Patologia da Mama e do Trato Genital Feminino: do Fibroadenoma ao Krukenberg

O câncer de mama é a neoplasia mais incidente em mulheres no Brasil e no mundo, com estimativa de cerca de 73 mil casos novos por ano no país (estimativa INCA 2023); o câncer do colo do útero soma cerca de 17 mil casos novos por ano e permanece um marcador de desigualdade social, e os tumores de ovário, embora menos frequentes, são os mais letais por se apresentarem em estádio avançado. A patologia é a linguagem comum entre a clínica, a imagem e o tratamento: é ela que define o risco das lesões benignas, classifica os carcinomas e orienta a terapia-alvo. Para a prova, o aluno precisa dominar cinco blocos: as lesões benignas da mama com seus riscos relativos, os padrões histológicos que nomeiam as questões (células em fileira indiana, corpos de Call-Exner, corpos de Schiller-Duval, células em anel de sinete), a diferença entre CDIS e CLIS, a oncogênese do HPV (E6 degrada p53 e E7 inativa Rb) e a tabela de tumores de ovário por linhagem com seus marcadores. Este artigo percorre esses blocos na ordem em que aparecem nas provas.

01Mama: alterações fibrocísticas e proliferações benignas

As alterações fibrocísticas (mudanças fibrocísticas) são o achado benigno mais comum da mama em mulheres entre 25 e 45 anos, resultantes do desequilíbrio entre estrogênio e progesterona: cistos de conteúdo amarelado ou esverdeado (cistos azuis de sangue antigo), metaplasia apócrina do revestimento, estroma fibroso denso e hiperplasia epitelial. A clínica é dor cíclica bilateral com nodularidade difusa que piora no período pré-menstrual. Do ponto de vista do risco de câncer, a classificação que importa é a da proliferação epitelial: alterações não proliferativas (cistos, metaplasia apócrina, fibrose e adenose esclerosante) não elevam o risco (risco relativo cerca de 1,0); hiperplasia proliferativa sem atipias (incluindo o papiloma e a adenose esclerosante com hiperplasia) eleva o risco relativo para 1,5 a 2; e a hiperplasia atípica (ductal atípica ou lobular atípica) eleva o risco relativo para 4 a 5 vezes, sendo lesão de risco que exige seguimento próximo e discussão de quimioprevenção. A adenose esclerosante merece nota: pela desorganização arquitetural e pelas microcalcificações, simula carcinoma na mamografia e na biópsia, embora benigna.

02Fibroadenoma e tumor filoides: os tumores bifásicos

O fibroadenoma é o tumor benigno mais comum da mama em mulheres jovens (pico entre 20 e 35 anos): nódulo único, bem delimitado, de consistência elástica, indolor, móvel aos planos profundos e à pele (a paciente descreve que o nódulo escapa da palpa), frequentemente descoberto na autopalpação e sensível ao estrogênio (cresce na gestação). Histologicamente é bifásico: proliferam estroma conjuntivo celular e ductos comprimidos em padrão pericanalicular ou intracanalicular. O tratamento clássico é observação ou exérese; a biópsia confirma o diagnóstico e o risco de transformação maligna é desprezível. O tumor filoides (cistossarcoma filoides na nomenclatura antiga) é também bifásico, mas com predomínio e hiperproliferação do componente estromal formando fendas foliáceas cobertas por epitélio; surge em média 10 a 15 anos depois do fibroadenoma (40 a 60 anos), cresce rápido e pode atingir grandes dimensões. Classifica-se em benigno, borderline e maligno conforme atipia estromal, número de mitoses e bordas; o tratamento é a excisão ampla com margens, porque o grande problema é a recidiva local, e as metástases, quando ocorrem no filoides maligno, são hematogênicas (pulmão), com linfonodos poupados.

03Mastite, abscesso e carcinoma inflamatório

A mastite lactacional ocorre nas primeiras semanas de amamentação por fissuras mamilares: mama dolorosa, eritematosa e endurecida, com febre, por Staphylococcus aureus e estreptococos; o tratamento mantém a amamentação ou a ordenha, analgesia e antibiótico antiestafilocócico (cefalexina ou oxacilina; nos casos associados a abscesso, drenagem por ultrassonografia). A mastite não lactacional, em mulheres mais jovens com tabagismo, relaciona-se a ectasia ductal e a germes como Corynebacterium, respondendo a macrolídeos. O diagnóstico diferencial vital é o carcinoma inflamatório, a forma mais agressiva de apresentação do carcinoma ductal: as células tumorais obstruem os linfáticos dérmicos e produzem edema, eritema, calor, induração difusa e pele em casca de laranja (peau d'orange, pelo edema da derme entre os orifícios foliculares retraídos) sem, na maioria das vezes, nódulo palpável e sem febre ou leucocitose. Corresponde ao estádio T4d, é freqüentemente negativo para receptores hormonais e positivo para HER2 ou triplo negativo, e exige biópsia de pele com imunohistoquímica, tratamento neoadjuvante e mastectomia seletiva; a sobrevida em 5 anos é a pior entre os carcinomas mamários. Toda mama vermelha que não responde a 1 a 2 semanas de antibiótico merece biópsia.

04Carcinoma in situ: ductal (CDIS) versus lobular (CLIS)

O carcinoma ductal in situ (CDIS, ou carcinoma intraductal) prolifera dentro de ductos delimitados por membrana basal íntegra, sem invasão do estroma. Pode ser comedocarcinoma (necrose central caseosa, com depósito de cálcio nas microcalcificações mamográficas, alto grau, HER2 frequente) ou não comedo (micropapilário, cribiforme, sólido). Como não invade, não dá metástases linfonodais por si, mas 20 a 30% dos casos não tratados evoluem para carcinoma invasor em 10 a 20 anos, e por isso o tratamento é cirúrgico: excisão com margens (tumorectomia) com radioterapia ou mastectomia em doença extensa, com excelentes taxas de cura. O carcinoma lobular in situ (CLIS) é conceitualmente diferente: não é um câncer, mas um marcador de risco. Compõe-se de células pequenas, redondas e discoesivas que obliteram os ácinos lobulares, é multifocal e bilateral em alta proporção, não forma massa nem microcalcificações (descoberta incidental em biópsias) e confere risco relativo de 8 a 10 de carcinoma futuro em qualquer das mamas. O marcador imunohistoquímico que os separa é a E-cadherina: presente no CDIS e no ductal invasor, ausente no CLIS e no lobular invasor (perda pela mutação do gene CDH1). O CLIS é manejado com vigilância e, opcionalmente, quimioprevenção com tamoxifeno ou inibidor de aromatase.

05Carcinomas invasores: ductal, lobular e doença de Paget

O carcinoma ductal invasor sem outra especificação responde por 70 a 80% dos carcinomas mamários invasores: massa firme, de limites imprecisos, fixada aos planos, com reação desmoplásica do estroma que produz a consistência pétrea e a retração cutânea (fibrose cicatricial, daí o antigo escirro). O carcinoma lobular invasor responde por 10 a 15% e tem padrão inconfundível: células pequenas, discoesivas por perda da E-cadherina, dispostas em fileira indiana (single file) entre feixes de colágeno ou em anéis concêntricos ao redor de ductos normais (padrão em alvo); é frequentemente multifocal, bilateral e positivo para receptores de estrogênio, e a mamografia pode ser sutil justamente por não formar massa desorganizada. A doença de Paget da mama (1 a 2% dos cânceres) é a extensão intraepidérmica de células tumorais de um CDIS ou carcinoma ductal subjacente até a epiderme do mamilo: placa eczematosa, eritematosa, descamativa e pruriginosa do mamilo-areóola, com células de Paget grandes, de citoplasma claro e halo, isoladas ou em ninhos dentro da epiderme. Diferencia-se do eczema verdadeiro porque este começa na areóola e responde a corticoide tópico, enquanto o Paget começa no mamilo, destrói-o e não responde; a confirmação é por biópsia e o tratamento segue o tumor de base.

06Receptores (ER, PR e HER2) e subtipos moleculares

A imunohistoquímica de todo carcinoma mamário invasor inclui receptores de estrogênio (ER) e progesterona (PR), HER2 e índice de proliferação Ki-67. Considera-se receptor positivo a marcação de pelo menos 1% dos núcleos tumorais (critério ASCO/CAP): tumores RE positivos beneficiam-se de terapia endócrina com tamoxifeno (modulador seletivo do receptor de estrogênio, opção na pré e na pós-menopausa) ou inibidores de aromatase (anastrozol, letrozol, exemestano, apenas na pós-menopausa ou com supressão ovariana), por 5 a 10 anos. O HER2 é avaliado por imunohistoquímica (0, 1+, 2+ duvidoso e 3+ positivo) com hibridização in situ (FISH/SISH) para os casos 2+: amplificado em 15 a 20% dos tumores, confere pior prognóstico biológico transformado pela terapia-alvo com trastuzumabe (anticorpo monoclonal anti-HER2, associado à quimioterapia e a pertuzumabe), cujo efeito coláteral clássico é a cardiotoxicidade com queda da fração de ejeção, o que exige monitorização ecocardiográfica. O carcinoma triplo negativo (RE negativo, RP negativo e HER2 negativo) tem pior prognóstico, predomina em mulheres jovens e negras, associa-se ao fenótipo basal-like e às mutações germinativas de BRCA1, e seu tratamento sistêmico é a quimioterapia clássica, hoje com adições como o pembrolizumabe e o olaparibe em seleções moleculares.

07HPV, neoplasia intraepitelial cervical (CIN1-3) e p16

Praticamente todos os carcinomas do colo do útero (99,7%) contêm DNA de papilomavírus humano de alto risco, sobretudo HPV 16 (50 a 60% dos cânceres) e 18 (10 a 20%, com predileção pelos adenocarcinomas), além dos tipos 31, 33 e 45. A infecção é sexualmente transmitida e muito comum: a maioria é transitória e clareia em 1 a 2 anos; a persistência do vírus de alto risco é o evento que inicia a carcinogênese. Nos lesões de baixo grau o vírus permanece epissomal (circular, fora do genoma da célula); a progressão para alto grau depende da integração viral ao DNA da célula hospedeira, que rompe o gene regulador E2 e libera a expressão das oncoproteínas E6 e E7. A oncoproteína E6 recruta a proteína E6-AP para ubiquitinar e degradar o p53 (eliminando a resposta ao dano do DNA e à apoptose), e a E7 se liga e inativa a proteína do retinoblastoma (pRb), liberando o fator de transcrição E2F e empurrando a célula para o ciclo. A superexpressão de p16INK4a é consequência dessa inativação do Rb e serve como marcador imunohistoquímico substituto de infecção oncogênica ativa: p16 positivo e intenso sustenta o diagnóstico de CIN2-3 nas biópsias duvidosas. O achado citológico da lesão de baixo grau é o coiócito: núcleo rugoso, hipercromático e irregular com halo perinuclear claro.

A vacinação contra HPV usa partículas semelhantes ao vírus (VLP) formadas pela proteína do capsídeo L1, é profilática e não terapêutica: não trata lesões estabelecidas nem substitui o rastreio. A vacina quadrivalente (HPV 6, 11, 16 e 18) cobre os tipos responsáveis por cerca de 70% dos cânceres de colo e por 90% das verrugas genitais; a nonavalente amplia para 31, 33, 45, 52 e 58, elevando a cobertura potencial para aproximadamente 90% dos cânceres. No calendário do Programa Nacional de Imunizações do Brasil a vacina quadrivalente é oferecida a meninas e meninos de 9 a 14 anos (esquema de 2 doses), e a eficácia contra lesões pelos tipos cobertos ultrapassa 90% em indivíduos não expostos, o que justifica vacinar antes do início da vida sexual. O rastreio do câncer do colo no Brasil, pelas diretrizes do INCA e do Ministério da Saúde, é o exame citopatológico (Papanicolaou) em mulheres de 25 a 64 anos que já iniciaram atividade sexual: dois exames anuais normais autorizam o intervalo trienal; o teste de HPV-DNA como rastreio primário (com triagem da citologia nos positivos e intervalo de 5 anos) foi incorporado e está em implantação progressiva no SUS, por detectar mais lesões de alto grau que a citologia isolada.

08Endométrio: carcinoma endometrioide versus seroso, e endometriose

O carcinoma de endométrio tem dois grandes grupos clinicopatológicos. O tipo 1, endometrioide (80% dos casos), é induzido pelo estrogênio não opposedo: obesidade (aromatização periférica), síndrome dos ovários policísticos, nuliparidade, menarca precoce e menopausa tardia, terapia hormonal sem progesterona, tamoxifeno (agonista parcial endometrial) e tumores produtores de estrogênio (células da granulosa). A lesão precursora é a hiperplasia atípica, e as alterações moleculares incluem perda de PTEN, mutações de PIK3CA e instabilidade de microssatélites (o câncer de endométrio é a neoplasia mais frequente da síndrome de Lynch). Cresce bem diferenciado, invade superficialmente e tem prognóstico favorável (sobrevida acima de 80-90% nos estádios iniciais). O tipo 2, carcinoma seroso papilífero (10 a 15%), surge em mulheres mais idosas com endométrio atrófico, sem exposição estrogênica: origina-se da neoplasia intraepitelial serosa (serous endometrial intraepithelial carcinoma) a partir de células já mutadas, tem mutação de p53 (marcador imunohistoquímico em padrão difuso e intenso), superexpressão de HER2, invade profundamente o miométrio e dissemina pela tuba e pelo peritônio, lembrando o comportamento do carcinoma seroso ovariano; o prognóstico é ruim mesmo com doença aparentemente confinada. O carcinoma de células claras compartilha o comportamento agressivo do tipo 2 e associa-se também à endometriose.

A endometriose é definida pela presença de tecido endometrial (glândulas e estroma) fora da cavidade uterina: ovários (formando o endometrioma, cisto de conteúdo chocolate escuro por hemossiderina e sangue antigo), ligamentos uterossacros, fundo de saco de Douglas, septo retovaginal, bexiga e cicatrizes. O diagnóstico histológico exige dois dos três elementos: glândulas endometriais, estroma endometrial tipo citogênico e depósitos de hemossiderina. A clínica clássica é a tríade de dismenorreia progressiva, dispareunia e dor pélvica crônica com infertilidade. A adenomiose é a mesma glândula e estroma dentro do miométrio, produzindo útero aumentado e globoso com dismenorreia e menorragia. Ponto de prova: a endometriose é a precursora reconhecida dos carcinomas ovarianos endometrioide e de células claras (com mutações compartilhadas como ARID1A), e o tumor de células da granulosa, produtor de estrogênio, pode causar hiperplasia e carcinoma de endométrio simultâneos.

09Tumores de ovário por linhagem: a tabela dos marcadores

Os tumores de ovário se classificam pela linhagem de origem em epiteliais-estromais (60 a 70% dos malignos), de células germinativas (metade dos tumores ovarianos em mulheres abaixo de 20 anos, e a maioria é benigna), do estroma do cordão sexual (5 a 8%) e metastáticos. O marcador CA-125 está elevado em cerca de 80% dos carcinomas epiteliais, mas em apenas 50% dos estádios iniciais, e pode subir na endometriose, na menstruação, na gestação, nos miomas e na cirrose com ascite, o que o torna inadequado para rastreio populacional e excelente para monitorar a resposta ao tratamento; o HE4 combinado ao CA-125 no algoritmo ROMA melhora a especificidade. A regra mnemônica dos marcadores germinativos: LDH para o disgerminoma, AFP para o tumor do seio endodérmico (yolk sac) e o teratoma imaturo, hCG para o coriocarcinoma, e inibina para os tumores do estroma (granulosa e Sertoli-Leydig). O carcinoma seroso de alto grau, o mais comum e letal dos malignos ovarianos, origina-se na maioria dos casos das células da fímbria tubária (lesão STIC) em portadoras de mutações BRCA1 e BRCA2, o que mudou a prática para salpingo-ooforectomia preventiva nas mutantes.

10Rastreio e prevenção: mamografia, Papanicolaou e vacina contra HPV

No Brasil, o rastreio mamográfico populacional preconizado pelo Ministério da Saúde e pelo INCA é bienal, dos 50 aos 69 anos, faixa em que o benefício em reduzir a mortalidade é consistente (da ordem de 20 a 35% nos ensaios históricos); entre 40 e 49 anos a decisão é individualizada pelo risco, e em portadoras de mutações BRCA1 ou BRCA2 ou risco vitalício acima de 20 a 25% acrescenta-se a ressonância magnética com início mais precoce. O exame clínico das mamas integra a consulta da atenção primária, mas o autoexame não é estratégia de rastreio: não reduz mortalidade, porque não aumenta a detecção precoce, e sua orientação isolada substitui mal a mamografia. No colo do útero, o rastreio citopatológico de 25 a 64 anos (dois anuais normais e depois trienal) com adequada cobertura é a razão da queda de mortalidade observada nas últimas décadas; a vacinação de meninas e meninos de 9 a 14 anos contra HPV 16 e 18 reduzirá as lesões de alto grau nas próximas décadas e atrapalha a pegadinha: mulheres vacinadas continuam precisando do rastreio, porque a vacina não cobre todos os tipos oncogênicos nem trata lesões existentes. Para o ovário não existe rastreio populacional eficaz: CA-125 e ultrassonografia não reduzem mortalidade quando aplicados à população geral e só se usam em mulheres de alto risco com aconselhamento genético.

11Pontos de prova e pegadinhas clássicas