Glomerulopatias e Nefropatias Cristalinas: Patologia Renal Integrada

As doenças glomerulares respondem por cerca de 10 a 15% dos casos de doença renal crônica terminal no mundo, e no Brasil as glomerulonefrites estão entre as principais causas de terapia renal substitutiva em adultos jovens, faixa em que superam diabetes e hipertensão. Para a prova de Patologia Especial, o tema é organizado em duas grandes lentes que se complementam: a lente sindrômica (nefrítica versus nefrótica, com proteinúria, hematúria e complemento como eixos) e a lente da microscopia (padrão de proliferação, imunofluorescência e localização dos depósitos à microscopia eletrônica). Este artigo cobre as principais glomerulopatias com seus achados patognomônicos, somando as nefropatias cristalinas e do mieloma, que completam a patologia renal do interstício e que cada vez mais aparecem em questões integradas.

01Síndromes glomerulares: a primeira lógica da nefrologia

Antes de qualquer biópsia, o conjunto clínico-laboratorial já aponta o território. A síndrome nefrítica traduz inflamação proliferativa com ruptura da barreira: hematúria dismórfica com cilindros hemáticos, hipertensão, oligúria, azotemia e proteinúria subnefrótica (0,5 a 3 g/dia). A síndrome nefrótica traduz perda de seletividade da barreira à albumina: proteinúria de 3,5 g ou mais por 24 horas, hipoalbuminemia abaixo de 3 g/dL, edema (que pode chegar à anasarca), hiperlipidemia com lipidúria (corpos graxos ovais e cruz de Malta sob luz polarizada) e tendência trombótica. Entre as duas, há síndromes mistas e formas assintomáticas (hematúria isolada ou proteinúria baixa), além da glomerulonefrite rapidamente progressiva, urgência nefrológica definida por queda de função renal em dias a semanas com crescentes à biópsia.

02Barreira de filtração e mecanismos de lesão glomerular

A barreira de filtração tem três camadas: endotélio fenestrado com glicocálix cargado negativamente, membrana basal glomerular (colágeno tipo IV, laminina e heparam sulfato) e o podócito, cujos processos pedicelares se mantêm unidos pelo diafragma de fenda feito de nefrina, podocina e CD2AP. Doenças do podócito (mudanças mínimas, HSF, mutações de NPHS1, NPHS2 e TRPC6) causam proteinúria seletiva sem depósitos imunes; doenças imunológicas causam depósitos in situ (anti-GBM ligando o colágeno IV, anticorpo anti-PLA2R no domínio M1 do receptor no podócito) ou imunocomplexos circulantes que ficam retidos (lúpus, IgA, pós-infecciosa). A ativação do complemento termina no complexo de ataque de membrana C5b-9, que estimula podócito e mesângio a produzirem oxidantes, proteases e citocinas; na microscopia eletrônica, o marcador indireto de lesão podocitária imune é a fusão (apagamento) dos processos pedicelares.

• Imunofluorescência granular: depósitos de imunocomplexos (IgA mesangial na IgA, full house IgG IgA IgM C3 C1q no lúpus, C3 em corcovas na pós-infecciosa)
• Imunofluorescência linear: anticorpo contra antígeno da membrana basal (anti-GBM, Goodpasture) ou depósitos lineares de cadeias leves (LCDD do mieloma)
• Imunofluorescência negativa com crescentes: glomerulonefrite pauci-imune associada a ANCA
• A impregnação pela prata (prata-metenamina de Jones) delimita a membrana basal e revela espículas na membranosa (spike and dome) e duplicações (double contour) nas membranoproliferativas

03Doença de mudanças mínimas e hialose segmentar e focal

A doença de mudanças mínimas (lipoid nephrosis) é a causa de 70 a 90% das síndromes nefróticas em crianças menores de 10 anos (pico entre 2 e 6 anos, predomínio masculino) e de apenas 10 a 15% em adultos. À microscopia óptica o glomérulo é normal (daí o nome), a imunofluorescência é negativa e a eletrônica mostra o achado singular: fusão dos processos pedicelares do podócito, hoje atribuída a um fator circulante permeabilidade que some após remissão. A resposta à prednisona é excelente (mais de 90% das crianças entram em remissão em 4 a 8 semanas), porém 70 a 80% recidivam, e recidivantes frequentes ou dependentes recebem ciclofosfamida, inibidor de calcineurina ou rituximabe. Em adultos com síndrome nefrótica pura e exames negativos, assume-se mudanças mínimas apenas depois de excluir secundarismo, e a biópsia é indicada antes do corticoide.

A HSF não é uma doença única: variantes colapsante (a mais grave, associada a vírus da imunodeficiência humana, uso de anabolizantes e variantes genéticas do APOL1 em pessoas de ascendência africana), perihilar, celular, tip e NOS diferem em prognóstico. A forma esteroide-resistente da criança obriga a pensar em doença genética do podócito (NPHS1 da nefrina, NPHS2 da podocina, WT1, INF2, TRPC6), que não responde a imunossupressão e pode recidivar menos no transplante enxertado; já a HSF recidivante pós-transplante responde a plasmaférese, inibidor de calcineurina e rituximabe, confirmando o fator circulante.

04Glomerulonefrite membranosa: espículas e anti-PLA2R

A glomerulonefrite membranosa é a causa mais comum de síndrome nefrótica em adultos brancos não diabéticos (30 a 40% dos casos biopsiados), com pico entre 40 e 60 anos. É doença de depósitos subepiteliais (entre a membrana basal e o podócito): a microscopia óptica mostra espessamento difuso da parede capilar sem hiperplasia celular, a prata-metenamina desenha espiculações (spike and dome) da membrana basal intercalando os depósitos, a imunofluorescência é granular fina e difusa de IgG (sobretudo IgG4) com C3, e a eletrônica confirma depósitos subepiteliais com fusão podocitária. Aproximadamente 70 a 80% dos casos primários têm anticorpo anti-PLA2R (receptor da fosfolipase A2 no podócito), que serve de marcador de atividade, resposta ao tratamento e recidiva; os demais são secundários.

• Causas secundárias clássicas: hepatite B (sobretudo em crianças), lúpus classe V (mulher, complemento baixo, full house), neoplasias sólidas (pulmão, cólon, mama, rim, estômago) em pacientes acima de 50 anos
• Drogas e metais: anti-inflamatórios não esteroides, sais de ouro, penicilamina, captopril, lítio, mercúrio
• A história natural segue a regra dos terços: um terço remite espontaneamente, um terço persiste com proteinúria, um terço progride; por isso só se imunossuprime quem mantém proteinúria acima de 4 g/dia por pelo menos 3 meses apesar do suporte, ou quem tem função renal caindo
• Trombose de veia renal é a complicação tromboembólica clássica da membranosa (dor lombar, hematúria, rim esquerdo), ocorrendo em até 10 a 40% dos não anticoagulados com albumina abaixo de 2,5 g/dL

05Glomerulonefrites proliferativas: IgA, pós-infecciosa e nefrite lúpica

A nefropatia IgA (doença de Berger) é a glomerulonefrite mais comum do mundo e a principal causa de glomerulonefrite primária no Brasil e na Ásia. A apresentação clássica é hematúria macroscópica sinfaríngica: sangue visível 24 a 72 horas após infecção de vias aéreas superiores (ao contrário da pós-infecciosa, que aparece 1 a 3 semanas depois), alternando com hematúria microscópica persistente e proteinúria variável. O mecanismo multi-hit envolve IgA1 deficiente em galactose (Gd-IgA1), anticorpos IgG anti-Gd-IgA1 que formam imunocomplexos circulantes e deposição mesangial com ativação local do complemento via via alternativa e lectina. À biópsia: hiperplasia mesangial com depósitos de IgA na imunofluorescência (achado definidor) e depósitos eletrodensos paramesangiais à eletrônica; o escore de Oxford MEST-C (hiperplasia mesangial M, hipercelularidade endocapilar E, esclerose segmentar S, atrofia tubular e fibrose intersticial T, crescentes C) estratifica o risco de piora da função renal e a resposta ao tratamento.

A glomerulonefrite pós-infecciosa (pós-estreptocócica) atinge crianças de 2 a 12 anos, 1 a 3 semanas após faringite (anti-ASO elevado) ou 3 a 6 semanas após piodermite e impetigo (anti-DNase B). O quadro é nefrítico agudo: hematúria marrom, edema periorbitário, hipertensão e oligúria com C3 baixo e C4 normal; o C3 normaliza em 6 a 8 semanas, e se permanecer baixo após 8 a 12 semanas deve-se pensar em glomerulopatia C3 ou lúpus. À patologia: glomérulos difusos e exsudativos com polimorfonucleares, imunofluorescência granular em roseta (estrela do céu) de C3 e IgG, e microscopia eletrônica com corcovas subepiteliais (humps) de imunocomplexos. O tratamento é de suporte (diurético, controle de pressão, penicilina para erradicar o foco) e mais de 95% das crianças recuperam-se completamente; adultos têm prognóstico pior.

Na nefrite lúpica, a imunofluorescência full house (IgG, IgA, IgM, C3 e C1q) traduz a deposição inespecífica de anticorpos contra material nucleico, e as alças em arame (wire loops) correspondem a grandes depósitos subendoteliais que ativam o complemento. A indução da classe III ou IV é feita por 6 meses com micofenolato mofetil 2 a 3 g/dia ou ciclofosfamida IV (regime Euro-Lupus 500 mg a cada 2 semanas por 6 doses), combinados a corticoide (pulse de metilprednisolona seguido de prednisona oral em desmame); a manutenção usa micofenolato 2 g/dia ou azatioprina. Hidroxicloroquina em todos os pacientes (5 mg/kg/dia), porque reduz flares, dano renal acumulado e mortalidade.

06Glomerulonefrites rapidamente progressivas (crescênticas)

A glomerulonefrite rapidamente progressiva é uma síndrome, não uma doença: perda de função renal em dias a semanas com hematúria dismórfica e proteinúria, cuja biópsia mostra crescentes (proliferação de células epiteliais parietais e macrófagos na cápsula de Bowman) em mais de 50% dos glomérulos. A classificação por imunofluorescência divide em três tipos com condutas diferentes, e a sobreposição com sangramento alveolar (síndrome pulmão-rim) torna a apresentação emergencial.

Diferenciais de síndrome pulmão-rim que aparecem em prova: síndrome de Goodpasture (anti-GBM linear, hemorragia alveolar difusa), granulomatose com poliangiite (c-ANCA/PR3, nódulos pulmonares cavitados, sinusite), poliangiite microscópica (p-ANCA/MPO, púrpura e glomerulonefrite), nefropatia IgA com pneumopatia e crioglobulinemia (HCV, púrpura palpável e C4 baixo). A vasculite leucocitoclástica da púrpura de Henoch-Schönlein (IgA) é a forma infantil da nefropatia IgA, com tétrade de púrpura dos membros inferiores, artralgia, dor abdominal e hematúria.

07Nefropatias cristalinas, do interstício e do mieloma

As nefropatias cristalinas lesam o néfron por precipitação intratubular com obstrução e inflamação intersticial, e o exame habitual é a análise de cristalúria com luz polarizada e o sedimento urinário. A nefropatia urática aguda é a emergência da síndrome de lise tumoral: quimioterapia de doenças de alta massa celular (linfomas, leucemias) libera purinas, potássio e fósforo, definindo lise laboratorial com ácido úrico maior ou igual a 8 mg/dL, potássio maior ou igual a 6 mEq/L, fósforo maior ou igual a 4,5 mg/dL no adulto e creatinina alta; o ácido úrico precipita nos túbulos, formando cilindros ácido-úrico-positivos. A profilaxia é hidratação vigorosa e alopurinol 300 mg/dia; o tratamento estabelecido é rasburicase 0,15 a 0,2 mg/kg IV uma vez ao dia por até 3 a 7 dias, que converte urato em alantoina solúvel e é contraindicada na deficiência de G6PD por hemólise e metemoglobinemia.

No mieloma, a nefropatia por cilindros (cast nephropathy) é a principal causa de injúria renal aguda: as cadeias leves livres (sobretudo lambda) ligam a proteína de Tamm-Horsfall no túbulo distal formando cilindros obstrutivos com reação inflamatória gigantocelular, agravados por desidratação, contraste iodado e anti-inflamatórios não esteroides. O tratamento é hidratação com salina, correção de cálcio, bortezomibe com dexametasona e, nos casos graves, diálise com filtros de alta permeabilidade ou plasmaférese. Distinção histológica obrigatória: na amiloidose AL as cadeias leves formam depósitos extracelulares congófilos com birrefringência maçã-verde à luz polarizada, que afetam glomérulos e vasos com proteinúria nefrótica e cardiopatia restritiva; na doença por depósitos de cadeias leves (LCDD) os depósitos são granulares, lineares ao longo das membranas basais glomerular e tubular, congó-negativos e de cadeia kappa na maioria.

08Diagnóstico: sorologia, biópsia e as três microscopias

A investigação de uma glomerulopatia segue uma ordem fixa: urina tipo 1 com sedimento (dismórficos, cilindros), proteinúria quantitativa (relação proteína/creatinina ou coleta de 24 horas), função renal com equação, sorologia completa e, quando indicado, biópsia renal. A biópsia é indicada em síndrome nefrótica do adulto (para classificar), síndrome nefrítica ou rapidamente progressiva, proteinúria acima de 1 g/dia com hematúria dismórfica ou função renal em queda, e suspeita de nefropatia por imunoglobulinas; na criança com síndrome nefrótica pura assume-se mudanças mínimas e trata-se sem biópsia. O fragmento é dividido em três partes: microscopia óptica (HE, PAS, tricrômico e prata-metenamina), imunofluorescência com anti-IgG, IgA, IgM, C3, C1q, kappa e lambda, e microscopia eletrônica para localizar os depósitos.

09Tratamento: terapia de suporte, imunossupressão e ensaios-chave

Toda glomerulopatia proteinúrica recebe a base de tratamento chamada de terapia de suporte otimizada, que por si só muda o curso da doença: inibidor da enzima de conversão ou bloqueador do receptor de angiotensina na dose máxima tolerada (meta de pressão abaixo de 125/75 mmHg e proteinúria abaixo de 1 g/dia, idealmente abaixo de 0,5 g/dia), restrição de sódio a 2 g/dia, diurético de alça para o edema (furosemida 40 a 240 mg/dia, associada à albumina 0,5 a 1 g/kg quando a albumina é menor que 2 g/dL e o edema refratário), estatina para a hiperlipidemia e anticoagulação discutida quando a albumina é menor que 2,5 g/dL na membranosa. Os inibidores de SGLT2 passaram a integrar o arsenal da doença renal crônica proteinúrica por reduzirem a progressão, e a vacinação antipneumocócica e antigripal é indicada em toda síndrome nefrótica pela perda de imunoglobulinas.

10Complicações, prognóstico e seguimento

A síndrome nefrótica tem quatro complicações que sustentam questões: trombose (perda urinária de antitrombina III, proteínas C e S, com aumento de fibrinogênio; TVP, TEP e trombose de veia renal, mais comum à esquerda e na membranosa), infecção (perda de IgG e do fator B do complemento: peritonite primária por pneumococo, celulite e pneumonia, com indicação de vacina antipneumocócica), hiperlipidemia aterogênica (aumento de síntese hepática de VLDL e LDL, com risco cardiovascular de longo prazo) e hipovitaminose D com hipocalcemia relativa por perda de proteína carreadora e vitamina D ligadora. O prognóstico divide-se: mudanças mínimas têm sobrevida renal praticamente normal; a HSF leva cerca de metade dos pacientes à doença renal terminal em 10 anos; a membranosa segue a regra dos terços; a nefropatia IgA progride para doença renal terminal em 20 a 40% dos casos em 20 anos (proteinúria persistente, hipertensão e fibrose intersticial T2/T3 de Oxford são os preditores); e a nefrite lúpica IV sem tratamento leva metade dos pacientes à insuficiência renal em 5 anos, número que cai para menos de 20% em 10 anos com indução e manutenção adequadas.

• Seguimento laboratorial: proteinúria (relação proteína/creatinina), função renal, albumina, lipidograma e pressão arterial a cada 1 a 3 meses na doença ativa
• No transplante, a HSF pode recidivar em 30 a 40% dos enxertos (fator circulante) e a nefropatia IgA pode reaparecer como doença dos depósitos de IgA no enxerto, com perda tardia do enxerto em parte dos casos
• A amiloidose AL e o mieloma exigem vigilância hematológica conjunta; na nefropatia por cilindros, evitar anti-inflatórios não esteroides, contraste e desidratação é parte do tratamento
• A KDIGO publicou em 2021 a diretriz consolidada das doenças glomerulares, com atualização focada em 2025, e recomenda individualizar a imunossupressão pelo risco de progressão, função renal e risco infeccioso

11Pontos de prova e pegadinhas clássicas