Patologia Hematológica: Anemias Hemolíticas Hereditárias e Leucemias Agudas

As anemias hemolíticas hereditárias e as leucemias agudas concentram um número desproporcional de questões de prova porque unem genética, morfologia e clínica em poucas células. No Brasil, a doença falciforme tem incidência estimada entre 1 caso a cada 1.000 e 1 a cada 1.400 nascidos vivos, com aproximadamente 2,5 a 3,5 mil novos casos por ano somando as formas principais e prevalência estimada na casa das dezenas de milhares; a triagem neonatal em papel-filtro é obrigatória no país desde 2001, no âmbito do Programa Nacional de Triagem Neonatal. Na outra ponta, a leucemia linfoide aguda é o câncer mais comum da infância, com pico entre 2 e 5 anos, e a leucemia mieloide aguda predomina em adultos, com mediana de diagnóstico em torno de 68 anos. Este artigo percorre as duas famílias de doenças com os critérios, números e pegadinhas que as bancas cobram.

01Classificação das anemias: VCM e reticulócitos antes de tudo

O segundo eixo é a capacidade de resposta medular, medida pelos reticulócitos: anemias regenerativas, com reticulócitos corrigidos acima de 2 a 3 por cento ou absolutos acima de 100.000 por mm3, apontam perda periférica (hemólise ou sangramento); anemias aregenerativas apontam falência central ou falta de substrato. Toda anemia hemolítica é normocítica e regenerativa. Índice de Mentzer igual a VCM dividido pelo número de hemácias em milhões por mm3: resultado menor que 13 sugere talassemia, e maior que 13 sugere ferropenia. Na hemólise crônica, a medula pode expandir até 6 a 8 vezes o normal, com hiperplasia eritroide no mielograma.

02Marcadores laboratoriais de hemólise e o teste de Coombs

• Hemólise intravascular: haptoglobina muito baixa, hemoglobinemia e hemoglobinúria, LDH acentuadamente elevada, hemosiderinúria de aparecimento tardio. Ocorre em deficiência de G6PD, hemoglobinúria paroxística noturna, transfusão incompatível e microangiopatias.
• Hemólise extravascular (predominantemente esplênica): LDH moderadamente elevada, bilirrubina indireta aumentada, esplenomegalia, urobilinogênio aumentado, sem hemoglobinúria. Ocorre nas esferocitoses, falciforme e talassemias.
• Comuns a ambas: reticulocitose, bilirrubina indireta elevada e hiperplasia eritroide medular.
• Coombs direto (DAT) positivo define imunohemólise (autoimune, aloimune, induzida por fármacos); nas hemólises hereditárias, falciforme, talassemias, esferocitose e G6PD, o Coombs é negativo.
• Na hemólise crônica com transfusões repetidas, a ferritina passa a marcar sobrecarga de ferro, e não deficiência.

03Doença falciforme: da mutação Glu6Val à vaso-oclusão

A hemoglobina S resulta de substituição de um único aminoácido na posição 6 da cadeia beta, com troca de ácido glutâmico por valina (mutação GAG para GTG no gene HBB, cromossomo 11). O resíduo de valina cria um domínio hidrofóbico que se encaixa na bolsa da desoxi-hemoglobina de outra molécula: na desoxigenação, a HbS polimeriza em filamentos que deformam progressivamente a membrana (falcização), aumentam a viscosidade e causam perda de água e íons. A cascata patogênica tem três braços: hemólise crônica com depleção de óxido nítrico (vasoconstrição, disfunção endotelial e hipertensão pulmonar), vaso-oclusão com isquemia e dor por adesão de hemácias, leucócitos e plaquetas ao endotélio ativado, e infartos esplênicos repetidos que evoluem para autoesplenectomia funcional, marcada por corpúsculos de Howell-Jolly no esfregaço. A falcização é reversível nos primeiros ciclos e torna-se irreversível com o dano cumulativo de membrana.

A apresentação clínica costuma começar após o 6º mês de vida, quando a HbF cai. Crises dolorosas vaso-oclusivas (dor lombossacra e em ossos longos, desencadeadas por infecção, desidratação, frio e hipóxia) são a manifestação mais frequente e a principal causa de internação; lactentes apresentam dactilite, o chamado síndrome mão-pé. Complicações maiores para prova: síndrome torácica aguda (novo infiltrado com dor torácica ou desconforto respiratório, principal causa de morte relacionada à doença; tratar com oxigênio, analgesia, antibiótico, incentivo ventilatório e exsanguineotransfusão se grave), acidente vascular cerebral isquêmico (atingia cerca de 10 a 11 por cento das crianças antes do rastreio, prevenido pelo programa de transfusão crônica quando a doppler transcraniana mostra velocidade acima de 200 cm/s na artéria cerebral média), sequestro esplênico agudo, priapismo, necrose avascular da cabeça femoral, retinopatia proliferativa (sobretudo na HbSC) e nefropatia com albuminúria. A asplenia funcional predispõe a sepse por pneumococo e a osteomielite por Salmonella, duas associações clássicas de prova.

04Diagnóstico e tratamento da doença falciforme

O diagnóstico é laboratorial, por eletroforese de hemoglobina em pH alcalino confirmada por HPLC ou eletroforese capilar: no homozigoto SS, predomina a HbS com HbA ausente e HbF variável; na HbSC, há HbS e HbC em proporções semelhantes; no traço falciforme (HbAS), HbA predominante com cerca de 35 a 45 por cento de HbS, sem anemia e sem crises. O teste de falcização com metabisulfito é positivo em SS e em AS, e por isso não distingue doença de traço. A triagem neonatal em papel-filtro permite diagnóstico nos primeiros dias e início da profilaxia pneumocócica. No esfregaço, hemácias falciformes, células-alvo e policromasia; a reticulocitose é constante e a Hb típica da anemia varia de 6 a 9 g/dL nas formas principais.

O suporte de base inclui vacinação completa contra pneumococo (conjugada e polissacarídica), Haemophilus influenzae b, meningococo, influenza anual, COVID-19, ácido fólico 1 mg/dia, hidratação e tratamento precoce das crises com analgesia opioide quando necessária. O único tratamento curativo estabelecido é o transplante de medula óssea alogênico, preferencialmente de doador aparentado HLA-idêntico, com terapia gênica em expansão como opção futura.

05Talassemias: desequilíbrio na produção de globinas

As talassemias são síndromes hereditárias autossômicas recessivas de síntese diminuída de uma cadeia de globina. Nas alfa-talassemias, por deleções do cluster dos genes HBA1 e HBA2 no cromossomo 16, a gravidade cresce com o número de genes alfa perdidos; nas beta-talassemias, por mutações do gene HBB no cromossomo 11, o excesso de cadeias alfa livres precipita e lesa os precursores eritroides, produzindo eritropoiese ineficaz e hemólise extravascular. O resultado comum é microcitose com hipocromia e, nas formas maiores, anemia profunda com expansão da medula óssea, deformidades faciais, hepatosplenomegalia e, sem tratamento, atraso de crescimento.

Na beta-talassemia maior (anemia de Cooley), a anemia transfusão-dependente se manifesta no primeiro ou segundo ano de vida: eletroforese com HbF muito elevada e HbA ausente ou baixa, enquanto no traço beta-talassêmico a HbA2 está elevada, acima de 3,5 por cento, achado que define o heterozigoto. O programa transfusional visa Hb pré-transfusional entre 9 e 10,5 g/dL, e a sobrecarga férrica consequente exige quelação: deferasirox 20 a 30 mg/kg/dia por via oral (máximo habitual de 40), deferiprona 75 a 100 mg/kg/dia em 3 tomadas e deferoxamina 40 mg/kg/dia por via subcutânea em infusão de 8 a 12 horas. O crânio em pente (aspecto de escova, hair-on-end) na radiografia é a imagem clássica da expansão medular. Esplenectomia é considerada na hiperesplenemia com needs transfusionais crescentes, sempre após vacinação antipneumocócica, antimeningocócica e anti-Haemophilus.

06Esferocitose hereditária e deficiência de G6PD

A esferocitose hereditária é, na maioria das famílias, autossômica dominante, por mutações em genes de proteínas do citoesqueleto eritrocitário, como ANK1 (anquirina), SPTB (espectrina beta), SLC4A1 (banda 3) e EPB42. O defeito vertical desancora a membrana, a célula perde área superficial progressivamente ao passar pelos cordões esplênicos e torna-se uma esfera rígida, presa e fagocitada no baço (hemólise extravascular). A tríade clássica é anemia, icterícia e esplenomegalia, com colelitíase de pigmento (muitas vezes a primeira manifestação, inclusive em crianças) e crises aplásticas desencadeadas por parvovírus B19. Laboratório: VCM normal ou baixo com CCMH elevada (é a anemia classicamente associada a CCMH alta), aumento da fragilidade osmótica e teste de ligação à eosina-5-maleimida (EMA) positivo, hoje preferido. Tratamento: ácido fólico, vigilância de colelitíase, esplenectomia nos casos moderados e graves (idealmente após os 5 a 6 anos de idade e sempre precedida de vacinação) e colecistectomia se sintomática.

A deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase é a enzimopatia mais comum do mundo, com mais de 400 milhões de portadores e herança ligada ao X, com maior expressão clínica em homens. A G6PD é a única fonte de NADPH na hemácia, necessário para manter a glutationa reduzida e neutralizar peróxidos: sem ela, oxidantes lesionam hemoglobina e membrana. Crises de hemólise intravascular aparecem 24 a 72 horas após gatilhos oxidativos: primaquina e tafenoquina, dapsona, sulfonamidas, nitrofurantoína, rasburicase (formalmente contraindicada), naftalina e favas, além de infecções. O esfregaço mostra corpúsculos de Heinz (hemoglobina desnaturada, evidenciados com azul de cresil brilhante) e células mordidas (bite cells), resultado da remoção esplênica das inclusões pelos macrófagos (pitting). A hemólise é autolimitada, pois os reticulócitos têm mais enzima; cuidado essencial de prova: o dose enzimático colhido durante a crise pode dar falso-normal pela população jovem de hemácias, repetindo-se o teste depois da estabilização.

07Leucemias agudas: LMA, LLA e o limiar de 20 por cento de blastos

Leucemias agudas são proliferações clonais de precursores hematopoéticos imaturos (blastos) com falha de diferenciação e acúmulo na medula óssea, que produz insuficiência medular (anemia, infecção e sangramento por pancitopenia) e infiltração tecidual. O critério morfológico clássico de diagnóstico é a presença de pelo menos 20 por cento de blastos na medula; a classificação da OMS reconhece, porém, LMA definidas por genética, como t(8;21), inv(16) e t(15;17), em qualquer porcentagem de blastos. Bastões de Auer, inclusões citoplasmáticas em forma de agulha compostas de mieloperoxidase, praticamente definem linhagem mieloide. A citometria de fluxo resolve os casos duvidosos: mieloblastos expressam CD13, CD33, CD117 e mieloperoxidase; linfoblastos B expressam CD19 e CD10 com TdT positivo; linfoblastos T expressam CD3 citoplasmático com TdT positivo.

08Leucemia mieloide aguda: estratificação ELN 2022 e tratamento

As recomendações do European LeukemiaNet de 2022 reorganizaram o risco genético da LMA em três grupos, que orientam a intensidade da consolidação e a indicação de transplante. Favorável: t(8;21) com RUNX1-RUNX1T1, inv(16) ou t(16;16) com CBFB-MYH11, NPM1 mutado com FLT3-ITD ausente ou de baixa carga (razão menor que 0,5) e mutação bZIP de CEBPA. Intermediário: inclui NPM1 mutado com FLT3-ITD de alta carga e mutações fora das outras categorias. Adverso: TP53 mutado, cariótipo complexo ou monossômico, mutações de ASXL1 e RUNX1, entre outros. O tratamento padrão do adulto jovem e apto é a indução 7 mais 3: citarabina 100 a 200 mg/m2/dia em infusão contínua por 7 dias mais daunorrubicina 60 a 90 mg/m2 (ou idarrubicina 12 mg/m2) nos dias 1 a 3, buscando remissão completa com menos de 5 por cento de blastos e recuperação hematológica; a consolidação usa altas doses de citarabina (1 a 3 g/m2) ou transplante de células-tronco conforme o risco. Midostaurina 50 mg 12/12 h do 8º ao 21º dia adiciona-se na LMA com FLT3 mutado, e pacientes não aptos à quimioterapia intensiva recebem azacitidina associada a venetoclax.

A leucemia promielocítica aguda (t(15;17) com PML-RARA) é emergência hematológica: a coagulação intravascular disseminada pode matar em horas por hemorragia, sobretudo cerebral e pulmonar. Ante morfologia sugestiva (promielócitos anormais com grânulos densos e bastões de Auer em fardo), inicia-se ácido all-trans retinoico (tretinoína) 45 mg/m2/dia imediatamente, sem aguardar cariótipo ou PCR, associado ao trióxido de arsênio 0,15 mg/kg/dia nos pacientes de risco padrão, com suporte transfusional agressivo (alvo de fibrinogênio acima de 150 mg/dL e plaquetas acima de 30 a 50 mil por mm3). Na primeira semana, vigiar a síndrome de diferenciação (febre, ganho de peso, edema e infiltrado pulmonar por maturação massiva), tratada com dexametasona 10 mg 12/12 h e suspensão temporária do ATRA se grave. Com ATRA mais arsênico, a sobrevida supera 90 por cento nos casos de risco padrão, um dos maiores sucessos da oncologia.

09Leucemia linfoide aguda: a criança em primeiro lugar

A LLA responde por cerca de 25 a 30 por cento de todos os cânceres infantis e por aproximadamente 80 por cento das leucemias da criança, com pico entre 2 e 5 anos e leve predominância em meninos. Além da pancitopenia, há sintomas de infiltração: hepatoesplenomegalia e linfonodomegalias, dor óssea e claudicação (frequentemente confundida com artrite idiopática juvenil), massa mediastinal e derrame pleural na LLA T, envolvimento de testículos e sinais de comprometimento do sistema nervoso central, como paralisia de nervos cranianos e cefaleia. O linfoblasto é menor que o mieloblasto, com cromatina fina, nucléolo discreto e citoplasma escasso, e a TdT positiva é o marcador que o distingue do mieloblasto. Fatores de bom prognóstico: idade entre 1 e 9 anos, leucócitos no diagnóstico abaixo de 50.000 por mm3, linhagem B, hiperdiploidia e t(12;21); de mau prognóstico: idade menor que 1 ano com rearranjo de KMT2A, hipodiploidia e t(9;22).

O tratamento contemporâneo organiza-se em fases: indução (com vincristina 1,5 mg/m2 semanal com limite habitual de 2 mg por dose, corticoide como dexametasona 6 mg/m2/dia ou prednisona 60 mg/m2/dia, asparaginase e, em muitos protocolos, antraciclina em dose modesta), consolidação, intensificação e manutenção com 6-mercaptopurina 50 a 75 mg/m2/dia contínua e metotrexato semanal 20 mg/m2 por cerca de 2 anos em meninas e 3 em meninos, com profilaxia do sistema nervoso central por quimioterapia intratecal (metotrexato, com ou sem citarabina e hidrocortisona). A doença residual mensurável ao fim da indução é o preditor mais forte de recaída e redefine o risco. Na LLA com cromossomo Filadélfia, associa-se inibidor de tirosinoquinase, como dasatinibe, aos blocos de quimioterapia. A sobrevida global em protocolos contemporâneos de referência supera 85 a 90 por cento em crianças.

Síndrome de lise tumoral: leucemias de grande massa celular, como LLA T e LMA hiperleucocitárias (acima de 100.000 por mm3), podem liberar grandes quantidades de ácidos nucleicos após o tratamento, com hiperuricemia, hiperpotassemia, hiperfosfatemia com hipocalcemia e risco de lesão renal aguda e arritmias. Profilaxia e tratamento: hidratação vigorosa, alopurinol 300 mg/dia por via oral nos riscos moderados e rasburicase 0,15 a 0,2 mg/kg/dia nos riscos altos (contraindicada na deficiência de G6PD), com aferição laboratorial frequente de potássio, cálcio, fósforo, creatinina e urato nas primeiras 48 a 72 horas.

10Complicações, prognóstico e seguimento

Prognóstico comparado para fixar: LLA infantil, sobrevida global acima de 85 a 90 por cento em centros de referência; LMA do adulto, sobrevida em 5 anos em torno de 30 a 40 por cento no conjunto, superando 60 por cento no grupo favorável e ficando abaixo de 15 a 20 por cento no adverso; doença falciforme, sobrevida até a 5ª ou 6ª década em programas estruturados, com síndrome torácica aguda, AVC e sepse como principais causas de morte. Sequelas do tratamento oncológico incluem cardiotoxicidade por antraciclina, neurotoxicidade por vincristina (neuropatia e íleo), hipogamaglobulinemia e infecções por quimioterapia intratecal, e neoplasias secundárias. Nas hemoglobinopatias, o seguimento prevê ecografia de vesícula, doppler transcraniana anual na criança falciforme, rastreio de albuminúria, avaliação oftalmológica e densitometria quando indicado, além de aconselhamento genético das famílias.

11Pegadinhas de prova: dez linhas de defesa

• Revise sempre a partir do esfregaço: falcizados, alvo, esferócitos, mordidas e corpúsculos de Heinz contam histórias diferentes.
• Retenha os limiares de tratamento: Hb 10 g/dL como teto transfusional na falciforme e 9 a 10,5 g/dL como alvo pré-transfusional na talassemia maior.
• Memorize os pares de translocações: t(15;17) promielocítica, t(8;21) e inv(16) de bom prognóstico, t(9;22) e t(12;21) na LLA.
• Associe idade e célula: criança pequena com dor ósica e blastos TdT positivos é LLA-B; adulto idoso com Auer é LMA.