Imunoterapia: checkpoints, CAR-T e biológicos, do mecanismo à beira do leito

Em 2018, James Allison e Tasuku Honjo receberam o Nobel de Medicina por descobrir que o sistema imunológico freia a si mesmo por meio de moléculas chamadas checkpoints, e que esse freio podia ser liberado contra o câncer. Uma década antes, o ipilimumab havia sido o primeiro tratamento a melhorar a sobrevida de pacientes com melanoma metastático em ensaio de fase 3. Hoje, os inibidores de checkpoint fazem parte do tratamento de dezenas de tumores, as células CAR-T induzem remissões em leucemias refratárias e os biológicos dominam o tratamento das doenças autoimunes. Este artigo cobre o mecanismo, as doses, os biomarcadores e, sobretudo, as toxicidades imunomediadas, que são o coração das provas sobre o tema.

01Fundamentos: o ciclo imune antitumoral e os checkpoints

A resposta imune antitumoral é um ciclo de sete etapas: liberação de antígenos pelo tumor, captação por células apresentadoras, apresentação via MHC I e II a linfócicos T, priming nos linfonodos, tráfego e infiltração do tumor, reconhecimento das células tumorais e morte celular, que libera novos antígenos (efeito vacinal em cascata). O tumor escapa bloqueando etapas específicas desse ciclo, e as duas estratégias imunológicas mais cobradas em prova agem em pontos distintos.

O CTLA-4 é o checkpoint da fase de priming, nos linfonodos: compete com o CD28 pelo ligante B7 nas células apresentadoras de antígeno e transduz sinal inibitório, freando a ativação inicial dos linfócitos T. Já o eixo PD-1 e PD-L1 opera na periferia, no microambiente tumoral: o PD-1 expresso em linfócitos T efetores ativados recebe PD-L1 expresso pela célula tumoral (ou por macrófagos do microambiente) e desliga a célula T exausta no momento exato do reconhecimento do tumor. Bloquear CTLA-4 amplia o repertório da resposta; bloquear PD-1 ou PD-L1 restaura a função das células já infiltradas no tumor. Essa divisão de trabalho explica por que a combinação ipilimumab mais nivolumab é mais potente e muito mais tóxica que cada droga isolada.

02Classificação das imunoterapias em oncologia

Imunoterapia não é sinônimo de inibidor de checkpoint. A classe reúne estratégias que ativam, redirecionam ou potencializam o sistema imune, e as provas gostam de pedir a associação entre mecanismo e exemplo de fármaco.

03Inibidores de checkpoint: drogas, doses e indicações

As doses padronizadas abaixo são as que aparecem em provas e prescrições do dia a dia. O ipilimumab é o anti-CTLA-4 de referência; os demais são anti-PD-1 ou anti-PD-L1, com espectros de indicação que se sobrepõem e perfis de toxicidade semelhantes entre subclasses.

04Epidemiologia e magnitude do benefício

O ipilimumab abriu o caminho em 2010: no ensaio de Hodi e colaboradores, a sobrevida global em 1 ano subiu de 25 para 46 por cento no melanoma metastático, com cerca de 20 por cento de sobreviventes de longo prazo, um padrão de curva de sobrevida com platô que se tornou a assinatura da classe. No câncer de pulmão não pequena célula, o pembrolizumabe como tratamento inicial em tumores com PD-L1 de pelo menos 50 por cento praticamente dobrou a sobrevida livre de progressão frente à quimioterapia (10,3 versus 6,0 meses) com menos toxicidade. Taxas de resposta objetiva giram em torno de 15 a 40 por cento em monoterapia e podem passar de 50 por cento nas combinações, mas o diferencial é a durabilidade: respostas completas mantidas por anos, algo raro na era da quimioterapia pura. O paradoxo da classe é que o benefício é para uma minoria selecionável por biomarcadores, enquanto a toxicidade imunomediada atinge a maioria em algum grau.

05CAR-T e terapias celulares: indicações e esquemas

As células CAR-T são produzidas a partir de linfócitos do paciente coletados por aférese, modificados com vetor viral para expressar o receptor quimérico de antígeno (scFv anti-CD19 ou anti-BCMA, região hinge, transmembrana, costimulador CD28 ou 4-1BB e domínio CD3 zeta) e expandidos. Antes da infusão, o paciente recebe quimioterapia de linfodepleção com fludarabina 30 mg/m2 e ciclofosfamida 300 mg/m2 por 3 dias; a dose de tisagenlecleucel é de 0,2 a 5 milhões de células CAR positivas por quilo em pacientes de até 50 kg, e a axicabtagene ciloleucel usa 2 milhões de células por quilo. As indicações aprovadas concentram-se em leucemia linfoblástica B recidivada ou refratária (pediatria e adultos jovens), linfoma difuso de grandes células B após duas linhas e mieloma múltiplo refratário.

O resultado que definiu a classe foi o ensaio global do tisagenlecleucel: 81 por cento de remissão em 3 meses em crianças e jovens com LLA-B recidivada, a maioria com doença residual negativa, em uma população sem opções terapêuticas restantes. O custo dessa potência são a síndrome de liberação de citocinas e a neurotoxicidade, tratadas em seção própria, além da agamaglobulinemia prolongada (o alvo CD19 também está nas células B normais), que exige imunoglobulina intravenosa de manutenção.

06Biomarcadores de resposta: PD-L1, MSI e TMB

Três biomarcadores estruturam a seleção de pacientes. O PD-L1 é medido por imuno-histoquímica com clones padronizados e expresso como TPS (percentual de células tumorais positivas) ou CPS (células tumorais mais imunes), conforme a droga e o tumor: TPS de pelo menos 50 por cento habilita pembrolizumab em monoterapia como primeira linha no câncer de pulmão não pequena célula. A instabilidade de microssatélites (MSI-H) ou a deficiência de reparo do DNA (dMMR) marca tumores com alta carga mutacional neoantigênica e, desde 2017, o pembrolizumab tem aprovação agnóstica de tecido, ou seja, independentemente do órgão de origem, uma das maiores mudanças conceituais da oncologia recente. A carga mutacional tumoral (TMB) acima de 10 mutações por megabase é o terceiro critério de seleção. A prova cobra também os padrões de resposta atípicos: pseudoprogressão (aparente piora inicial por edema e infiltrado inflamatório, avaliável pelos critérios iRECIST) e progressão hiperaguda, que obrigam a biópsia e discussão multidisciplinar antes de rotular o paciente como refratário.

07Efeitos adversos imunomediados: reconhecimento e graduação

Os irAEs decorrem da perda da autotolerância: qualquer órgão pode ser alvo, e a toxicidade endócria, cutânea, digestiva, hepática e pulmonar domina as provas. O tempo médio de início varia por órgão, com colite e dermatite mais precoces (nas primeiras 6 a 8 semanas, sobretudo após anti-CTLA-4) e endocrinopatias mais tardias. A regra geral de conduta tem três perguntas: qual o grau (CTCAE), qual o órgão e há risco de vida.

• Grau 1: manter a droga, monitorar sintomas e laboratório de perto
• Grau 2: suspender temporariamente e iniciar prednisona 0,5 a 1 mg/kg/dia com desmame lento (pelo menos 4 semanas)
• Grau 3 e 4: hospitalizar, metilprednisolona 1 a 2 mg/kg/dia IV e considerar tratamento definitivo do checkpoint
• Refratária a corticoide em 48 a 72 horas: infliximabe 5 mg/kg IV na colite; vedolizumabe 300 mg IV como alternativa; micofenolato nas hepáticas e pulmonares
• Endocrinopatias: reposição hormonal definitiva na maioria dos casos, com glicocorticoide antes da levotiroxina na hipofisite

08Síndrome de liberação de citocinas e ICANS nas terapias celulares

A síndrome de liberação de citocinas (CRS) é a toxicidade marcante das células CAR-T, com início tipicamente entre 24 e 72 horas após a infusão, mediada por IL-6, IL-1 e TNF alfa. A graduação da ASTCT usa febre como sinal de entrada e escalona a instabilidade hemodinâmica e a hipoxemia: grau 1 é febre isolada; grau 2 soma hipotensão que responde a fluidos e/ou hipoxemia com cateter nasal de baixo fluxo; grau 3 exige vasopressor e/ou oxigenação de alto fluxo; grau 4 é choque refratário com ventilação. O tratamento é tocilizumabe 8 mg/kg IV (máximo de 800 mg por dose, intervalo mínimo de 8 horas e limite de 4 doses), que bloqueia o receptor de IL-6, associado a corticoide nas formas graves.

A neurotoxicidade associada a células efetoras imunes (ICANS) aparece dias depois, com cefaleia, afasia, tremor, letargia e, nas formas graves, edema cerebral e convulsões. O rastreio à beira do leito usa o escore ICE (identificação de data, nome e local, atenção, comandos, escrita e fala). Diferencial crucial de prova: o tocilizumabe não atravessa a barreira hematoencefálica, então a ICANS se trata com corticoide em esquema alto, como dexametasona 10 mg IV a cada 6 horas, enquanto a CRS responde ao tocilizumabe. Ambas justificam internação em unidade de terapia intensiva nas formas graves, e o manejo ocorre obrigatoriamente em centros habilitados, com estoque garantido de tocilizumabe.

09Imunoterapia das doenças autoimunes: biológicos e pequenas moléculas

Na autoimunidade, a lógica é inversa à oncologia: em vez de liberar o sistema imune, suprimir seletivamente o eixo que sustenta a doença. O metotrexato segue sendo a âncora da artrite reumatoide, e os biológicos entram por falha ou intolerância, conforme as recomendações da EULAR. A tabela organiza os alvos com as doses que a prova cobra.

A segurança precede a prescrição. Antes de anti-TNF, rastreie tuberculose latente com PPD ou IGRA e radiografia de tórax e trate antes de expor; antes de rituximabe, dosar HBsAg e anti-HBc pelo risco de reativação de hepatite B, com profilaxia antiviral quando indicado. Vacinas vivas são contraindicadas durante biológicos e JAK inibidores. Anti-TNF são evitados em insuficiência cardíaca descompensada e aumentam o risco de desmielinização; os JAK inibidores carregam alerta de eventos tromboembólicos e cardiovasculares graves observados em estudo pós-comercialização, motivo da restrição regulatória a pacientes acima de 50 anos ou com fatores de risco.

10Complicações, prognóstico e custo

A maioria dos irAEs é controlável com suspensão e corticoide, mas há formas fatais: miocardite (rara, com mortalidade historicamente na casa de 30 a 50 por cento), colite com perfuração, hepatite fulminante e pneumonite grave. As endocrinopatias raramente regridem: hipofisite e tiroidite definitiva deixam o paciente em reposição hormonal por toda a vida. Nas terapias celulares, além de CRS e ICANS, contam as infecções prolongadas por agamaglobulinemia e as citopenias persistentes. Do lado das doenças autoimunes, a principal complicação é infecciosa, proporcional ao grau de imunossupressão. O prognóstico oncológico dos respondedores é o grande trunfo da classe, com platôs de sobrevida de anos no melanoma; o limite é o custo, que restringe o acesso e no Brasil depende de incorporação pelo SUS, judicialização ou plano suplementar.

11Pontos de prova e erros comuns