Retinopatia Diabética: Classificação 4-2-1, Rastreamento e Tratamento

A retinopatia diabética (RD) é a complicação microvascular mais frequente do diabetes mellitus e a principal causa de cegueira evitável em adultos em idade produtiva (aproximadamente 20 a 74 anos) no mundo. Uma meta-análise global estimou a prevalência de RD em 22,27% das pessoas com diabetes em 2020, o que correspondia a cerca de 103,12 milhões de adultos, com projeção de 160,5 milhões de casos em 2045. No Brasil, uma revisão sistemática com 72 estudos e 29.527 indivíduos encontrou prevalência agrupada de 36,28%, a maior já descrita em revisões nacionais de países de renda média. Para a prova, o estudante precisa dominar três eixos: o calendário de rastreamento (que difere entre DM tipo 1 e tipo 2), o estadiamento pela regra 4-2-1 e a escolha entre anti-VEGF intravítreo, fotocoagulação e vitrectomia em cada cenário. O prognóstico depende quase inteiramente da precocidade: mais de 90% dos casos de cegueira por RD são evitáveis com rastreamento adequado e tratamento oportuno.

01Definição e classificação

A RD é uma microangiopatia progressiva da retina que combina oclusão capilar, aumento da permeabilidade vascular e neovascularização, resultante da exposição crônica à hiperglicemia. Classifica-se didaticamente em retinopatia diabética não proliferativa (RDNP) e retinopatia diabética proliferativa (RDP), dependendo da presença ou não de neovasos. O edema macular diabético (EMD) pode ocorrer em qualquer estágio, inclusive na RDNP leve, e é hoje a principal causa de perda visual nesses pacientes; define-se pelo espessamento retiniano a até 1 diâmetro de disco do centro da fóvea, sendo chamado centro-envolvente quando acomete a fóvea na tomografia de coerência óptica (OCT).

O EMD também se subdivide em focal e difuso e, mais relevante para a conduta, em centro-envolvente e não centro-envolvente pela OCT. O EMD centro-envolvente com baixa da acuidade visual tem indicação de anti-VEGF como primeira linha; o não centro-envolvente pode ser manejado com laser focal, observação ou anti-VEGF, conforme espessura, exsudação e visão. A distinção entre RDNP grave e muito grave depende do número de critérios 4-2-1 preenchidos (dois ou três critérios definem RDNP muito grave, com risco ainda maior de RDP de alto risco).

02Epidemiologia

Globalmente, a prevalência de RD entre pessoas com diabetes é de 22,27%, sendo 6,17% para a RD que ameaça a visão. As maiores prevalências regionais estão na África (35,90%) e na América do Norte e Caribe (33,30%), e a menor na América do Sul e Central. No DM1, praticamente todos os pacientes desenvolvem algum grau de RD após 20 anos de doença, e a forma proliferativa é mais característica; no DM2, entre 10% e 30% já apresentam RD ao momento do diagnóstico, e o EMD é a lesão que mais ameaça a visão. A duração do diabetes é o determinante mais forte de RD: após 15 anos de DM2, cerca de 60 a 80% dos pacientes têm algum grau de RD, variando com o controle glicêmico.

No Brasil, a meta-análise de Chagas e colaboradores (2023) estimou prevalência agrupada de 36,28% (IC 95% 32,66 a 39,97), com heterogeneidade muito alta entre estudos, refletindo diferenças regionais de acesso ao diagnóstico e ao controle metabólico. A RD permanece como uma das principais causas de cegueira legal em adultos em idade economicamente ativa no país, o que reforça o papel do clínico generalista no rastreamento: a maioria dos pacientes nunca chega ao oftalmologista antes de perder visão.

03Fisiopatologia

A hiperglicemia crônica lesa a microcirculação retiniana por quatro vias bioquímicas clássicas, todas convergindo para o estresse oxidativo: via do poliol (aldose redutase consumindo NADPH e acumulando sorbitol), produtos finais de glicação avançada (AGEs), ativação da proteína quinase C (PKC) e via da hexosamina. O resultado inicial é disfunção endotelial com perda de pericitos (células de sustentação do capilar), espessamento da membrana basal e autorregulação prejudicada. Os microaneurismas, primeira lesão visível, são dilatações focais da parede capilar enfraquecida por perda de pericitos; deles derivam as hemorragias puntiformes e em blot e o vazamento de lipoproteínas que forma os exsudatos duros. Os focos algodonosos representam microinfartos da camada de fibras nervosas.

Com a progressão, há oclusão capilar progressiva e hipóxia retiniana. A hipóxia estabiliza o fator induzível por hipóxia (HIF-1 alfa), que transcreve o VEGF-A em concentrações elevadas. O VEGF é o mediador central da neovascularização e do aumento da permeabilidade: estimula o crescimento de neovasos frágeis, sem maturação pericítica, que sangram para o vítreo (hemorragia vítrea) e se fibrosam, gerando tração (descolamento tracional). A ruptura da barreira hemato-retiniana interna (junções oclusivas entre células endoteliais) pelo VEGF e por citocinas inflamatórias produz o edema macular. É por esse mecanismo que os inibidores de VEGF funcionam tanto na RDP quanto no EMD.

Fenômeno de prova: a piora precoce (early worsening), descrita no DCCT. A instituição agressiva do controle glicêmico pode piorar transitoriamente a RD nos primeiros 6 a 12 meses (risco aproximadamente dobrado no primeiro ano no braço intensivo), com recuperação posterior e benefício definitivo em longo prazo. A piora precoce é mais frequente quando a HbA1c cai muito rapidamente, na RD preexistente grave, na puberdade e na gestação, e não contraindica o controle intensivo. Do mesmo modo, a RD caminha em paralelo com a nefropatia diabética (síndrome reno-retinal): proteinúria e piora da função renal são marcadores de RD mais grave.

04Apresentação clínica

O ponto mais importante para prova e para a prática: a RD em fases iniciais e mesmo a RDP são frequentemente assintomáticas. Acuidade visual normal não exclui RD de forma alguma. Quando há sintomas, os mais típicos são baixa visual progressiva e metamorfopsias (EMD), miodesopsias e perda súbita e indolor da visão (hemorragia vítrea de neovasos) e, na forma tardia, olho vermelho doloroso com pressão intraocular muito elevada (glaucoma neovascular por rubeose da íris e do ângulo).

• RDNP leve: microaneurismas, achado isolado e frequentemente silencioso.
• RDNP moderada: hemorragias puntiformes e blot, exsudatos duros em anéis circinados, focos algodonosos, tortuosidade venosa leve.
• RDNP grave: hemorragias extensas em 4 quadrantes, abeadamento venoso em 2 quadrantes, irregularidades microvasculares intrarretinianas (IRMA).
• RDP: neovascularização do disco (NVD) ou retiniana em outros locais (NVE), hemorragia pré-retiniana em barco (em nível), hemorragia vítrea, trações fibrovasculares e descolamento tracional.
• EMD: espessamento macular com perda de visão central, progressiva, para leitura e reconhecimento de faces; exsudatos duros em coroa ou anel na mácula.

Formas atípicas merecem atenção: pacientes com DM1 de início juvenil podem evoluir rapidamente para RDP agressiva; a gestação pode acelerar dramaticamente a RD (por isso o rastreio trimestral); e pacientes com anemia, insuficiência renal ou após cirurgia de catarata e transplante renal podem apresentar exacerbações. Rubeose da íris à biomicroscopia com midríase deve ser pesquisada em toda RDP, pois pode preceder o glaucoma neovascular em meses.

05Diagnóstico e rastreamento

O diagnóstico é clínico e por imagem. O exame de fundo de olho com midríase (biomicroscopia com lente de 78D ou oftalmoscopia indireta) permanece o padrão de avaliação. A retinografia com leitura por leitor treinado ou inteligência artificial em telemedicina alcança sensibilidade em torno de 80 a 95% para RD referível (moderada ou mais) quando comparada à fotografia padrão-ouro ETDRS de 7 campos, e é a base de programas de rastreio populacionais. A OCT é o exame de escolha para espessamento macular (espessura central subfoveal normal em torno de 250 a 270 mícrons em adultos, variando com o equipamento; valores acima disso associados a perda visual sugerem EMD) e para detectar tração vitreomacular. A angiografia fluoresceínica (FAG) permanece o padrão para neovascularização não evidente e para isquemia macular, e orienta o laser. A OCT-angiografia avalia a vasculatura retiniana e coroideana sem contraste; a retinografia ultralarga capta lesões periféricas que alteram o estadiamento em parte dos pacientes.

• DM tipo 1: primeiro exame em até 3 a 5 anos após o diagnóstico (não no diagnóstico), depois anualmente.
• DM tipo 2: primeiro exame no momento do diagnóstico, depois pelo menos anualmente.
• Sem RD e com bom controle glicêmico: o intervalo pode se estender para cada 1 a 2 anos.
• RDNP moderada ou grave: reavaliar em 3 a 6 meses.
• Gestação em mulheres com diabetes (pré-gestacional ou DM2): exame no pré-natal ou no primeiro trimestre e depois trimestralmente até 1 ano pós-parto; a RD do DM1 com maior duração e hipertensão é a de maior risco de progressão na gestação.

06Tratamento: controle sistêmico das doenças de base

Nenhuma terapia intraocular substitui o controle sistêmico, que determina a trajetória da doença. O DCCT demonstrou que a terapia intensiva no DM1 reduziu o surgimento de RD em 76% e a progressão em 54%; o UKPDS mostrou que o controle rigoroso da pressão arterial no DM2 reduziu a progressão da RD em 34% e a deterioração da acuidade visual em 47%. O paralelo entre rins e retina reforça o seguimento conjunto.

• Glicemia: meta de HbA1c em geral menor que 7%, individualizada (menor em jovens, menor intensidade em idosos frágeis); evitar quedas muito rápidas em RD grave estabelecida.
• Pressão arterial: meta menor que 130/80 mmHg; inibidores da ECA ou bloqueadores do receptor de angiotensina preferidos.
• Lipides: estatina conforme estratificação de risco cardiovascular; a dislipidemia associa-se a EMD exsudativo.
• Função renal: rastrear e tratar nefropatia (síndrome reno-retinal).
• Cessação do tabagismo e seguimento cardiológico: a mortalidade desses pacientes é dominada pela doença macrovascular.

07Tratamento farmacológico intravítreo

Os inibidores de VEGF intravítreos são a primeira linha para o EMD centro-envolvente com baixa da acuidade visual e alternativa consolidada à fotocoagulação na RDP. No DRCR.net Protocol T, comparando aflibercepte, bevacizumabe e ranibizumabe para EMD centro-envolvente, o ganho médio de letras em 1 ano foi de 13,3 com aflibercepte, 11,1 com ranibizumabe e 9,7 com bevacizumabe; nos olhos com acuidade inicial de 20/32 a 20/40 os três foram equivalentes, e na faixa de 20/50 a 20/320 o aflibercepte foi claramente superior (18,9 contra 11,8 letras do bevacizumabe). A regra prática: quanto pior a visão inicial, maior a vantagem do aflibercepte.

Corticoesteroides intravítreos são a segunda linha, indicados em EMD refratário ao anti-VEGF, em pacientes pseudofácicos ou afácicos e quando há contraindicação ou dificuldade de adesão às injeções frequentes: implante de dexametasona 0,7 mg (efeito por cerca de 3 a 6 meses), implante de fluocinolona 0,19 mg (liberação por até 36 meses) e triancinolona 1 a 2 mg. O preço é a toxicidade: catarata e elevação da pressão intraocular são frequentes, exigindo vigilância. Raros mas possíveis riscos de toda injeção intravítrea incluem endoftalmite (aproximadamente 0,02 a 0,1% por injeção), inflamação e lesão de retina.

08Fotocoagulação, PRP e vitrectomia

A fotocoagulação pan-retiniana (PRP) destruiu o paradigma natural da RDP: no Diabetic Retinopathy Study (DRS), reduziu a perda visual grave em mais de 50% em 5 anos nos olhos com RDP de alto risco. Os critérios DRS de alto risco são três e devem ser memorizados: neovascularização do disco maior ou igual a 1/3 da área do disco (NVD extensa); qualquer NVD com hemorragia vítrea ou pré-retiniana; e NVE maior ou igual a 1/2 da área do disco com hemorragia vítrea ou pré-retiniana. A técnica aplica 1.200 a 1.600 impactos de 400 a 500 mícrons na retina média-periférica, poupando a mácula; o mecanismo é a destruição do tecido hipóxico produtor de VEGF. Os efeitos adversos incluem perda de campo visual periférico, dificuldade de adaptação noturna e piora transitória do EMD.

Para o EMD, o laser focal (nos vazamentos focais) e em grade (na difusa) reduz em cerca de 50% o risco de perda visual moderada no EMD clinicamente significativo (ETDRS), mas foi superado pelos anti-VEGF como primeira linha no EMD centro-envolvente com baixa visão; permanece útil no EMD não centro-envolvente persistente e em cenários sem acesso às injeções. No DRCR.net Protocol S, o ranibizumabe foi não inferior à PRP na RDP de alto risco em 2 anos, com vantagens: menos perda de campo visual periférico, menos necessidade de vitrectomia, menos progressão de EMD e melhor acuidade mantida em 5 anos, ao custo de maior número de visitas e injeções.

• Indicações de vitrectomia via pars plana na RD: hemorragia vítrea persistente (tipicamente após 1 mês sem clareamento, ou mais precocemente se bilateral ou com descolamento tracional).
• Descolamento retinal tracional envolvendo ou ameaçando a mácula.
• Descolamento tracional-rregmatogênico combinado.
• EMD refratário com tração vitreomacular, membrana epirretiniana ou hemorragia pré-macular em barco.

09Complicações e prognóstico

As complicações visuais da RD são a hemorragia vítrea (súbita, indolor, com miodesopsias em chuva de pontos ou perda visual completa), o descolamento retinal tracional (fibrose de neovasos que traciona a retina), o glaucoma neovascular (rubeose da íris e do ângulo que obstrui a drenagem: olho doloroso, hiperemia ciliar, pressão intraocular muito alta e prognóstico visual frequentemente ruim; o tratamento combina PRP, anti-VEGF e controle da pressão) e a isquemia macular (pérola de prova: não há tratamento que restaure a visão; o diagnóstico é angiográfico, com alargamento da zona avascular foveal). A cirurgia de catarata pode exacerbar a inflamação e a RD; por isso retina estável antes da facoemulsificação.

O prognóstico com rastreamento e tratamento oportunos é excelente: mais de 90% da cegueira por RD é evitável. Sob anti-VEGF para EMD centro-envolvente, a maioria dos pacientes mantém ou ganha visão por 5 anos ou mais, mas o benefício depende de adesão ao esquema de injeções e retornos, que é o maior desafio do mundo real. Fatores associados a pior desfecho: controle glicêmico e pressórico ruins, nefropatia, gestação não monitorizada, pobreza, ausência de rastreio e abandono do seguimento. Todo paciente com RD deve ter o risco cardiovascular global reavaliado: a RD é um marcador independente de eventos macrovasculares e mortalidade.

10Pontos de prova e erros comuns