e linfoma MALT gástrico) e parasitas (Opisthorchis e Schistosoma haematobium — colangiocarcinoma e carcinoma escamoso de bexiga).

09Epigenética e microambiente tumoral

Alterações epigenéticas mudam a expressão sem alterar a sequência do DNA: metilação das ilhas CpG promotoras silencia genes supressores (hipermetilação do MLH1 em cerca de 15% dos carcinomas colorretais esporádicos com MSI; silenciamento de BRCA1 em mamário), desmetilação global favorece instabilidade cromossômica e expressão de oncogenes, e modificações de histonas e microRNAs (deleção do miR-15/16 libera BCL-2 em leucemia linfocítica crônica; superexpressão do miR-21, oncomiR clássico). O microambiente tumoral (TME) é órgão à parte: fibroblastos associados ao câncer depositam matriz, macrófagos associados ao tumor (M2) secretam fatores de crescimento e metaloproteinases, células endoteliais são recrutadas por VEGF e o sistema imune é educado à tolerância (PD-L1, Tregs) — daí a racionalidade da imunoterapia com anti-PD-1/PD-L1. A angiogênese tumoral é induzida por hipóxia via HIF-1-alfa/VEGF desde lesões de 1-2 mm e é alvo de bevacizumabe; vasos tumorais são aberrantes, tortuosos e hiperpermeáveis. Somam-se o metabolismo aeróbico glicolítico (Warburg) e a autofagia como resistência ao estresse terapêutico.

10Invasão e metástase: a cascata

A metástase é a causa da grande maioria das mortes por câncer e a capacidade mais complexa. A sequência didática: 1) perda da adesão celular (redução de E-cadherina) e aquisição de motilidade pela transição epitélio-mesenquimal (EMT — induzida por TWIST, SNAIL e ZEB, com troca de citoqueratinas por vimentina); 2) degradação da membrana basal e da matriz por metaloproteinases (MMP-2 e MMP-9) e uPA; 3) invasão do estroma e intravasação por vasos finos; 4) sobrevivência na circulação (proteção por plaquetas, embolos tumorais) e extravasação em leitos capilares; 5) colonização de órgão distante com formação de nicho pré-metastático e re-indução do programa epitelial (MET) para crescer. O tropismo orgânico obedece a mecanismos mistos: fluxo anatômico (sistema porta → metástases hepáticas de tumores colorretais) e expressão de quimiocinas e receptores (CXCR4, CCR7) que dirigem as células a órgãos específicos; padrões clássicos cobrados: mama para osso (linfático e hematogênico, lesões líticas ou blásticas), pulmão para cérebro, osso, adrenais e fígado (padrão clássico de disseminação), próstata para osso com lesões blásticas, tireoide e rim para osso lítico e neuroblastoma para fígado, osso e medula. Células tumorais circulantes e doença residual mínima são a base molecular das recidivas tardias.

11O modelo de Fearon e Vogelstein no câncer colorretal

O esquema (Vogelgrama) materializa a teoria: o tumor é o produto de quatro a seis eventos genéticos acumulados ao longo de 10 a 20 anos, combinando perda de supressores e ativação de oncogenes, com instabilidade cromossômica ou de microssatélites como pano de fundo. Aplicações práticas em prova: mutação germinativa de APC define a polipose adenomatosa familiar; a via alternativa com MSI-high por MLH1 hipermetilado responde por 15% dos casos esporádicos; pacientes com doença metastática KRAS/NRAS mutado não se beneficiam de cetuximabe ou panitumumabe (anticorpos anti-EGFR) — exemplo direto de oncogênese aplicada à decisão terapêutica.

12Aplicações clínicas: terapia-alvo e biomarcadores

13Pontos de prova e erros comuns