Quimioterapia e Terapias-Alvo: Mecanismos, Esquemas e Toxicidades

A farmacologia oncológica é um dos temas mais rentáveis em prova porque une mecanismo de ação, dose, toxicidade e lógica clínica em uma única pergunta. O Instituto Nacional de Câncer estimou cerca de 704 mil novos casos de câncer por ano no Brasil para o triênio 2023-2025, e a terapia sistêmica — quimioterapia citotóxica, terapia-alvo, imunoterapia e hormonioterapia — é pilar de tratamento na maioria deles, com intenção curativa em tumores germinativos, linfomas de Hodgkin e leucemias, e paliativa ou adjuvante em muitos outros. Este artigo organiza o que o aluno precisa levar: a classificação funcional dos citotóxicos pelo ciclo celular, os esquemas clássicos com doses, as toxicidades com limites acumulados que definem conduta, os grandes alvos moleculares das terapias-alvo e os mecanismos de resistência.

01A lógica do ciclo celular e a classificação funcional

O ciclo celular proliferativo compreende as fases G1 (crescimento e preparação de substratos), S (síntese de DNA), G2 (checagem e preparação da mitose) e M (mitose), além do estado quiescente G0, em que estão a maior parte das células diferenciais e uma fração das células tumorais. Essa divisão é a base da classificação funcional mais cobrada em prova: agentes ciclo-inespecíficos agem em qualquer momento do ciclo, inclusive em células em G0, e têm curva dose-resposta exponencial que permite bolus único — é o caso dos alquilantes (ciclofosfamida, cisplatina) e das antraciclínicas; agentes ciclo-específicos só matam células que estão atravessando a fase em que a droga atua, exigindo exposição prolongada (infusão ou administração diária), como os antimetabólitos e os inibidores da topoisomerase.

• Fase S: antimetabólitos (metotrexato, 5-fluorouracil, gemcitabina, citarabina) e inibidores de topoisomerase II (etoposídeo) e I (irinotecano, topotecano).
• Fase M: alcaloides da vinca (vincristina, vinblastina) bloqueiam a polimerização dos microtúbulos; taxanos (paclitaxel, docetaxel) hiperestabilizam os microtúbulos e travam a anáfase.
• Ciclo-inespecíficos: alquilantes (ciclofosfamida, ifosfamida, cisplatina, carboplatina), antibióticos antitumorais (doxorubicina, daunorrubicina, bleomicina, mitoxantrona).
• G0 é o refúgio de células tumorais resistentes: esquemas que alternam drogas de diferentes especificidades buscam alcançar essa população ao recrutá-la para o ciclo.

02Agentes citotóxicos: classes, mecanismos e toxicidade marcante

03Princípios cinéticos: log-kill, dose-intensidade e intervalo dos ciclos

A hipótese do log-kill de Skipper estabelece que uma dose fixa de quimioterapia destrói uma fração constante (logarítmica) das células tumorais, e não um número absoluto: matar de 10 elevado a 9 para 10 elevado a 8 células exige a mesma dose necessária para ir de 10 elevado a 3 para 10 elevado a 2. Por isso tumores volumosos respondem mais devagar e a doença residual mínima é o alvo da terapia adjuvante. O modelo de Norton e Simon corrige o pressuposto gompertziano do crescimento tumoral (células pequenas proliferam mais rápido) e justifica esquemas intervalo-curto e dose-denso, como o AC-T dose-denso no câncer de mama. O intervalo padrão de 2 a 4 semanas entre ciclos existe para permitir a recuperação medular e da mucosa; fator de crescimento granulocítico (filgrastima 5 mcg/kg/dia subcutâneo, ou pegfilgrastima 6 mg uma vez por ciclo) permite encurtar intervalos ou manter dose-intensidade em regimes de risco alto de neutropenia febril.

04Esquemas clássicos com doses — o mínimo que cai em prova

A carboplatina é dosada por área sob a curva (AUC) pela fórmula de Calvert: dose em mg igual a AUC desejada multiplicada por (TFG em mL/min mais 25). Um AUC de 5 a 6 é padrão no câncer de pulmão e de ovário, e a dose precisa cair quando a função renal cai — armadilha clássica de prova. O metotrexato em alta dose (acima de 1 g/m2, usado em osteossarcoma e leucemia linfoblástica aguda) exige alcalinização urinária, hidratação vigorosa, monitoramento da creatinina e resgate com leucovorina (folinato de cálcio), que repõe o pool de tetra-hidrofolato bypassando o bloqueio da diidrofolato redutase.

05Terapias-alvo: do receptor à molécula

As terapias-alvo exploram dependências oncogênicas descritas nos hallmarks do câncer de Hanahan e Weinberg: a célula tumoral passa a depender de uma proteína alterada (quinase fusão, receptor amplificado, via constitutivamente ativa), e drogas desenhadas contra esse alvo geram janelas terapêuticas muito maiores que as dos citotóxicos. A regra clínica é testar o biomarcador antes de usar a droga: HER2 por imuno-histoquímica (IHC 3+) ou hibridização in situ fluorescente no câncer de mama; BCR-ABL por cariótipo, FISH ou PCR no LMC; mutações de EGFR, ALK e ROS1 no câncer de pulmão; KRAS/NRAS/BRAF no colorretal; e mutações de linha germinativa em BRCA1 e BRCA2 para os inibidores de PARP.

06Imunoterapia com inibidores de checkpoint: onde ela entra

Anticorpos anti-PD-1 (nivolumabe, pembrolizumabe 200 mg IV a cada 3 semanas ou 400 mg a cada 6 semanas), anti-PD-L1 (atezolizumabe, durvalumabe) e anti-CTLA-4 (ipilimumabe) não atacam a célula tumoral diretamente: liberam o freio dos linfócitos T e restauram a imunovigilância. A toxicidade é a expressão clínica dessa ativação imune — eventos adversos imunomediados que mimetizam doenças autoimunes: tireoidite, hipofisite, colite com diarreia (risco de perfuração com ipilimumabe), hepatite, pneumonite e, raramente, miocardite. A conduta é corticoide tópico ou sistêmico (prednisona 1 a 2 mg/kg/dia) conforme o grau, suspensão da droga em eventos grau 3-4 e infliximabe na colite refratária. Em prova, a distinção essencial é que toxicidade imunomediada se trata com corticoide, não com redução de dose.

07Toxicidades dose-limitantes: limites acumulados e conduta

A toxicidade limitante de dose (TLD) é o efeito adverso que impede o escalonamento da dose nos ensaios de fase 1 e define a dose máxima tolerada. Nas tabelas CTCAE do National Cancer Institute, cada toxicidade é graduada de 1 a 5, e graus 3-4 costumam exigir suspensão, redução de dose ou antidoto específico. Os limites acumulados abaixo são dos mais cobrados em provas porque definem quando a droga precisa ser trocada definitivamente.

08Síndrome de lise tumoral: a urgência metabólica da oncologia

Tumores volumosos e sensíveis (linfomas de alto grau, especialmente Burkitt, e leucemias agudas hiperleucocitárias) podem liberar massa crítica de conteúdo intracelular nas primeiras 24-72 horas após o início da terapia, gerando hiperpotassemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia secundária e hiperuricemia com risco de arritmia e lesão renal aguda por deposição de urato e fosfato de cálcio. A profilaxia é hidratação isotônica vigorosa e alopurinol; quando o risco é alto, prefere-se a rasburicase (recombinante que degrada o ácido úrico), na dose de 0,15 a 0,2 mg/kg IV em 30 minutos, dose única diária por 3-5 dias. Monitorar potássio, fósforo, cálcio, ácido úrico, creatinina e diurese a cada 6 horas nos primeiros dias; corrigir apenas o potássio que estiver realmente baixo, porque o potássio elevado é liberado pelas células lisadas e não se corrige com manipulação externa, e evitar suplementação de cálcio no paciente assintomático para não amplificar a deposição de fosfato de cálcio no parênquima renal.

• Critérios de Cairo-Bishop (2 ou mais alterações laboratoriais): ácido úrico acima de 8 mg/dL ou 25% de queda; potássio acima de 6 mEq/L ou 25% de subida; fósforo acima de 4,5 mg/dL (adultos) ou 25% de subida; cálcio corrigido abaixo de 7 mg/dL ou queda de 25%.
• Fatores de risco: carga tumoral alta, LDH acima de 2 vezes o limite, pré-disfunção renal, desidratação e agentes altamente eficazes de início.
• Rasburicase é contraindicada em deficiência de G6PD pelo risco de hemólise intravascular e metemoglobinemia.

09Resistência aos antineoplásicos

A resistência pode ser primária (existe antes do tratamento) ou adquirida (selecionada pelo próprio tratamento). O mecanismo clássico é a glicoproteína P, bomba de efluxo dependente de ATP codificada pelo gene MDR1 que expulsa ativamente antraciclínicas, alcaloides da vinca e taxanos do interior celular — é o fundamento das tentativas de uso de verapamil e ciclosporina como reversores. Outros mecanismos incluem mutação ou amplificação do alvo (a mutação T790M do EGFR confere resistência aos inibidores de primeira e segunda geração no câncer de pulmão; mutações no domínio quinase de BCR-ABL explicam falhas tardias do imatinibe), aumento das enzimas de reparo (altos níveis de MGMT conferem resistência aos agentes metilantes, como temozolomida e dacarbazina), ativação enzimática reduzida (baixa timidilato sintase gera resistência ao 5-fluorouracil, enquanto a deficiência de DPD, ao contrário, aumenta a toxicidade) e santuários farmacológicos como o sistema nervoso central e os testículos.

10Complicações tardias, prognóstico e sobrevivência

A cura oncológica criou uma população crescente de sobreviventes com sequelas específicas da terapia: insuficiência cardíaca por antraciclína (risco aditivo com trastuzumabe, que é reversível na maioria se suspensa cedo), neoplasias secundárias mieloides por alquilantes e inibidores de topo II, infertilidade por esquemas gonadotóxicos, neuropatia persistente, osteoporose por hormonioterapia e comprometimento cognitivo leve. Antes de iniciar terapia gonadotóxica em paciente em idade reprodutiva, a discussão de preservação de gametas (criopreservação de sêmen ou de tecido ovariano, estimulação ovariana com antagonistas) é obrigatória. Do lado do prognóstico, a quimioterapia é curativa sozinha ou em combinação em mais de 90% dos tumores germinativos de testículo metastáticos, cerca de 80% dos linfomas de Hodgkin em estágios iniciais e a maioria das leucemias linfoblásticas agudas pediátricas — números que justificam a agressividade terapêutica nesses cenários.

11Pontos de prova e erros comuns