Inflamação Aguda e Crônica: Mecanismos e Aplicações Clínicas

Inflamação é a resposta do tecido vascularizado vivo à injúria — função de sobrevivência que isola e destrói o agente agressor e inicia o reparo. Os sinais cardinais vêm de Celso no século I (rubor, tumor, calor e dor), e a quinta manifestação, a functio laesa (perda de função), é acrescida por Virchow no século XIX. A cara benigna da inflamação dilui toxinas, recruta células de defesa e regenera o tecido; a face sombria aparece quando ela se torna crônica ou desregulada — aterosclerose, diabetes tipo 2, obesidade, doenças autoimunes e câncer compartilham a mesma biologia inflamatória, o que faz da inflamação crônica um dos principais determinantes de morbimortalidade do século XXI. Para a prova de patologia geral, os dois capítulos de inflamação do Robbins concentram mecanismos com nomes e números que as bancas adoram cobrar literalmente.

01Definição e classificação

Inflamação aguda é a resposta inicial, de minutos a poucos dias, caracterizada por exsudato líquido e proteico e infiltrado de neutrófilos. Inflamação crônica dura semanas a meses, combina inflamação com lesão tecidual e reparo simultâneos (infiltrado mononuclear, fibrose e angiogênese) e pode suceder a aguda ou surgir de início insidioso. A inflamação granulomatosa é um padrão especial de inflamação crônica em que macrófagos ativados se organizam em granulomas. A classificação também usa o tipo de infiltrado (neutrofílica, mononuclear, eosinofílica, granulomatosa) e o tipo de exsudato (seroso, fibrinoso, purulento, hemorrágico, membranoso). Desfechos da aguda: resolução completa, abscesso, cura por fibrose ou cronificação — e escolher entre eles é exercício favorito das bancas.

• Pelo tempo: aguda (horas a dias), subaguda, crônica (semanas a meses)
• Pelo infiltrado: neutrofílica (bactérias piogênicas), mononuclear (crônicas), eosinofílica (parasitas e alergia), granulomatosa (micobactérias e corpo estranho)
• Pelo exsudato: seroso, fibrinoso, purulento, hemorrágico, pseudomembranoso
• Pelo padrão anatômico: abscesso (coleção localizada), celulite (difusa), úlcera (perda de superfície epitelial), empiema (pus em cavidade pré-formada)

02Reconhecimento do estímulo: PRRs, PAMPs, DAMPs e inflamassoma

O gatilho da inflamação é o reconhecimento de padrões moleculares por receptores do hospedeiro. PAMPs são padrões de microrganismos (LPS, ácidos nucleicos virais, CpG bacteriano); DAMPs são sinais de dano do próprio tecido (ATP extracelular, HMGB1, ácido úrico, cristais, proteínas de choque térmico liberadas por células necróticas). Os receptores (PRRs) incluem os toll-like: TLR4 reconhece LPS com cooperação de CD14 e MD-2; TLR3 detecta RNA viral de fita dupla; TLR9 reconhece DNA não metilado CpG. No citosol atuam NLRs (como o NLRP3), RIG-I/MDA5 e a via cGAS-STING para DNA citosólico. O inflamassoma NLRP3 é a estrela das provas modernas: sensores ativados por cristais (urato, colesterol) e ATP montam um complexo com caspase-1 que cliva pro-IL-1 beta e pro-IL-18 em citocinas ativas e induz piroptose — o alvo molecular do canacinumabe (anti-IL-1 beta) na gota refratária e nas síndromes autoinflamatórias. Mastócitos e macrófagos residentes são as sentinelas que disparam a primeira onda de mediadores.

03Alterações vasculares: do calibre do vaso ao exsudato

A resposta vascular segue sequência fixa e cobrada em ordem: vasoconstrição arteriolar transitória (segundos), vasodilatação por histamina, óxido nítrico e prostaglandinas (PGE2 e PGI2) com aumento do fluxo (origem do calor e do rubor), abertura de junções endoteliais nas vênulas com saída de proteínas plasmáticas (aumento da permeabilidade), perda de proteínas para o interstício com queda da pressão oncótica intravascular, concentração progressiva dos eritrócitos com empilhamento (rouleaux), aumento da viscosidade e estase — e, na estase, os leucócitos se deslocam para a periferia do vaso (marginação), preparando a saída para o tecido. O aumento de permeabilidade é o evento central que separa exsudato inflamatório de transudato.

• Contração endotelial imediata e transitória (15 a 30 minutos): histamina, bradicinina e leucotrienos abrem junções intercelulares nas vênulas — o mecanismo da urticária e da queimadura leve
• Lesão endotelial direta: necrose por queimaduras, infecções graves e produtos bacterianos — dano prolongado
• Lesão leucocitodependente: neutrófilos ativados aderidos ao endotélio liberam proteases e radicais de oxigênio que agridem a própria barreira
• Aumento da transcitose por vésicas (caveolas), induzido por VEGF
• Escape por neovasos da reparação: capilares em formação são permanentemente permeáveis (VEGF)

Exsudato é líquido rico em proteínas (acima de 3 g/dL) e células, com peso específico maior que 1,020, decorrente de aumento de permeabilidade; transudato é ultrafiltrado plasmático pobre em proteínas (menos de 3 g/dL), com peso específico abaixo de 1,012, produzido por desequilíbrio hidrostático ou oncótico (insuficiência cardíaca, cirrose, síndrome nefrótica) sem inflamação. Na prática de líquidos cavitários, os critérios de Light separam derrame pleural exsudato de transudato: razão proteína líquido/plasma maior que 0,5; razão LDH líquido/plasma maior que 0,6; ou LDH do líquido acima de dois terços do limite superior sérico.

04A resposta leucocitária: rolamento, adesão, diapedese e quimiotaxia

A saída do neutrófilo do vaso para o foco é uma sequência de handshakes moleculares, cada um com nome de prova. Na estase, o leucócito margina e rola sobre o endotélio: selectinas E (induzidas por IL-1 e TNF) e P (pré-formadas, exocitadas por histamina em minutos) reconhecem o ligante sialil-Lewis X do leucócito — interações fracas que geram o rolamento. Quimiocinas (IL-8/CXCL8, MCP-1) apresentadas no endotélio ativam as integrinas do leucócito (LFA-1 e Mac-1, que compartilham a cadeia CD18) que passam a ligar-se com firmeza às ICAM-1 e VCAM-1 endoteliais (induzidas por TNF e IL-1). Segue a transmigração ou diapedese entre junções endoteliais mediada por PECAM-1 (CD31) e a quimiotaxia ao longo do gradiente de bactérias e mediadores (produtos bacterianos como fMLP, C5a e LTB4) até o alvo.

Os erros inatos dessa cascata são fonte inesgotável de questões. LAD-1 (deficiência da cadeia CD18 das integrinas beta-2): neutrófilos que não aderem — infecções bacterianas graves e recorrentes, ausência de pus, cicatrização lenta e demora na separação do cordão umbilical (omfalite). Doença granulomatosa crônica (deficiência da NADPH oxidase): o burst oxidativo falha e o paciente sofre infecções por germes catalase-positivos (Staphylococcus aureus, Serratia, Burkholderia, Nocardia, Aspergillus), com granulomas. Deficiência de mieloperoxidase: defeito da formação do ácido hipocloroso, quadro geralmente leve com candidíase; deficiência de G6PD compromete o NADPH do burst (mesma lógica de germes catalase-positivos); síndrome de Chédiak-Higashi funde grânulos e causa defeito de fagocitose-degranulação com albinismo parcial e neuropatia.

Chegando ao foco, o neutrófilo fagocita o alvo reconhecido — facilitado pelas opsoninas IgG (via receptor Fc) e C3b/iC3b (via CR1 e CR3) — forma o fagolisossomo e mata por dois sistemas. Dependente de oxigênio (explosão respiratória ou burst): a NADPH oxidase reduz O2 a ânion superóxido, a superóxido dismutase o converte em peróxido de hidrogênio, e a mieloperoxidase (MPO), em presença de íon cloreto, gera ácido hipocloroso (hipoclorito — o alvejante endógeno); radicais hidroxila completam o arsenal. Independente de oxigênio: defensinas, lisozima, lactoferrina (sequestra ferro), proteinases e pH ácido do fagolisossomo. A liberação extracelular de DNA cromossômico decorado com grânulos forma as NETs (armadilhas extracelulares de neutrófilos), capazes de capturar e matar patógenos — e, quando desreguladas, de ferir o hospedeiro (neutropenia e autoimunidade).

05Mediadores químicos: a tabela que resolve a prova

Os mediadores da inflamação aguda são produzidos a partir de sistemas precursores — aminas vasoativas armazenadas em grânulos, proteínas plasmáticas em cascata (complemento, cininas, coagulação) e lipídios derivados do ácido araquidônico da membrana — e agem em cascata, com alvos múltiplos, meia-vida curta e potencialização mútua. Duas vias do ácido araquidônico estruturam quase toda a farmacologia anti-inflamatória: a cicloxigenase (COX-1 e COX-2) gera prostaglandinas e tromboxano; a 5-lipoxigenase gera leucotrienos. AINEs inibem a COX (menos PGE2: analgesia e antitermia); corticoides inibem a fosfolipase A2 (via anexina-A1/lipocortina) e cortam COX, LOX e citocinas de uma vez; zileuton inibe a 5-LOX e montelucaste bloqueia os receptores dos leucotrienos cisteinílicos.

06Exsudatos: reconhecer pelo nome e pelo exemplo clínico

Abscesso é coleção localizada de pus delimitada por cápsula de tecido de granulação (piogênico): o estafilococo é o germe clássico por produzir coagulase, que fixa o processo. Como o antibiótico penetra mal nessa cavidade fechada, abscesso maduro exige drenagem — punção ou cirurgia — associada ao antimicrobiano. Furúnculo é abscesso de folículo piloso; carbúnculo é a confluência subcutânea de vários furúnculos; empiema é pus dentro de cavidade natural (pleural); fleimão ou celulite é inflamação purulenta difusa sem delimitação. Este vocabulário aparece em questões de patologia e cirurgia com esse enunciado seco de associação.

07Inflamação sistêmica: febre, leucocitose e proteínas de fase aguda

A febre começa com pirogênios exógenos (LPS e produtos microbianos) que ativam macrófagos a liberar pirogênios endógenos — IL-1, TNF e IL-6 — os quais induzem a COX-2 hipotalâmica a produzir PGE2; a PGE2 eleva o ponto de ajuste térmico, gerando vasoconstrição cutânea e calafrio até a nova temperatura-alvo. É por essa via que paracetamol e AINEs são antitérmicos: bloqueiam a formação de PGE2 central. Na medula, G-CSF libera neutrófilos (leucocitose com desvio à esquerda — formas jovens em bastão); alergia e parasitose geram eosinofilia por IL-5. No fígado, a IL-6 comanda a resposta de fase aguda: PCR (opsonina que ativa complemento e fagocitose), fibrinogênio (que acelera a VSG ao formar rouleaux de hemácias), amiloidose A sérica (SAA — precursor da amiloidose AA secundária em inflamações crônicas de longa duração) e hepcidina (bloqueia a ferroportina e retém ferro nos macrófagos — a anemia da doença crônica: ferro sérico baixo, ferritina normal ou alta, TIBC baixa), com queda paradoxal da albumina (proteína de fase aguda negativa). Cinética da PCR para prova: começa a subir em 6 a 12 horas, pico em torno de 48 horas e meia-vida de cerca de 19 horas — o que a torna ótima para monitorar resposta a tratamento e pior do que a procalcitonina para discriminar infecção bacteriana de viral.

08Inflamação crônica: quando a chama não se apaga

Inflamação crônica é inflamação de duração prolongada (semanas a meses) em que inflamação ativa, lesão tecidual e tentativa de reparo coexistem — infiltrado de células mononucleares (macrófagos, linfócitos e plasmócitos), destruição tecidual e proliferação de fibroblastos, angiogênese (tecido de granulação) e fibrose. Três grandes causas: infecções persistentes por microrganismos de baixa virulência e difícil eliminação (Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum, fungos, Helicobacter pylori); exposição tóxica prolongada de baixa intensidade (sílica, asbesto, lipídios oxidados na parede arterial da aterosclerose); e autoimunidade (artrite reumatoide, lúpus, doença de Crohn). O maquinário celular: macrófagos são a célula central — ativados em M1 por IFN-gama e LPS (IL-1, TNF, radicais, NO) ou em M2 por IL-4/IL-13 (reparo e fibrose via TGF-beta); linfócitos T TH1 mantêm a ativação macrofágica, TH17 recrutam neutrófilos nas doenças autoimunes, TH2 coordenam eosinófilos e parasitas via IL-4 e IL-5; plasmócitos indicam cronicidade (artrite reumatoide sinovial). A consequência sistêmica máxima da cronicidade é a amiloidose AA: fragmentos de SAA depositam-se nos rins, fígado e baça após anos de inflamação não controlada.

09Inflamação granulomatosa: o subtipo mais cobrado

Granuloma é agregado compacto de macrófagos ativados com aparência epitelióide (citoplasma abundante, limites imprecisos), cercado ou não por linfócitos e células gigantes. Dois tipos: granuloma de corpo estranho, quando o macrófago é incapaz de digerir material inerte (talco, sutura, silicone, cristais) — células gigantes com núcleos dispersos ao acaso; e granuloma imune, reação de hipersensibilidade tipo IV conduzida por T CD4 TH1 e IFN-gama — células gigantes de Langhans, com núcleos periféricos em ferradura. A presença de necrose caseosa (amarelo-esbranquiçada, friável, queijo) é a assinatura da tuberculose, mas não é obrigatória nela nem exclusiva — a histoplasmose também caseifica. A sarcoidose e a brucelose fazem granulomas imunes não necrosantes; a hanseníase virchowiana exibe macrófagos espumados (células de Virchow) repletos de bacilos; e o granuloma supurativo com abscesso estrelado central marca a doença da arranhadura do gato.

10Resolução e reparo: como a inflamação deveria terminar

O desfecho ideal é a resolução: os mediadores decaem (meias-vidas de segundos a minutos), os neutrófilos sofrem apoptose e são ingeridos por macrófagos (eferocitose), o macrófago muda para fenótipo pró-resolutório e o exsudato é drenado pelos linfáticos, restabelecendo o parênquima. A biologia da resolução tem protagonistas próprios: os mediadores lipídicos pró-resolutórios especializados — lipoxinas (do ácido araquidônico), resolvinas das séries E e D (dos ômega-3 EPA e DHA), protectinas e maresinas — produzidos com participação da COX-2 e da 5-LOX, que interrompem a quimiotaxia de neutrófilos e estimulam a eferocitose. Detalhe elegante de prova: a aspirina acetila a COX-2 e desvia sua atividade para produzir precursores de resolvinas — efeito pró-resolutório, e não apenas anti-inflamatório. Quando a resolução falha, sobra reparo por fibrose: TGF-beta é o citocina-fibrogênica central, PDGF e FGF-2 ativam fibroblastos, VEGF comanda a angiogênese e as metaloproteinases de matriz com seus inibidores remodelam o tecido. Feridas fechadas por primeira intenção (bordas aproximadas, cirúrgica) recuperam cerca de 10% da força tensil em 1 semana e alcançam no máximo 80% da original; a segunda intenção (perda de substância, úlcera) exige tecido de granulação e contração, com mais cicatriz.

11Da bancada à receita: anti-inflamatórios como a prova cobra

Cada família de anti-inflamatórios mira um ponto dos mecanismos deste artigo — e as bancas exploram exatamente esse mapa. AINEs inibem a COX e reduzem PGE2 e PGI2 (analgésico, antitérmico e antiagregante, ao preço de gastropatia e nefrotoxicidade). Paracetamol age centralmente na COX: antitérmico e analgésico com quase nada de ação anti-inflamatória periférica. Corticoides inibem a fosfolipase A2 (via anexina-A1) e reprimem a transcrição dependente de NF-kB — cortam prostaglandinas, leucotrienos e citocinas de uma vez, ao custo de imunossupressão. Colchicina liga a tubulina e bloqueia a polimerização de microtúbulos, impedindo a quimiotaxia e a adesão de neutrófilos — mecanismo direto da cascata leucocitária, usado na gota e nas pericardites. Biológicos das crônicas: anti-TNF (infliximabe, adalimumabe, etanercepte), anti-IL-6 (tocilizumabe), anti-IL-17 (secuquinumabe), anti-IL-1 (canacimumabe e anacrinra) e inibidores de JAK (tofacitinibe) — cada nome valida um mediador desta revisão. Antihistamínicos H1 bloqueiam o receptor H1 (alívio de sintomas alérgicos, sem ação anti-inflamatória plena) e o montelucaste antagoniza o receptor dos leucotrienos cisteinílicos no asma.

12Pontos de prova e pegadinhas clássicas