Neoplasias: nomenclatura, biologia e bases moleculares do câncer

01O câncer no contexto da saúde pública

Câncer é o nome dado a um conjunto de mais de 100 doenças que compartilham a proliferação descontrolada de células com alterações genéticas somáticas. Segundo o GLOBOCAN 2022, o mundo registra cerca de 20 milhões de casos novos e 9,7 milhões de óbitos por câncer por ano, com projeção de ultrapassar 35 milhões de casos anuais até 2050 em razão do envelhecimento e do crescimento populacional. No Brasil, a Estimativa 2026 do INCA projeta cerca de 781 mil casos novos por ano no triênio 2026-2028. Para a prova de patologia geral, o aluno precisa dominar três eixos: a linguagem da nomenclatura (dizer o nome correto do tumor e se ele é benigno ou maligno), a biologia do crescimento tumoral (como a célula neoplásica adquire autonomia, invade e metastatiza) e a lógica molecular (oncogenes, genes supressores e genes de reparo do DNA).

02Definição: o que é, formalmente, uma neoplasia

A definição clássica adotada pelo Robbins é a do oncologista britânico Rupert Willis: neoplasia é uma massa anormal de tecido cujo crescimento excede e está desacoplado do dos tecidos normais, e que persiste da mesma maneira excessiva após o cessar do estímulo que provocou a alteração. Em outras palavras, a neoplasia escapa dos mecanismos homeostáticos que controlam a proliferação celular normal: ela é autônoma, não regressa espontaneamente e não responde aos sinais de morte programada e de inibição por contato. O termo câncer vem do latim caranguejo (cancer) e designa as neoplasias malignas; tumor, no sentido estrito, significa apenas aumento de volume e pode ser inflamatório, mas na prática clínica é usado como sinônimo de neoplasia. Neoplasia benigna é localizada, circunscrita e sem capacidade de invadir ou metastatizar; neoplasia maligna invade estruturas adjacentes e dissemina para locais distantes.

03Nomenclatura das neoplasias: as regras e a tabela essencial

A nomenclatura segue duas regras gerais simples e cobradas em toda prova. Primeira: tumores benignos recebem o sufixo -oma ligado ao nome do tipo celular ou do tecido (adenoma, lipoma, condroma). Segunda: os malignos de origem epitelial são chamados carcinomas e os malignos de origem mesenquimal (tecidos conjuntivos e derivados) são chamados sarcomas, sempre indicando o tipo celular (adenocarcinoma, carcinoma epidermoide, lipossarcoma, osteossarcoma). Carcinoma de células escamosas ou epidermoide surge em epitélios de revestimento pavimentoso ou em áreas de metaplasia escamosa; adenocarcinoma surge em epitélios glandulares ou mucosos. Alguns tumores recebem nomes próprios consagrados, como tumor de Wilms e seminoma, ou descritores de aparência, como cistoadenoma (tumor glandular cístico benigno) e cistoadenocarcinoma (sua contraparte maligna, clássico no ovário). A tabela a seguir resume os pares que aparecem em prova.

04Exceções da nomenclatura: os -omas malignos e as lesões pseudotumorais

Toda regra de nomenclatura tem exceções que os examinadores adoram. Um primeiro grupo de neoplasias malignas termina em -oma sem ser carcinoma nem sarcoma: linfoma, leucemia, melanoma, mesotelioma (mesotélio) e seminoma (células germinativas do testículo). O hepatocarcinoma e o hepatoblastoma são malignos; o adenoma pleomórfico de parótida, apesar do nome, é benigno, mas tem risco local de recidiva. Um segundo grupo reúne lesões que não são neoplasias verdadeiras e precisam ser distinguidas em prova: hamartoma é uma proliferação desorganizada de tecidos próprios do local (ex.: hamartoma pulmonar); coristoma é tecido normal em local anômalo, também chamado de heterotopia (ex.: tecido pancreático na parede gástrica); teratoma é um tumor de células germinativas com potencial de diferenciação para os três folhetos embrionários, contendo elementos como cabelo, dente e glândulas sebáceas, sendo maduro (benigno, típico do ovário) ou imaturo (maligno, com componente de tecido neural imaturo).

• Malignos apesar do sufixo -oma: linfoma, leucemia, melanoma, mesotelioma, seminoma, hepatocarcinoma, glioma (tumores do SNC raramente recebem a designação de benigno ou maligno, mas glioblastoma é altamente maligno).
• Benigno apesar do nome assustador: adenoma pleomórfico de glândula salivar (parótida).
• Não são neoplasias: hamartoma (tecido próprio desorganizado do local), coristoma ou heterotopia (tecido normal em local errado), hiperplasia e metaplasia (respostas adaptativas).
• Nomes próprios clássicos: tumor de Wilms (nefroblastoma, rim infantil), linfoma de Hodgkin, tumor de Krükenberg (metástase ovariana de adenocarcinoma gástrico com células em anel de sinete).

05Benigno versus maligno: as quatro características decisivas

A distinção entre benignidade e malignidade se apoia em quatro atributos: diferenciação e anaplasia, velocidade de crescimento, invasão local e metástase. Diferenciação é o grau em que o tumor se assemelha ao tecido normal de origem; anaplasia é a perda dessa semelhança, marcada por pleomorfismo celular, núcleos hipercromáticos e irregulares, relação núcleo/citoplasma aumentada, atipia nuclear, mitoses atípicas e frequentemente multinucleação. A metástase é a marca registrada da malignidade e sua definição prática: nenhuma neoplasia benigna metastatiza, embora nem toda maligna o faça com eficácia (o carcinoma basocelular da pele invade localmente, mas quase nunca metastatiza). Câncer in situ é o carcinoma maligno confinado pela membrana basal: possui todas as características citológicas de malignidade, mas ainda não invadiu a estroma.

06Displasia, metaplasia e a progressão para o carcinoma in situ

Displasia é a proliferação desordenada de células com atipia citológica leve a acentuada, mas sem invasão da membrana basal; é o elo entre a lesão precursora e o câncer. Classifica-se em leve, moderada e acentuada (ou de baixo e alto grau) e pode regredir se o estímulo for retirado, como ocorre na displasia cervical associada ao HPV após tratamento. Quando as alterações displásicas acometem toda a espessura do epitélio e a membrana basal permanece íntegra, fala-se em carcinoma in situ; quando as células atravessam a membrana basal e invadem a lâmina própria, o tumor passa a ser carcinoma invasor. A metaplasia, por sua vez, é a substituição reversível de um tipo celular diferenciado por outro (metaplasia escamosa no epitélio cilíndrico do fumante, metaplasia intestinal no esôfago de Barrett por refluxo crônico) e não é neoplasia, mas cria terreno para displasia e carcinoma, especialmente quando o agente causador persiste.

07Epidemiologia descritiva do câncer

No mundo, os cinco cânceres mais incidentes são pulmão (cerca de 2,5 milhões de casos por ano), mama feminina (2,3 milhões), colorretal, próstata e estômago; o câncer de pulmão é igualmente a principal causa isolada de morte por câncer, com cerca de 1,8 milhão de óbitos anuais, seguido por colorretal, fígado, mama e estômago. No Brasil (Estimativa 2026 do INCA), entre homens predominam próstata (cerca de 78 mil casos novos por ano, 30,5% dos tumores masculinos), cólon e reto, pulmão, estômago e cavidade oral; entre mulheres, mama (cerca de 79 mil casos por ano, 15,2% dos femininos), cólon e reto, colo do útero, pulmão e tireoide. A incidência aumenta exponencialmente com a idade, e cerca de 5% a 10% dos cânceres têm forte componente hereditário (síndromes como Lynch, polipose adenomatosa familiar, BRCA1/2, retinoblastoma hereditário e neoplasia endócrina múltipla). Estima-se que cerca de 13% dos cânceres no mundo sejam atribuíveis a agentes infecciosos: HPV (colo do útero), HBV e HCV (fígado), Helicobacter pylori (estômago) e EBV (linfoma de Hodgkin e nasofaringe). O tabagismo responde por aproximadamente 85% a 90% dos carcinomas pulmonares e permanece a principal causa evitável de câncer.

08Bases moleculares: oncogenes, genes supressores de tumor e genes caretakers

A clonagem natural e a seleção progressiva explicam o câncer como uma doença genética do DNA somático: mutações somadas conferem vantagens proliferativas a uma célula e seus descendentes, num processo Darwiniano de seleção clonal. Os genes envolvidos dividem-se em três grandes classes. Oncogenes são versões hiperativas de proto-oncogenes e atuam de forma dominante: uma única cópia mutada é suficiente (ganho de função), seja por mutação pontual, amplificação ou translocação que aproxima o gene de um promotor ativo. Genes supressores de tumor operam de forma recessiva na célula: são necessárias duas mutações (dois eventos, perda das duas cópias) para haver efeito proliferativo, conforme a hipótese dos dois eventos de Knudson formulada no retinoblastoma. Genes caretakers, ou de reparo e estabilidade do DNA, quando inativados elevam a taxa mutacional de todo o genoma, acelerando a aquisição de mutações em oncogenes e supressores. O modelo dos marcadores (hallmarks) de Hanahan e Weinberg organiza essas consequências: proliferação autônoma, evasão de supressores de crescimento, resistência à morte celular, imortalidade replicativa por telomerase, angiogênese, invasão e metástase, reprogramação metabólica (efeito Warburg) e evasão da resposta imune; em 2022 foram acrescentadas plasticidade fenotípica, reprogramação epigenética não mutacional, microbiomas polimórficos e células senescentes como novas dimensões.

09Carcinogênese em múltiplas etapas: iniciação, promoção e progressão

A carcinogênese é um processo acumulativo e multietápico que se desenrola por anos ou décadas. Na iniciação, um carcinógeno induz mutação irreversível no DNA de uma célula (por exemplo, aflatoxina B1 no hepatócito, hidrocarbonetos aromáticos policíclicos do cigarro no epitélio brônquico). Na promoção, agentes promotores, frequentemente não mutagênicos, estimulam seletivamente a proliferação das células iniciadas, tornando o efeito reversível no início (a promoção exige exposição repetida e prolongada). Na progressão, o clone adquire mutações adicionais, ganha capacidade invasiva e metastática e passa a exibir aneuploidia e instabilidade genômica crescentes. Os carcinógenos dividem-se em químicos (aflatoxinas, nitrosaminas, benzeno, amianto), físicos (radiação ultravioleta B, que induz dímeros de pirimidina e o carcinoma epidermoide cutâneo; radiação ionizante) e biológicos (vírus e bactérias). Os exemplos virais favoritos das provas são o HPV, cujas oncoproteínas E6 degrada a p53 e E7 inativa a RB, o EBV (linfoma de Burkitt, Hodgkin e carcinoma nasofaríngeo), o HBV/HCV (hepatocarcinoma), o HTLV-1 (leucemia/linfoma T de células grandes) e o HHV-8 (sarcoma de Kaposi).

10Crescimento tumoral, angiogênese e a rota metastática

O crescimento tumoral segue em geral cinética gompertziana: rápido quando o tumor é pequeno e desacelerando à medida que a massa aumenta, por limitação de nutrientes, oxigênio e espaço. A fração de crescimento (proporção de células em ciclo) é variável, e a dormência de células em G0 explica recidivas tardias e resistência a quimioterápicos que atuam sobre células em divisão. Tumores maiores que 1 a 2 mm dependem de neoangiogênese para continuar crescendo: a hipóxia tecidual estabiliza o HIF-1 alfa, que induz a expressão de VEGF e a formação de vasos aberrantes, num fenômeno chamado de chave angiogênica ou angiogenic switch, alvo de fármacos anti-VEGF como o bevacizumabe. A invasão metastática ocorre em etapas encadeadas: perda da E-cadherina e desorganização das junções celulares, separação da célula do tumor primário, degradação da membrana basal e da matriz extracelular por metaloproteinases (MMPs), migração e intravasação para vasos linfáticos ou sanguíneos, sobrevivência circulante protegida por plaquetas, extravasação no leito capilar distal e colonização com formação de micrometástases que precisam novamente induzir angiogênese. Durante o trajeto, as células podem passar pela transição epitelio-mesenquimal (EMT), adquirindo mobilidade e resistência à apoptose.

• Via linfática: típica dos carcinomas, que costumam metastatizar primeiro para o linfonodo sentinela regional (base do mapeamento do sentinela em mama e melanoma).
• Via hematogênica: típica dos sarcomas, mas também de carcinomas renais (invasão da veia renal), hepatocarcinoma (ramos portais) e coriocarcinoma.
• Seeding de cavidades: implantação em superfícies serosas, como a carcinomatose peritoneal de tumores de ovário e apêndice e o seeding pleural de mesotelioma e câncer de pulmão.
• Afinidade por órgãos: a hipótese semente e solo de Paget explica por que mama e pulmão mandam metástases para osso e cérebro e o câncer colorretal para o fígado; o microambiente destino determina colonização, e não apenas o fluxo sanguíneo.

11Efeitos sistêmicos, síndromes paraneoplásicas e marcadores tumorais

Os efeitos do tumor sobre o hospedeiro podem ser locais (compressão, obstrução, hemorragia), sistêmicos (caquexia, anemia, trombose migratória ou flebite migratória de Trousseau) ou funcionais por produção ectópica de hormônios. As síndromes paraneoplásicas mais cobradas são: hipercalcemia por PTHrP (PTH-related protein) em carcinoma epidermoide de pulmão, hipernefroma e mama; SIADH com hiponatremia e síndrome de Cushing por ACTH ectópico no carcinoma pulmonar de pequenas células; eritrocitose por eritropoetina no carcinoma renal; e hipoglicemia por IGF-2 em tumores mesenquimais volumosos e miastenia de Lambert-Eaton por anticorpos contra canais de cálcio pré-sinápticos, associada ao pequenas células. Marcadores tumorais são moléculas séricas úteis sobretudo no seguimento (monitoração de resposta e detecção precoce de recidiva), com baixa sensibilidade e especificidade para rastreamento isolado em população geral.

12Grading e staging: grau histológico e sistema TNM

Grau (grading) descreve a agressividade morfológica do tumor, isto é, o quanto as células se assemelham ao tecido de origem: bem diferenciado (grau 1), moderadamente diferenciado (grau 2), pouco diferenciado (grau 3) e indiferenciado ou anaplásico (grau 4); quanto maior o grau, maior a anaplasia, o número de mitoses e, em geral, a agressividade. Estágio (staging) descreve a extensão anatômica da doença e é o preditor prognóstico mais importante para a maioria dos tumores sólidos. O sistema TNM da Union for International Cancer Control avalia o tumor primário (T, tamanho e invasão local), os linfonodos regionais (N, ausência ou presença e número de comprometidos) e as metástases à distância (M0 ausentes, M1 presentes); a combinação dos três define estágios clínicos de 0 a IV, e o estágio IV corresponde classicamente a doença metastática. Um tumor indiferenciado ainda confinado ao órgão (alto grau, estágio inicial) e um tumor bem diferenciado com metástases (baixo grau, estágio IV) ilustram que grau e estágio são complementares: o grau informa biologia, o estágio informa extensão e ambos orientam a conduta terapêutica.

13Pontos de prova e erros comuns