Esclerose Múltipla e Doenças Desmielinizantes do SNC: do McDonald ao Tratamento

A esclerose múltipla (EM) é a doença inflamatória desmielinizante crônica mais comum do sistema nervoso central e a principal causa não traumática de incapacidade neurológica em adultos jovens: atinge cerca de 2,9 milhões de pessoas no mundo (Atlas of MS), com início tipicamente entre 20 e 40 anos, exatamente a fase de maior produtividade. No Brasil, estudos regionais apontam prevalência entre 5 e 20 casos por 100 mil habitantes, maior no Sul e Sudeste, coerente com o gradiente latitudinal da doença. Para a prova, o aluno precisa dominar três eixos: os critérios de McDonald 2017 (disseminação em espaço e tempo, com o papel das bandas oligoclonais), o reconhecimento das síndromes clássicas (neurite óptica, mielite, síndrome do tronco) e a lógica do tratamento, que separa terapia do surto agudo (metilprednisolona), terapias modificadoras do curso (imunomoduladores e imunossupressores escalonados por risco) e tratamento sintomático. Um erro diagnóstico é grave em ambos os sentidos: atrasar o tratamento acelera a incapacidade, e rotular de EM uma neuromielite óptica ou uma doença por anticorpos anti-MOG expõe o paciente a drogas ineficazes e potencialmente deletérias.

01Definição e classificação das doenças desmielinizantes

Desmielinização é a perda seletiva da bainha de mielina com relativa preservação dos axônios. Nas doenças desmielinizantes inflamatórias do SNC, a mielina é alvo de resposta imune adaptativa contra antígenos oligodendrocitários e de lesão mediada por macrófagos. A EM é definida como doença imunomediada, inflamatória e neurodegenerativa do SNC, caracterizada por lesões (placas) desmielinizantes disseminadas em espaço e tempo, com evolução por surtos (brotos) e/ou progressão. A classificação clinicamente útil para a prova separa quatro entidades: o próprio EM, a doença do espectro da neuromielite óptica (NMOSD, anticorpos anti-aquaporina-4), a doença associada a anticorpos anti-MOG (MOGAD) e a encefalomielite aguda disseminada (ADEM), além do conceito de síndrome clinicamente isolada (SCI), que é o primeiro evento sugestivo, ainda sem cumprir critérios de EM. Vale lembrar que desmielinização também ocorre por causas não inflamatórias (deficiência de vitamina B12 com degeneração combinada subaguda, mielinólise osmótica centro-pontina, leucodistrofias genéticas), que entram no diferencial por imagem.

Dentro da própria EM, a classificação fenotípica de Lublin (2013), ainda vigente, abandona as categorias rígidas antigas e descreve a doença em dois eixos: atividade (com ou sem surtos e lesões novas realçantes) e progressão (com ou sem acúmulo de incapacidade confirmada, independente de surtos). Essa linguagem importa na prática: um paciente com forma surto-remissão pode estar ativo ou inativo sob tratamento, e a progressão pode ocorrer mesmo sem surtos (progressão independente de atividade clínica).

02Epidemiologia e fatores de risco

A prevalência da EM aumenta com a distância do equador, efeito atribuído sobretudo à menor exposição solar e aos níveis mais baixos de vitamina D. A incidência em mulheres vem subindo, e a relação atual é de 2 a 3 mulheres para cada homem nas formas surto-remissão; na forma primária progressiva a relação se aproxima de 1:1 e a idade média de início é maior (cerca de 40 anos). O tabagismo aumenta o risco de desenvolver a doença e piora seu prognóstico. O fator genético mais bem estabelecido é o alelo HLA-DRB1*15:01 (risco cerca de 3 vezes maior), herdado de forma poligênica: a concordância entre gêmeos monozigóticos é de apenas 25 a 30%, mostrando o peso ambiental. No Brasil, séries de Santos, São Paulo e Recife descrevem prevalências entre 5 e 20/100 mil, com sobrecarga feminina semelhante à internacional e proporção elevada de pacientes com fenótipo misto, refletindo a miscigenação.

O fator ambiental mais forte e mais cobrado é o vírus Epstein-Barr (EBV). Praticamente 100% dos pacientes com EM são soropositivos para EBV, e a mononucleose infecciosa prévia dobra o risco. O estudo longitudinal de Bjornevik (Science, 2022), com mais de 10 milhões de jovens adultos do exército americano, mostrou que a soroconversão por EBV multiplica por mais de 30 o risco subsequente de EM, enquanto os que permaneceram soronegativos quase não desenvolveram a doença, o que sustenta o EBV como causa quase necessária, embora não suficiente.

03Fisiopatologia: inflamação, desmielinização e neurodegeneração

O evento inicial provável ocorre fora do SNC: linfócitos T CD4 autorreativos (fenótipos Th1 produtoras de interferon-gama e Th17 produtoras de IL-17) e linfócitos B ativados por infecções (mimetismo molecular com antígenos da mielina, como a proteína básica da mielina, a glicoproteína oligodendrocitária e a proteolipídeo proteína) cruzam a barreira hematoencefálica disrupta por metaloproteinases. Na substância branca perivenular, a ativação de micróglia e o recrutamento de macrófagos produzem as placas: focos de desmielinização com edema, inflamação perivenular (daí a forma oval e radial dos dedos de Dawson na RM) e, na fase aguda, ruptura da barreira hematoencefálica que realça com gadolínio. Os linfócitos B e plasmócitos meníngeos e periventriculares produzem imunoglobulinas intratecais, o substrato das bandas oligoclonais no LCR.

A lesão não para na mielina: a transeção axonal começa já na lesão aguda e se acumula com a doença, gerando perda volumétrica cerebral (atrofia) e incapacidade progressiva. Nas formas progressivas, a inflamação fica compartimentalizada dentro do SNC (agregados meníngeos tipo folicular com células B e microglia cronicamente ativa, chamada smoldering), pouco acessível a drogas periféricas, o que explica a resposta terapêutica limitada da EM progressiva. Há ainda desmielinização da substância cinzenta cortical, fortemente associada à incapacidade cognitiva e à progressão. O resultado funcional é condução nervosa desacelerada ou bloqueada; sintomas paroxísticos (espasmos tônicos, Lhermitte) resultam de descargas ectópicas em axônios desmielinizados, e o fenômeno de Uhthoff (piora transitória com calor ou exercício) decorre de bloqueio de condução dependente da temperatura em fibras desmielinizadas.

04Formas clínicas e fenótipos evolutivos

A apresentação inicial típica é uma síndrome clinicamente isolada (SCI): primeiro episódio neurológico deficitário de início subagudo, sugestivo de desmielinização inflamatória, que se recupera total ou parcialmente em semanas. A partir daí o curso define a forma clínica. A conversão de SCI para EM depende da carga lesional na RM e do LCR: com RM inicial normal e bandas negativas, o risco em 20 anos é baixo (em torno de 10%); com lesões típicas na RM, supera 70-80%; bandas oligoclonais positivas elevam o risco de conversão clínica em cerca de 2 a 3 vezes.

05Apresentação clínica: as síndromes clássicas e os sintomas por frequência

A neurite óptica inflamatória é a apresentação mais clássica: perda visual monocular de instalação subaguda em dias, com dor retrobulbar que piora com os movimentos oculares, discromatopsia (pior para ver vermelho), defeito pupilar aferente relativo e fundoscopia normal na maioria (neurite retrobulbar). A mielite parcial incompleta produz paresia de predomínio piramidal, nível sensitivo truncal impreciso e disfunção esfincteriana leve; lesões espinhais da EM são curtas (menos de 2 segmentos vertebrais), em oposição à mielite longitudinal extensa da NMOSD. No tronco encefálico, a oftalmoplegia internuclear (paralisia do reto medial ipsilateral na adução com nistagmo do olho contralateral abduzido, por lesão do fascículo longitudinal medial) é praticamente diagnóstica de doença desmielinizante em adulto jovem; neuralgia do trigêmeio bilateral em jovem tem o mesmo valor. Síndrome cerebelar (ataxia apendicular e de tronco) e fadiga completam o quadro. A ADEM, mais frequente em crianças, cursa com encefalopatia (confusão, sonolência), febre e déficits multifocais após infecção viral ou vacinação.

• Fadiga: o sintoma mais frequente, relatada por 70 a 80% dos pacientes, de pior impacto na qualidade de vida.
• Distúrbios sensitivos: parestesias e hipostesia, presentes em mais da metade dos surtos iniciais; sinal de Lhermitte (descarga elétrica pelo dorso à flexão cervical) é clássico de placas cervicais.
• Sintomas vesicais: bexiga hiperativa com urgência e noctúria afeta 50 a 70% em algum momento da doença.
• Comprometimento cognitivo: 40 a 70% dos pacientes, sobretudo velocidade de processamento, memória de trabalho e atenção sustentada.
• Depressão e ansiedade: prevalência de depressão major em torno de 25 a 50%, acima da população geral.
• Espasticidade e comprometimento da marcha: principal determinante de incapacidade (escala EDSS é conduzida pela deambulação nos níveis intermediários).

06Diagnóstico: critérios de McDonald 2017 e exames com desempenho

O diagnóstico continua clínico-paraclínico, sustentado por evidência objetiva de disseminação em espaço (DIS) e em tempo (DIT) de lesões no SNC, na ausência de melhor explicação. Os critérios de McDonald 2017 aplicam-se sobretudo ao paciente com síndrome clinicamente isolada típica e trouxeram duas grandes mudanças que a prova cobra: lesões sintomáticas (aquelas que explicam o sintoma do surto) passam a contar para DIS e DIT, e as bandas oligoclonais do LCR podem substituir a demonstração de disseminação em tempo.

• Disseminação em espaço (DIS): 1 ou mais lesões T2 em pelo menos 2 das 4 topografias: periventricular, cortical ou justacortical, infratentorial e medula espinhal.
• Disseminação em tempo (DIT), alternativa 1: presença simultânea de lesão que capta gadolínio e lesão que não capta (não necessariamente no mesmo exame, em qualquer momento).
• Disseminação em tempo (DIT), alternativa 2: nova lesão T2 ou nova captação em RM de acompanhamento, comparada à linha de base, a qualquer intervalo.
• Disseminação em tempo (DIT), alternativa 3: bandas oligoclonais de IgG específicas do LCR (isofocalização; presentes em cerca de 90% dos casos).
• Pacientes com início progressivo desde o início (EMPP): 1 ano de progressão mais 2 de 3 marcadores: DIS cerebral, DIS medular ou bandas oligoclonais positivas.

Exames complementares com desempenho: a RM com gadolínio é o exame de maior sensibilidade para lesões desmielinizantes (nova lesão T2 após 3-6 meses apoia DIT); as bandas oligoclonais por isofocalização têm sensibilidade em torno de 90% e especificidade que depende da pré-probabilidade (positivas em outras doenças inflamatórias); os potenciais evocados visuais mantêm utilidade (sensibilidade de 60 a 85% na EM, demonstrando lesão silenciosa na via óptica); a tomografia de coerência óptica (OCT) quantifica o adelgaçamento da camada de fibras nervosas da retina (redução média de 5 a 10 micra já no primeiro surto) e serve de biomarcador de axônio; as cadeias leves livres de kappa no LCR emergem como alternativa às bandas com sensibilidade comparável. Sorologia anti-AQP4 e anti-MOG é obrigatória antes de rotular como EM qualquer mielite extensa, neurite óptica bilateral grave ou encefalopatia, pois muda todo o plano terapêutico.

07Tratamento do surto agudo

Surto é episódio de sintomas neurológicos novos ou agravados, de duração maior que 24 horas, na ausência de febre ou infecção, estável por pelo menos 30 dias antes de ser considerado encerrado. O tratamento de primeira linha é o pulso de metilprednisolona 1 g/dia intravenoso por 3 a 5 dias (alternativa oral de alta dose em situações logísticas, com eficácia comparável em metanálises), que acelera a recuperação do déficit mas não altera o grau final de recuperação nem o prognóstico de incapacidade de longo prazo. Efeitos adversos comuns: disgeusia (gosto metálico), insônia, agitação, hiperglicemia transitória e, raramente, necrose avascular de quadril. Em surtos graves (por exemplo, neurite óptica com acuidade menor que 20/200 ou mielite com perda da deambulação) refratários ao corticoide após cerca de 7 a 10 dias, indica-se plasmaférese: 5 a 7 trocas de 1 a 1,5 volumes plasmáticos em dias alternados. Antes de tratar, sempre buscar foco infeccioso (urina, vias aéreas), pois infecção pode simular surto e corticoide alto pode disseminá-la.

• Critérios para tratar o surto: déficit funcionalmente limitante (visão, marcha, força, esfincteres), evidência de lesão ativa (realce com gadolínio quando disponível) e exclusão de infecção intercorrente.
• Surto leve sensitivo puro habitualmente não exige pulso: repouso, observação e reavaliação em 1 a 2 semanas.
• Não usar corticoide oral em dose baixa por períodos longos para prevenir surtos: não há eficácia documentada e há toxicidade cumulativa.

08Terapias modificadoras do curso: da primeira linha à alta eficácia

A era atual organiza as terapias modificadoras do curso (TMC) em duas estratégias: escalada (começar com droga segura de eficácia moderada e subir se a doença permanecer ativa) e indução precoce com droga de alta eficácia em doença agressiva desde o início (surtos frequentes, lesões multifocais realçantes, incapacidade residual crescente). O princípio comum: tratar cedo e monitorar com RM anual, pois a atividade subclínica continua entre surtos. O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde (Conitec, 2022) organiza o acesso pelo SUS a imunobiológicos conforme gravidade e risco; o rituximabe, anti-CD20 off-label, é amplamente utilizado no Brasil na prática, especialmente onde ocrelizumabe não está disponível.

Estratégias práticas de prova: na NMOSD anti-AQP4 positiva, drogas da EM como interferon, fingolimode, natalizumabe e alemtuzumabe são ineficazes ou agravam a doença; o correto é eculizumabe, satralizumabe, inebilizumabe ou rituximabe. Na MOGAD, preferem-se corticoide oral prolongado na retirada, IVIg, rituximabe ou tocilizumabe. Na EMPP, ocrelizumabe é a única terapia modificadora com benefício demonstrado em desfecho de incapacidade confirmada (estudo ORATORIO: redução de ~24% na progressão confirmada em 12 semanas) e é a referência; siponimod mostrou benefício moderado na EMSP ativa (redução de ~21% no risco de progressão confirmada em 3 meses).

09Tratamento sintomático e reabilitação

Modificar o curso não basta: o manejo sintomático determina qualidade de vida e é frequentemente esquecido nas provas por parecer menor. A fampridina (dalfampridina) 10 mg VO 2x/dia, bloqueadora de canais de potássio, melhora a velocidade da marcha em cerca de 25 a 35% dos respondedores (teste de caminhada de 25 feet); contra-indicada em epilepsia e insuficiência renal grave (TFG <30 mL/min), com risco convulsivo dose-dependente.

• Reabilitação multidisciplinar (fisioterapia, terapia ocupacional, fonoaudiologia) melhora marcha, fadiga e participação social mesmo sem mudar a lesão estrutural.
• Cessação do tabagismo obrigatória: tabagismo piora prognóstico, acelera passagem para a forma progressiva e reduz eficácia das terapias.
• Suplementação de vitamina D para níveis-alvo de 30-50 ng/mL: evidência de segurança; benefício terapêutico em curso de investigação em doses altas.
• Vacinação: vacinas inativas são seguras; evitar vacinas vivas sob imunossupressão; vacinar contra influenza, pneumococo, COVID-19 e varicela (se soronegativo) antes de fingolimode ou anti-CD20.

10Gravidez, puerpério e planejamento

A EM não reduz a fertilidade nem contra-indica gestação. A taxa de surtos cai cerca de 70% no terceiro trimestre e dobra a triplica nos 3 meses pós-parto; anestesia regional e amamentação não aumentam o risco de surto (amamentação exclusiva pode até reduzir). Regras de planejamento por droga: teriflunomida é teratogênica e exige retirada com colestiramina antes de engravidar; fingolimode deve ser suspenso pelo menos 2 meses antes da concepção; natalizumabe pode ser mantido durante a gestação em pacientes de alto risco de surto (recomendação de consenso); interferon e acetato de glatirâmera são considerados de baixo risco e frequentemente mantidos; anti-CD20 são suspensos antes da concepção, com atenção à imunodepleção neonatal (evitar vacinas vivas no recém-nascido exposto no terceiro trimestre).

11Complicações e prognóstico

Sem terapia modificadora, a mediana de tempo para atingir grau 6 na EDSS (necessidade de apoio para caminhar 100 metros) fica em torno de 15 a 25 anos do início, com ampla variabilidade. Maus prognósticos: sexo masculino, início com comprometimento motor, cerebelar ou esfincteriano (em oposição a sensitivo ou neurite óptica), recuperação incompleta dos primeiros surtos, intervalo curto entre os dois primeiros surtos e carga lesional medular alta. Com as terapias atuais, a maioria dos pacientes com forma surto-remissão mantém deambulação por décadas, e a expectativa de vida, embora ainda 6 a 7 anos menor que a da população geral, vem se aproximando com tratamento precoce. Complicações tardias: infecções urinárias recorrentes e uropatia obstrutiva, osteoporose (corticoide acumulado + imobilidade), disfagia na doença avançada, depressão e risco de suicídio (taxas padronizadas mais que o dobro da população), e as toxicidades específicas das terapias, em especial a LMP sob natalizumabe e a autoimunidade secundária do alemtuzumabe. Síndrome de retirada grave (rebound) com surtos devastadores pode ocorrer ao suspender natalizumabe ou fingolimode, especialmente com anti-JCV positivo, quando a troca deve ser planejada com sobreposição terapêutica.

12Pontos de prova e erros comuns