Epilepsias: classificação ILAE 2017 e tratamento, do primeiro fármaco ao caso refratário

01A epilepsia em números: o que o aluno precisa levar para a prova

A epilepsia é a doença neurológica crônica mais comum depois da cefaleia, afetando cerca de 50 milhões de pessoas no mundo, com prevalência de 0,5 a 1% em qualquer faixa etária. No Brasil, estima-se em torno de 2 milhões de portadores, com importante componente de desigualdade: causas tratáveis ou preveníveis, como neurocisticercose, traumatismo craniano e complicações perinatais, respondem por grande parte dos casos nas regiões de menor renda. A cada ano, 30 a 50% dos pacientes correm risco de lesão relacionada a crises e 5 a 10% correm risco de estado de mal epiléptico ao longo da vida. O eixo da disciplina é classificar corretamente a crise, porque toda a decisão terapêutica, da escolha do fármaco à indicação de cirurgia, deriva da classificação ILAE 2017.

02Definição prática: quando uma crise isolada já é epilepsia

Crise epiléptica é a ocorrência transitória de sinais e sintomas decorrentes de atividade neuronal cerebral excessiva ou síncrona; epilepsia é a tendência duradoura de gerar crises. O relatório prático da ILAE de 2014 substituiu a regra rígida das duas crises por três critérios operacionais, qualquer um deles suficiente para o diagnóstico. Entender essa mudança é ponto de prova recorrente, pois permite iniciar tratamento e afastar restrições após uma única crise em contexto selecionado. A definição também introduziu o conceito de epilepsidade resolvida, aplicável a crianças com síndromes superadas ou a pacientes livres de crises há 10 anos sem medicação há 5.

• Critério 1: pelo menos duas crises não provocadas (ou refletoras) em intervalo maior que 24 horas.
• Critério 2: uma crise não provocada e risco de recorrência de pelo menos 60% nos 10 anos seguintes, risco equivalente ao de quem já teve duas crises (ex.: EEG epileptiforme, lesão estrutural, síndrome eletroclínica).
• Critério 3: diagnóstico de síndrome epiléptica electroclínica, como ausência infantil ou epilepsia mioclônica juvenil.
• Crises provocadas (febre, hiponatremia, abstinência alcoólica, eclâmpsia) não definem epilepsia, mas exigem tratar a causa.

03Classificação ILAE 2017 em três níveis e a nova nomenclatura

A classificação de 2017 organiza o raciocínio em três níveis: primeiro o tipo de crise, depois o tipo de epilepsia e finalmente a síndrome epiléptica, sempre acompanhada da etiologia e de eventuais comorbidades. No nível 1, toda crise é definida pelo início: focal, generalizado ou desconhecido. As crises focais são subclassificadas pela consciência (com consciência preservada ou com comprometimento) e por características motoras ou não motoras; a antiga crise secundariamente generalizada passou a chamar-se crise focal com evolução para tônico-clônica bilateral. As generalizadas dividem-se em motoras (tônico-clônicas, tônicas, clônicas, mioclônicas, atônicas, mioclônico-atônicas) e não motoras (ausências típicas e atípicas).

No nível 2, a epilepsia é focal, generalizada, combinada focal e generalizada ou desconhecida. No nível 3, chega-se à síndrome eletroclínica, exemplos canônicos: epilepsia rolândica com picos centrotemporais na infância, síndrome de Dravet (inicio no primeiro ano com crises febris prolongadas hemicorporais alternantes, mutação SCN1A), síndrome de Lennox-Gastaut (crises tônicas, atônicas e ausências atípicas com complexo ponta-onda lenta de 1,5 a 2,5 Hz e atraso neuropsicomotor), epilepsia mioclônica juvenil (mioclonias matinais, tônico-clônicas ao despertar, fotossensibilidade, picos-ondas de 3,5 a 6 Hz) e epilepsia de ausência infantil.

04Etiologia ILAE: os seis eixos que organizam a investigação

• Estrutural: esclerose hipocampal (causa mais comum de epilepsia focal refratária em adultos), malformações do desenvolvimento cortical, tumores, sequelas de traumatismo e de acidente vascular encefálico.
• Genética: síndrome de Dravet (SCN1A), epilepsia neonatal benigna familiar (KCNQ2), ausência infantil e mioclônica juvenil (canais e receptores), síndrome de Angelman e síndrome do cromossomo 20 em anel.
• Infecciosa: neurocisticercose, tuberculose, meningite e encefalite herpética; principal eixo modificável no Brasil e no mundo em desenvolvimento.
• Metabólica: hipoglicemia, hiponatremia, uremia, porfiria, deficiência de piridoxina e de creatina; a crise inaugural exige sempre glicemia, eletrólitos e cálcio.
• Imune: encefalite autoimune com anticorpos anti-NMDA e anti-LGI1, que cursam com crises faciobraquiais distônicas e déficits cognitivos floridos.
• Desconhecida: quando a causa não é identificada mesmo após investigação completa, termo que substituiu criptogênica.

05Epidemiologia detalhada e o perfil brasileiro

A incidência é bimodal: alta no primeiro ano de vida (100 a 200 por 100 mil) e ainda maior acima dos 60 anos (mais de 150 por 100 mil ao ano), faixa em que acidentes vasculares, tumores e doenças neurodegenerativas dominam. Em países de alta renda, a incidência anual gira em torno de 50 por 100 mil; em países de baixa renda pode alcançar 100 a 190 por 100 mil, por infecções do sistema nervoso central, parasitoses e trauma. Cerca de 5 a 10% das pessoas terão uma crise ao longo da vida, mas apenas um terço delas desenvolverá epilepsia. Estudos brasileiros de base populacional encontram prevalência entre 1 e 2% em comunidades de baixa renda, com lacuna de tratamento que chega a 50% ou mais, isto é, metade dos portadores ativos não recebe medicação adequada.

06Fisiopatologia: do desvio de despolarização paroxístico à rede epiléptica

A crise nasce do desequilíbrio entre excitação glutamatérgica (receptores NMDA e AMPA) e inibição GABAérgica. O evento celular elementar é o desvio de despolarização paroxístico: abertura prolongada de canais de sódio dependentes de voltagem com influxo de cálcio, seguida de hiperpolarização mediada por GABA e canais de potássio. Quando milhares de neurônios sincronizam esse evento, gera-se o registro de ponta e onda no EEG e a semiologia clínica conforme o córtex recrutado. Mutações de canais iônicos explicam síndromes inteiras: perda de função do SCN1A em interneurônios inibitórios gera a Dravet; canais T de cálcio talâmicos geram as ausências, bloqueados seletivamente pela etossuximida; mutações do KCNQ2 causam convulsões neonatais familiares. Com repetição de crises, acontece o kindling, remodelagem sináptica com perda neuronal e gliose que consolida o foco epiléptico.

07Apresentação clínica: reconhecer a crise à beira do leito

Crises focais com consciência preservada frequentemente iniciam por aura, que é a própria crise: sensação epigástrica ascendente, medo, déjà-vu, alucinações olfativas gustativas, formigamento somatotópico ou movimentos clônicos de um segmento. Crises focais com comprometimento da consciência cursam com pausa, olhar vazio e automatismos (mastigação, froteamento de mãos, deambulação) com amnésia do evento. Na crise tônico-clônica, a fase tônica (10 a 20 segundos de extensão e rigidez, às vezes com grito epiléptico por expiração forçada) evolui para clônica (1 a 2 minutos de clônus generalizado sincronizado), seguida de confusão pós-ictal de minutos a horas, cefaleia, mialgia, mordedura lateral de língua e incontinência. A ausência típica da criança é um bloqueio de contato de 5 a 15 segundos, sem queda nem confusção, desencadeada por hiperventilação. Mioclonias matinais em salvas sugerem epilepsia mioclônica juvenil; quedas súbitas com perda de tônus, síndrome de Lennox-Gastaut.

• Paralisia de Todd: déficit motor transitório de horas até 48 após crise motora focal; não é acidente vascular, mas exige observação.
• Crises frontais noturnas são breves, estereotipadas, com hipertonia e movimentos de pedalagem, frequentemente confundidas com distúrbio do sono.
• Estado de mal não convulsivo: confusão mental prolongada ou coma com padrão ictal contínuo no EEG; pensar em idosos com encefalopatia inexplicada.
• Ponto a lembrar: o exame neurológico interictal pode ser completamente normal na epilepsia idiopática genética; focalidade ao exame sugere etiologia estrutural.

08Diagnóstico e diferenciais: EEG, ressonância e a tabela que decide prova

O EEG interictal de rotina registra descargas epileptiformes em apenas 30 a 55% dos adultos com epilepsia, subindo para 80 a 90% com exames seriados, privação de sono e ativação por hiperventilação e fotoestimulação; cerca de 0,5 a 1% dos adultos hígidos têm variantes epileptiformes benignas, por isso o traçado normal não afasta e o traçado com variantes não fecha diagnóstico isoladamente. O gold standard diagnóstico é o video-EEG prolongado, que documenta a semiologia e o padrão eletrográfico da crise, e é indispensável quando há dúvida entre crise epiléptica e pseudocrise psicogênica. A ressonância com protocolo de epilepsia (cortes finos temporais, T2 e FLAIR coronais) está indicada em toda epilepsia focal, em início antes dos 2 anos ou na vida adulta, e após os 60 anos. Toda primeira crise exige glicemia, eletrólitos, cálcio, magnésio, função renal e hepática, hemograma, toxicológico quando indicado e eletrocardiograma, porque síncopes arrítmicas (QT longo, Brugada) enganam como crise.

09Tratamento: quando começar, com qual fármaco e por quanto tempo

Após uma primeira crise não provocada, com EEG e ressonância normais, o risco de recorrência em 2 anos é de 30 a 40% e a conduta usual é não tratar, orientando sobre fatores de risco como privação de sono e álcool. Trata-se desde o início quando o risco é alto: EEG epileptiforme, lesão estrutural, crise noturna, crise tônico-clônica, déficit neurológico ou síndrome eletroclínica; nesses casos o risco dobra e o tratamento imediato reduz a recorrência em cerca de um terço no curto prazo. A regra de ouro é monoterapia iniciada em dose baixa e titulada até o controle ou toxicidade, trocando apenas após falha real, porque combinações ampliam efeitos adversos e interações. No ensaio SANAD, o valproato foi o mais eficaz nas epilepsias generalizadas e indetermináveis, superando lamotrigina e topiramato.

• Níveis séricos úteis: fenitoína 10-20 mcg/mL (cinética saturável, cuidado ao titular), carbamazepina 4-12, valproato 50-125, fenobarbital 15-40, levetiracetam 12-46 mcg/mL.
• Efeitos idiossincrásicos Graves: rash e síndrome de Stevens-Johnson (lamotrigina, carbamazepina; risco de HLA-B1502 em asiáticos para carbamazepina), hepatotoxicidade (valproato), agranulocitose (carbamazepina), anemia aplástica (felbamato), nefrolitíase e glaucoma (topiramato).
• Indutores enzimáticos (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital) reduzem eficácia de anticoncepcionais orais, varfarina e corticoide, além de acelerar perda óssea com osteoporose: suplementar cálcio e vitamina D.
• Retirada de medicação: considerar após 2 anos ou mais livre de crises, de preferência com EEG normal; risco de recaída aproximado de 40% sem droga contra cerca de 20 a 25% mantendo-a; epilepsia mioclônica juvenil e lesões estruturais aconselham tratamento prolongado ou definitivo.
• Higiene do sono, abstinência alcoólica e adesão discutida a cada consulta: a não adesão é a causa mais comum de crises aparentemente refratárias.

10Epilepsia refratória: definição ILAE, canabidiol e cirurgia

A ILAE define epilepsia resistente a fármacos como a falha de dois esquemas anticonvulsivantes adequados, escolhidos e usados corretamente, seja em monoterapia sequencial ou combinados, para o tipo de crise do paciente. Depois de duas falhas, a chance de controle com o terceiro ou quarto fármaco cai para 5 a 11%, de modo que a resistência é sinal de encaminhamento imediato para centro de cirurgia de epilepsia, e não de prescrição indefinida. O melhor candidato cirúrgico é o adulto com crises focais de origem temporal mesial por esclerose hipocampal concordante entre semiologia, EEG de superfície e ressonância: séries e o ensaio randomizado ERSET demonstram 60 a 80% de livre de crises incapacitantes em 1 a 2 anos com cirurgia anterior do lobo temporal, contra taxas próximas de zero com tratamento apenas clínico continuado. Outras opções: cortectomia extratemporal, hemisferectomia em síndromes unilaterais catastróficas, calosotomia para crises atônicas de quedas e estimulação do nervo vago, que reduz crises em cerca de 50% em metade dos pacientes.

O canabidiol em óleo (não psicoativo, sem tetrahidrocanabinol em quantidade relevante) é hoje terapia de precisão para três síndromes graves: Dravet, Lennox-Gastaut e esclerose tuberosa. No ensaio pivô de Devinsky e colaboradores em Dravet, a dose alvo de 20 mg/kg/dia reduziu crises convulsivas em 39% contra 13% com placebo, com 43% dos pacientes alcançando redução de pelo menos metade. Efeitos adversos: sonolência, diarreia, perda de apetite e elevação de transaminases, mais comum em associação com valproato; interação importante com clobazam, cujo metabólito ativo se acumula por inibição da CYP2C19. No Brasil, o canabidiol tem sido autorizado pela ANVISA mediante importação, com registro de produto específico já aprovado. A dieta cetogênica, clássica na epilepsia pediátrica refratária, alcança redução de mais de 50% das crises em cerca de metade das crianças aderentes.

11Estado de mal epiléptico: protocolo com tempos e doses

Estado de mal epiléptico é atividade convulsiva contínua acima de 5 minutos ou duas ou mais crises sem recuperação da consciência entre elas; a partir de 30 minutos instala-se dano neuronal e falência de receptores GABAérgicos, o que explica a resistência crescente aos benzodiazepínicos com o tempo. O protocolo em três etapas precisa ser memorizado com doses.

• Etapa 1 (0-5 min): ABC, oxigênio, glicemia capilar (1 ampola de glicose 50% se hipoglicemia e tiamina 100 mg IV antes no alcoolista), benzodiazepínico em dose plena: midazolam IM 10 mg se maior de 40 kg (superior ao lorazepam IV no pré-hospitalar, ensaio RAMPART), ou lorazepam IV 0,1 mg/kg até 4 mg, ou diazepam IV 0,15-0,2 mg/kg ou 10-20 mg por via retal; pode repetir uma vez após 5 a 10 minutos — a dose subdosada é o erro mais comum.
• Etapa 2 (5-20 min, segunda linha): apenas uma das opções, sem superioridade comprovada entre elas no ensaio ESETT, com sucesso de 45 a 50%: levetiracetam 60 mg/kg IV (máximo 4500 mg), ou valproato 40 mg/kg IV (máximo 3000 mg), ou fenitoína 20 mg/kg IV (fosfenitoína 20 mg de equivalentes de fenitoína por kg, infundida a até 150 mg/min com monitorização).
• Etapa 3 (acima de 20-40 min, estado refratário): intubar e induzir coma em terapia intensiva com midazolam 0,2 mg/kg de carga seguido de 0,05-0,4 mg/kg/h, ou propofol 1-2 mg/kg e 30-250 mcg/kg/min (evitar em crianças), com ajuste para suprimir padrão ictal no EEG contínuo; cetamina 1-2 mg/kg é alternativa no estado refratário prolongado.
• Tratar sempre a causa: hiponatremia (correção cautelosa), hipoglicemia, infecção do sistema nervoso central, abstinência alcoólica, trombose, eclâmpsia gestacional (sulfato de magnésio 4-6 g IV em 20 minutos seguidos de 1-2 g/h).

12Mulheres com epilepsia, SUDEP e direção

• Valproato é contraindicado em meninas e mulheres com potencial gestacional, exceto em falha de todas as alternativas com contracepção robusta: malformações maiores em cerca de 10% (neural tube defects) e pior do desenvolvimento neuropsicológico da prole.
• Preferir levetiracetam ou lamotrigina em idade fértil; lamotrigina tem sua concentração reduzida em cerca de 50% na gestação, exigir dosagem de nível e ajuste a cada trimestre.
• Ácido fólico 5 mg/dia desde antes da concepção, reduzindo defeitos de tubo neural em usuárias de anticonvulsivantes.
• Indutores enzimáticos reduzem a eficácia de anticoncepcionais orais: usar método de barreira ou progestina em dose alta quando aplicável.
• Amamentação é estimulada na maioria dos esquemas; doses do lactente monitoradas quando usa lamotrigina ou barbitúricos.
• SUDEP: morte súbita inesperada, cerca de 1 por 1000 pacientes-ano, subindo a 1 por 150 nos refratários; fatores de risco: crises tônico-clônicas noturnas, não adesão, epilepsia não controlada; orientar sobre supervisão noturna e detectores de crise.
• Direção: a legislação brasileira exige período documentado livre de crises com avaliação médica periódica para renovar permissão de condução; sem crises, muitos pacientes dirigem com segurança, e essa orientação faz parte do tratamento.

13Pontos de prova e pegadinhas clássicas