Tumores Ósseos e de Partes Moles: patologia, clínica e tratamento

Os tumores ósseos e de partes moles são o grupo oncológico mais heterogêneo da medicina: a classificação da Organização Mundial de Saúde de 2020 reconhece mais de 100 subtipos, que vão de lesões benignas curadas com enucleação até sarcomas de altíssimo grau com metastização pulmonar. Os sarcomas de partes moles respondem por cerca de 1% dos tumores malignos do adulto e os sarcomas ósseos por apenas 0,2%, o que explica dois fenômenos que caem em prova: o atraso diagnóstico frequente (meses de sintomas atribuídos a trauma) e a exigência de tratamento em centro de referência com equipe multidisciplinar. Para o estudante, a matéria se organiza em torno de associações clássicas: idade e local do tumor, achado radiográfico, padrão histológico, marcador imuno-histoquímico e alteração molecular. Este artigo percorre classificação, epidemiologia, biologia molecular, clínica, diagnóstico, patologia microscópica e tratamento com esquemas e doses.

01Classificação e nomenclatura

A OMS classifica os tumores de partes moles pela linha de diferenciação (adipocítica, fibroblástica ou miofibroblástica, fibro-histiocítica, vascular, muscular lisa, muscular esquelética, neural, pericitária, cartilaginosa, óssea extra-esquelética e de tipo incerto) e os tumores ósseos pela matriz produzida ou pelo padrão celular (formadores de osso, formadores de cartilagem, tumores de células pequenas redondas e outros). Do ponto de vista clínico, o que importa é o comportamento biológico em quatro categorias: benigno, intermediário localmente agressivo, intermediário raramente metastizante e maligno. A nomenclatura segue a regra sufixo oma para benigno e sarcoma para maligno (lipoma x lipossarcoma), com exceções clássicas de prova: o tumor de células gigantes do osso é benigno-agressivo apesar do nome, o seminoma e o linfoma são malignos apesar do sufixo oma, e o sarcoma sinovial não se origina da sinóvia articular.

02Epidemiologia

Os sarcomas de partes moles têm incidência estimada de 1,5 a 5 casos por 100 mil habitantes por ano e representam cerca de 1% dos cânceres do adulto; no adulto, a maior parte dos casos se concentra em lipossarcoma, leiomiossarcoma e sarcoma indiferenciado pleomórfico (antigo histiocitoma fibroso maligno), com pico entre a sexta e sétima décadas, enquanto na criança e adolescente o rabdomiossarcoma responde por cerca de metade dos sarcomas de partes moles. Entre os ósseos, o osteossarcoma é o tumor ósseo maligno primário mais comum quando excluído o mieloma múltiplo, com incidência de 3 a 4 casos por milhão de habitantes por ano na faixa jovem e pico entre 10 e 20 anos (segundo pico acima dos 60 anos, associado a doença de Paget e irradiação prévia), conforme a análise SEER de Mirabello e colaboradores. O sarcoma de Ewing é o segundo tumor ósseo maligno mais comum em crianças e adolescentes (pico de 10 a 20 anos, com predomínio em diáfises e pelve), e o condrossarcoma é o segundo mais comum no adulto (pico entre 30 e 60 anos). O tumor estromal gastrointestinal (GIST) tem incidência de 10 a 20 casos por milhão de habitantes por ano. No Brasil não há registro nacional consolidado de sarcomas; as estimativas do INCA cobrem os tumores mais frequentes, e a raridade relativa reforça a centralização do cuidado em serviços de referência.

03Fisiopatologia e biologia molecular

Os sarcomas se dividem em dois grandes grupos genéticos, divisão que é chave de prova. O primeiro grupo é o dos sarcomas com genética simples, portadores de translocações ou mutações pontuais únicas que funcionam como eventos oncogênicos driver: o sarcoma de Ewing carrega t(11;22) gerando a fusão EWSR1-FLI1 em cerca de 85% dos casos; o sarcoma sinovial tem t(X;18) com fusão SS18-SSX em mais de 90%; o rabdomiossarcoma alveolar carrega PAX3-FOXO1 ou PAX7-FOXO1; o lipossarcoma mixoide tem t(12;16) com FUS-DDIT3. O segundo grupo é o dos sarcomas com cariótipo complexo, sem alteração recorrente única, como o sarcoma indiferenciado pleomórfico, o leiomiossarcoma e o osteossarcoma, este último marcado por instabilidade genômica, manutenção alternativa do comprimento dos telômeros e alterações das vias TP53 e RB1. Posição intermediária: o lipossarcoma bem diferenciado e o desdiferenciado têm cromossomos em anel ou marcadores gigantes com amplificação da região 12q13-15 contendo MDM2 e CDK4, o que permite diferenciá-los de lipomas por imuno-histoquímica ou hibridização in situ. Nos tumores ósseos, o condrossarcoma central convencional porta mutações de IDH1 ou IDH2 em cerca de metade dos casos, o tumor de células gigantes tem mutação H3F3A (G34W) na vasta maioria, o cisto ósseo aneurismático tem rearranjos de USP6, e o GIST tem mutações ativadoras de KIT ou PDGFRA na maior parte dos casos.

As síndromes de predisposição costumam aparecer em questões de associação. A síndrome de Li-Fraumeni (TP53) e o retinoblastoma hereditário (RB1) predispõem a osteossarcoma; a exostose múltipla hereditária (mutações EXT1 ou EXT2) multiplica osteocondromas e eleva o risco de condrossarcoma; a polidrose encondromatose de Ollier e a síndrome de Maffucci (encondromas com hemangiomas) aumentam o risco de condrossarcoma; a polipose adenomatosa familiar (APC) associa-se à fibromatose desmoide (síndrome de Gardner); a neurofibromatose tipo 1 predispõe ao tumor maligno da bainha nervosa periférica em parcela relevante dos pacientes ao longo da vida; e o linfedema crônico de membro superior após mastectomia é cenário clássico do angiosarcoma (síndrome de Stewart-Treves). Fatores ambientais incluem irradiação prévia (sarcomas postradiação após latência de anos) e doença de Paget óssea no idoso, substrato do segundo pico de osteossarcoma.

04Apresentação clínica e sinais de alarme

O sarcoma de partes moles se apresenta tipicamente como massa indolor que cresce progressivamente, frequentemente atribuída pelo próprio paciente a um trauma mal resolvido ou a um hematoma que não regride. A localização mais frequente é o membro inferior (coxa), seguida de retroperitônio e tronco. Quatro sinais de alarme, combinados, devem levantar suspeita imediata de sarcoma: tamanho maior que 5 cm, localização profunda à fáscia, dor e crescimento rápido. Massas superficiais menores que 5 cm podem ser sarcomas (cerca de um terço dos sarcomas superficiais), mas a probabilidade aumenta muito quando os quatro critérios se somam. Toda massa que recidiva após excisão de suposto lipoma ou cisto deve ser tratada como sarcoma até prova em contrário, porque a cirurgia não planejada (enucleação, shelling out) é a causa mais comum de recidiva local e de comprometimento de margens.

• Massa maior que 5 cm no maior diâmetro, especialmente em coxa ou retroperitônio
• Localização profunda à fáscia superficial, mesmo quando pequena
• Dolorosa ou de crescimento documentadamente rápido e progressivo
• Consistência endurecida, fixa aos planos profundos, sem pulsatilidade
• Recidiva local após excisão prévia de lesão rotulada como benigna

Nos tumores ósseos, a tríade clássica é dor persistente (tipicamente noturna, não mecânica, que não responde a analgésicos comuns), aumento de volume local e fratura patológica após trauma mínimo. A dor noturna insone é bandeira vermelha em criança e adolescente com dor de joelho: o osteossarcoma predomina na metáfise dos ossos longos ao redor do joelho (fêmur distal, tíbia proximal e úmero proximal respondem pela maior parte dos casos), e a dor referida pode fazer o adolescente queixar-se de joelho quando a lesão assenta na metáfise femoral distal. O sarcoma de Ewing predomina em diáfises e na pelve e pode se apresentar com febre, anemia, leucocitose e VHS elevado, quadro que imita osteomielite e atrasa o diagnóstico. No condrossarcoma da pelve, o sintoma inicial costuma ser dor vaga de quadril ou ciatalgia de meses de evolução.

05Diagnóstico: imagem, biópsia e estadiamento

Para massa de partes moles suspeita, a ressonância magnética com contraste é o exame de escolha: define tamanho, profundidade, relação com a fáscia e com feixes neurovasculares, e sugere natureza histológica. A tomografia de tórax é obrigatória no estadiamento, porque o pulmão é o principal sítio de metástase dos sarcomas. Para suspeita de tumor ósseo, a radiografia simples é sempre o primeiro exame e fornece a hipótese diagnóstica em boa parte dos casos; a seguir, ressonância do segmento para plano local e cintilografia ou PET para doença à distância. Dosagens de fosfatase alcalina e desidrogenase lática têm valor prognóstico e de seguimento no osteossarcoma e no Ewing. Regra inviolável que cai em prova: a imagem completa vem antes da biópsia, e a biópsia deve ser planejada e executada (ou orientada) pela equipe cirúrgica de referência que fará a ressecção, com punção core de agulha grossa como técnica preferencial, trajeto único e resecável junto ao tumor. Trajeto errado contamina planos e pode converter uma cirurgia poupadora em amputação. O estadiamento usa o sistema Enneking (grau, compartimento e metástase) para tumores ósseos e o TNM da AJCC 8ª edição para partes moles, que combina tamanho (T1 até 5 cm; T2 acima de 5 cm), profundidade, grau histológico e metástase.

06Patologia microscópica: os achados que caem em prova

O diagnóstico definitivo é histológico, complementado por imuno-histoquímica e, cada vez mais, por biologia molecular. Alguns padrões são praticamente assinaturas e aparecem em provas de patologia com frequência: osteoide imaturo produzido por células tumorais pleomórficas define osteossarcoma; lobulatos cartilaginosos infiltrando a medular com atipias crescentes definem condrossarcoma; pequenas células redondas azuis com marcador CD99 de membrana definem Ewing; lipoblastos atípicos e septos fibrosos definem lipossarcoma; rabdomioblastos com marcação para miogenina e MyoD1 definem rabdomiossarcoma; e células fusiformes CD117 e DOG1 positivas definem GIST. A tabela a seguir consolida o essencial.

07Tratamento: princípios cirúrgicos, radioterapia e esquemas sistêmicos

O pilar do tratamento dos sarcomas de partes moles localizados é a cirurgia com margem ampla (R0). Nas extremidades, a combinação de ressecção poupadora de membro com radioterapia permite preservação do membro na grande maioria dos pacientes atualmente, com taxa de controle local elevada: a radioterapia pode ser pré-operatória (50 Gy, com boost complementar se margem positiva) ou pós-operatória (60 a 66 Gy), sendo a pré-operatória associada a menor dose e menor volume de tecido irradiado, ao custo de maior taxa de comprometimento de ferida. Sarcomas retroperitoneais recebem cirurgia ampla monobloco, frequentemente multivisceral, com ou sem radioterapia. Quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante é considerada em doenças localizadas de alto grau, grandes e de extremidade, mas seu papel é consolidado sobretudo nos tumores ósseos: o osteossarcoma localizado recebe quimioterapia neoadjuvante com esquema MAP (metotrexato em alta dose de 8 a 12 g/m2, doxorrubicina e cisplatina, em ciclos a cada 3 semanas) seguida de cirurgia e quimioterapia adjuvante, com a resposta histológica (percentual de necrose) orientando o prognóstico; o sarcoma de Ewing recebe 14 ciclos de quimioterapia alternando vincristina, doxorrubicina e ciclofosfamida com ifosfamida e etoposídeo (VDC/IE), com controle local por cirurgia e/ou radioterapia; o rabdomiossarcoma recebe o esquema VAC (vincristina, actinomicina D e ciclofosfamida) associado a cirurgia e radioterapia. Metástases pulmonares ressecáveis, sobretudo no osteossarcoma, beneficiam-se de metastasectomia repetida quando tecnicamente possível.

Na doença avançada de sarcoma de partes moles, a primeira linha padrão há décadas é a antraciclina: doxorrubicina 75 mg/m2 intravenosa a cada 21 dias, com taxas de resposta em torno de 10 a 25%, podendo ser combinada a ifosfamida até 9 g/m2 por ciclo (fracionada em 3 dias com mesna) para pacientes selecionados e performance boa. Em segunda linha, o inhibidor de tirosinoquinase pazopanibe 800 mg por via oral diária aumenta a sobrevida livre de progressão em sarcomas de partes moles não adipocíticos (4,6 contra 1,6 meses no estudo de registro), a trabectedina 1,5 mg/m2 intravenosa a cada 21 dias é especialmente ativa em lipossarcoma mixoide e leiomiossarcoma, e a eribulina 1,4 mg/m2 intravenosa nos dias 1 e 8 de ciclos de 21 dias tem indicação em lipossarcoma após antraciclina. A associação gemcitabina e docetaxel é opção em leiomiossarcoma e sarcoma indiferenciado. No GIST, o tratamento sistêmico é molecular: imatinibe 400 mg por via oral ao dia, iniciado no cenário metastático ou inoperável e mantido enquanto houver benefício, com dose adjuvante de 400 mg ao dia por 1 a 3 anos após cirurgia de GIST de risco intermediário ou alto, reduzindo a recidiva.

08Complicações, prognóstico e seguimento

Os determinantes de prognóstico no sarcoma de partes moles são grau histológico, tamanho, profundidade, localização (retroperitoneais piores) e margem cirúrgica; doenças localizadas de extremidade alcançam sobrevida global em 5 anos de 70 a 80%, enquanto a doença metastática cai para 15 a 20%. No osteossarcoma, a sobrevida em 5 anos é de 60 a 70% na doença localizada e de 20 a 30% na metastática ao diagnóstico, sem melhora expressiva desde os anos 1980 na análise SEER. As complicações incluem recidiva local, metástase pulmonar (sítio dominante), e efeitos tardios do tratamento: cardiotoxicidade cumulativa da doxorrubicina (função ventricular deve ser monitorada), nefrotoxicidade e ototoxicidade da cisplatina, mucosite e mielossupressão do metotrexato em alta dose, cistite hemorrágica da ifosfamida e ciclofosfamida (profilaxia com mesna) e infertilidade. O seguimento padronizado após tratamento com intenção curativa consiste em consulta com exame físico, imagem local (ressonância) e tomografia de tórax a cada 3 a 4 meses nos 2 a 3 primeiros anos, com espaçamento progressivo depois, porque o risco de recidiva é máximo nesse período.

• Consulta com exame físico da cicatriz e do leito tumoral a cada 3 a 4 meses nos primeiros 2 a 3 anos
• Ressonância magnética do segmento tratado na mesma cadência, para detectar recidiva local
• Tomografia de tórax a cada 3 a 6 meses, pela predominância pulmonar das metástases
• Monitoramento de toxicidade tardia: função ventricular após antraciclina, função renal e audição após cisplatina

09Lesões ósseas benignas e pseudotumorais frequentes

Grande parte das lesões ósseas vistas na prática não é sarcoma, e as provas exploram a diferenciação. O osteocondroma é o tumor ósseo benigno mais comum, surge na metáfise de adolescentes como exostose contínua com a medular do osso hospedeiro e raramente sofre transformação condrossarcomatosa (cerca de 1% nas lesões solitárias, percentual maior na exostose múltipla hereditária). O encondroma é central, metáfisário, frequente em mãos, e diferencia-se do condrossarcoma de baixo grau por dor, crescimento e erosão endóstio. O cisto ósseo simples (unicameral) ocorre em crianças, na metáfise umeral proximal, e manifesta-se por fratura patológica, às vezes com o sinal do fragmento caído. O cisto ósseo aneurismático é lesão lítica expandida com níveis líquido-líquido e rearranjo de USP6. A displasia fibrosa (mutação de GNAS) dá aspecto em vidro fosco e pode compor a síndrome de McCune-Albright. O granuloma eosinofílico (histiocitose de células de Langerhans) pode causar vertebra plana. O tumor marrom do hiperparatireoidismo entra no diferencial de lesão lítica, e o diagnóstico se fecha com cálcio, fósforo, PTH e fosfatase alcalina. A fibromatose desmoide, embora histologicamente benigna, é localmente agressiva e recidivante, associa-se à polipose adenomatosa familiar e ao pós-parto (parede abdominal), e não metastiza.

10Caso clínico integrador

O caso a seguir integra os eixos do artigo e representa o padrão de apresentação mais cobrado em provas. Acompanhe a sequência correta de decisões, que vale mais que a memorização isolada de cada tumor.

11Pontos de prova e associações clássicas