Doença de Parkinson: Fisiopatologia, Critérios MDS e Tratamento

A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais comum do mundo, atrás apenas da doença de Alzheimer: as estimativas globais apontam mais de 8,5 milhões de pessoas afetadas, com prevalência de cerca de 1% acima dos 65 anos, faixa que cresce aceleradamente no Brasil com o envelhecimento populacional. É uma sinucleinopatia progressiva, mas com tratamento sintomático extraordinariamente eficaz: a levodopa devolve anos de função motora quase normal. O desafio do clínico está nos extremos do curso: reconhecer a fase prodrômica e os sinais que sugerem parkinsonismo atípico, e manejar, anos depois, as flutuações motoras e as complicações não motoras. Para a prova, quatro blocos decidem a nota: os critérios MDS 2015 (com bradicinesia obrigatória), a diferenciação DP x MSA x PSP x DCB, as doses dos antiparkinsonianos e as condutas nas complicações (discinesia, psicose, demência, transtornos de controle de impulso).

01Definição e classificação

Parkinsonismo é a síndrome definida pela combinação de bradicinesia com tremor de repouso, rigidez ou instabilidade postural. A doença de Parkinson é a causa mais frequente de parkinsonismo primário (cerca de 70% a 80% dos casos), idiopática e degenerativa, associada à agregação de alfa-sinucleína. Classificam-se os parkinsonismos em três grupos: primários ou idiopáticos (DP e variantes), atípicos ou parkinsonism plus (atrofia multisistêmica, paralisia supranuclear progressiva e degeneração corticobasal, todos com envolvimento dopaminérgico e não dopaminérgico difuso e resposta pobre à levodopa) e secundários (farmacológico por bloqueadores dopaminérgicos, vascular, hidrocefalia, pós-traumático, tóxico). Clinicamente a própria DP subdivide-se em fenótipos: tremor-dominante (evolução mais lenta e melhor prognóstico), acinético-rígido e instabilidade postural/dificuldade de marcha (PIGD, pior prognóstico e maior risco de demência).

02Epidemiologia

A prevalência sobe exponencialmente com a idade: em torno de 0,3% na sexta década, 1% após os 65 e 3% ou mais acima dos 80 anos. A idade média de início é de cerca de 60 anos; 4% a 5% dos pacientes têm início precoce, antes dos 45 a 50 anos, grupo em que causas genéticas (PRKN, PINK1, DJ-1) e uso agudo de neurolépticos no jovem devem ser pesadas. Homens são afetados cerca de 1,3 a 1,5 vez mais que mulheres. A incidência bruta gira em torno de 8 a 17 por 100.000 pessoas-ano, aumentando para mais de 100 por 100.000 após os 80. Fatores de risco descritos: idade, sexo masculino, histórico familiar, exposição a pesticidas (paraquate, rotenona), herbicidas, água de poço, trauma craniano repetitivo; fatores aparentemente protetores descritos em estudos observacionais: tabagismo, cafeína e uricemia alta, achados que reforçam a hipótese dopaminérgica-nicotínica mas não justificam intervenção.

03Fisiopatologia: de Braak aos gânglios da base

A lesão histológica definidora é a perda seletiva de neurônios dopaminérgicos da substantia nigra pars compacta, sobretudo do terço ventrolateral, com corpos de Lewy: inclusões citoplasmáticas compostas de alfa-sinucleína mal dobrada. O estadiamento de Braak propõe propagação caudorrostral: a alfa-sinucleína lesa primeiro bulbo olfatório e nervos periféricos (hiposmia, constipação), depois o tronco encefálico incluindo o locus coeruleus e o núcleo pedunculopontino (transtorno comportamental do sono REM), e só então a substantia nigra, quando surgem os sintomas motores. Esse modelo explica o longo prodrômio de 10 a 20 anos: quando a bradicinesia aparece, 60% a 80% da dopamina estriatal já se perderam, com perda de 30% a 50% dos neurônios nigrais.

No circuito dos gânglios da base, a dopamina ativa a via direta (receptores D1, facilitadora do movimento) e inibe a via indireta (receptores D2, inibidora). Sem dopamina, predomina a via indireta: hiperatividade do núcleo subtalâmico e do globo pálido interno, que inibem o tálamo e o córtex motor, gerando bradicinesia e rigidez. O tremor envolve o circuito cerebelo-tálamo-cortical. O parkinsonismo não se esgota na dopamina: noradrenalina (locus coeruleus) na depressão e hipotensão, serotonina (núcleos da rafe) nas alucinações e no transtorno do sono REM, acetilcolina (núcleo basal de Meynert) na demência, o que explica por que a levodopa não trata os sintomas não motores. Genética: mutações causadoras raras incluem LRRK2 (autossômica dominante, a mais comum), SNCA, PRKN, PINK1 e DJ-1 (recessivas, início precoce); variantes de risco incluem GBA (que também acelera demência) e variantes do locus MAPT.

04Apresentação clínica: motores, prodrômicos e não motores

A marca registrada da DP é o início insidioso e unilateral: o paciente percebe o tremor em uma mão, ou a família nota o braço que não balanceia ao andar. A bradicinesia é o sinal obrigatório e se demonstra à cena: o paciente decai em amplitude e velocidade ao abrir e fechar a mão ou pronar-supinar repetidamente. Somam-se micrografia, hipomimia (face em máscara), hipofonia, marcha de passos curtos com redução do balanço de braços, e as queixas frequentemente iniciais de ombro doloroso rígido e fraqueza. O tremor de repouso, de 4 a 6 Hz, tipo contar moedas, cede com a ação e desaparece no sono. Rigidez em cano de chumbo, com sinal da roda denteada à manobra. Instabilidade postural é tardia: aparece em média 5 a 10 anos após o início e, quando precoce, é bandeira vermelha para atípicos.

• Prodrômicos (10 a 20 anos antes do motor): hiposmia em 70% a 90% dos pacientes, constipação crônica, transtorno comportamental do sono REM (o mais preditivo, com conversão de 6% a 10% por ano para sinucleinopatia), depressão, ansiedade e apatia
• Disautonomia na fase estabelecida: hipotensão ortostática em 30% a 50%, sialorreia em até 70%, disfunção vesical, disfunção erétil, sudorese, constipação
• Cognição: déficit atencional e visuoespacial leve e precoce; demência da DP com prevalência de 30% a 40% e risco acumulado de até 80% em 15 a 20 anos, maior no fenótipo PIGD
• Psiquiatria: depressão em 30% a 40%, ansiedade, apatia em torno de 40%, alucinações visuais complexas em 20% a 40% dos crônicos (frequentemente relacionadas ao tratamento), delírios, e transtornos de controle de impulso com agonistas dopaminérgicos (jogo, compra, hipersexualidade, comer compulsivo) em cerca de 14%
• Sono: fragmentação, episódios de sono diurno, síndrome das pernas inquietas; sonolência súbita tipo ataque de sono com agonistas
• Outros: dor, fadiga, disfagia com risco de aspiração, seborreia, perda de peso

05Diagnóstico e critérios MDS 2015

O diagnóstico é clínico. Os critérios da International Parkinson and Movement Disorder Society (MDS, 2015) operam em dois passos. Passo 1: diagnosticar parkinsonismo, exigindo bradicinesia mais tremor de repouso ou rigidez. Passo 2: aplicar critérios de suporte, bandeiras vermelhas e exclusões absolutas, classificando DP clinicamente estabelecida (2 ou mais critérios de suporte, sem bandeira vermelha e sem exclusão) ou clinicamente provável (1 critério de suporte, no máximo 1 bandeira vermelha, sem exclusão). Esses critérios elevaram a especificidade para cerca de 90% contra o padrão-ouro neuropatológico, superior aos ~80% do melhor especialista com critérios antigos.

• Critérios de suporte: resposta clara e clinicamente relevante à terapia dopaminérgica; aparecimento de discinesia induzida por levodopa; tremor de repouso de membro persistente; evidência de hiposmia ou de desnervação simpática cardíaca à cintilografia com MIBG
• Exclusões absolutas: sintomas cerebelares ou piramidais (não explicados por outra causa), paralisia do olhar vertical para baixo, diagnóstico de demência frontotemporal ou parietal cortical sensorial, parkinsonismo restrito aos membros inferiores por mais de 3 anos sem resposta a levodopa, uso crônico de bloqueador dopaminérgico no início, imagem da via dopaminérgica (DaT) normal
• Bandeiras vermelhas (alertam para atípicos): quedas recorrentes nos primeiros 3 anos, progressão muito rápida da marcha, congelamento precoce, disautonomia grave precoce, disfunção bulbar nos primeiros 5 anos, estrabismo que piora com piscadas ou diplopia, inadequação do paciente ao tratamento

Exames complementares não diagnosticam DP, mas delimitam o diagnóstico diferencial. Ressonância é normal ou mostra apenas atrofia inespecífica na DP, e serve para excluir causas secundárias (hidrocefalia, lesões vasculares, tumores). A cintilografia da transportadora de dopamina (DaT-SPECT ou DaTSCAN) distingue parkinsonismo degenerativo (captação reduzida) de tremor essencial e parkinsonismo farmacológico (DaT normal), com sensibilidade em torno de 80% a 90% e especificidade acima de 90%; porém não separa DP de MSA, PSP e DCB, pois todos degeneram a via nigroestriatal. A MIBG cardíaca ajuda a separar DP (captação reduzida) de MSA (preservada). Testes olfativos padronizados, sonografia transcraniana (hiperecogenicidade nigral em cerca de 90% dos parkinsonianos) e os novos testes de amplificação de semear alfa-sinucleína (RT-QuIC/SAA) em líquor, pele e mucosa nasal completam o arsenal, este último com alta especificidade já demonstrada em estudos de validação.

06Tratamento farmacológico inicial

Nenhuma droga é comprovadamente neuroprotetora; o tratamento é sintomático e individualizado pela idade, fenótipo e cognição. O exercício físico aeróbico e de força é a única intervenção com sinal consistente de modificação da trajetória funcional e deve ser prescrito desde o diagnóstico. Na fase inicial, as opções são início com levodopa, agonista dopaminérgico ou IMAO-B. A levodopa é o sintomático mais potente e não é tóxica: o mito de que iniciá-la cedo acelera a doença foi superado; o que muda é o perfil de complicações (mais discinesia com início precoce em jovens, mais confusão e hipotensão em idosos). Em pacientes jovens com sintomas leves, agonista ou IMAO-B poupam levodopa; em idosos ou com cognição frágil, começa-se direto pela levodopa, evitando anticolinérgicos e agonistas.

Regras práticas da levodopa: absorver-se no intestino delgado proximal por transportador de aminoácidos, competindo com as proteínas da dieta, por isso as doses devem ser tomadas 30 a 60 minutos antes das refeições; a carbidopa precisa de dose total de pelo menos 70 a 100 mg/dia para prevenir náusea; a resposta inicial é excelente em mais de 80% dos pacientes e a ausência de resposta a levodopa em dose adequada questiona o diagnóstico de DP; a retirada abrupta pode desencadear síndrome akinética grave, com hipertermia e rigidez semelhante à síndrome neuroléptica maligna, por isso a levodopa nunca se suspende de um dia para o outro (inclusive no perioperatório). Nos pacientes em uso de selegilina, os metabólitos anfetamínicos causam insônia se a dose for à noite e há risco de síndrome serotoninérgica com ISRS em doses altas.

07Complicações motoras e terapia avançada

Após 5 anos de doença, cerca de 50% dos pacientes em levodopa desenvolvem flutuações motoras e discinesias, proporção que sobe com o tempo de doença. O wearing-off é o fim de dose: o efeito cede antes da próxima tomada, com retorno da bradicinesia e do tremor. Seguem-se flutuações não motoras de fim de dose e episódios ON-OFF imprevisíveis. Discinesia é o movimento involuntário coreico, tipicamente no pico da dose de levodopa. As estratégias são escalonadas e combinadas.

• Flutuações leves: fracionar a levodopa em mais doses menores, usar formulações de liberação prolongada, acrescentar ICOMT (entacapona ou opicapona) ou IMAO-B (rasagilina) para prolongar cada dose
• Discinesia: amantadina 200 a 300 mg/dia é o tratamento de escolha, com resposta visível em 1 a 2 semanas; reduzir dose individual de levodopa; trocar agonista parcialmente por levodopa quando a discinesia é de pico
• OFF incapacitante persistente: agonista oral ou adesivo, apomorfina subcutânea 2 a 6 mg em caneta para resgate de OFF abrupto (teste inicial supervisionado com antiemético), infusão contínua subcutânea de apomorfina
• Doença avançada com flutuações refratárias: gel intestinal de levodopa-carbidopa (duodenal, via gastrostomia) ou estimulação cerebral profunda
• Estimulação cerebral profunda (DBS): alvos núcleo subtalâmico (permite reduzir a medicação em 30% a 60%) e globo pálido interno (preferível quando discinesia ou comorbidade psiquiátrica); candidatos clássicos: DP de pelo menos 4 a 5 anos, flutuações e discinesia incapacitantes apesar da otimização farmacológica, excelente resposta à levodopa (exceto tremor refratário), sem demência nem psicose não controlada, idade idealmente abaixo de 70 e RM sem atrofia importante; ganho típico de 4 a 6 horas de tempo ON por dia
• Ultrassom focal guiado por RM (ablação do núcleo ventral intermediário do tálamo ou do globo pálido): opção para tremor dominante e discinesia em pacientes contraindicados para DBS

08Manifestações não motoras: condutas dirigidas

Psicose da DP: sequência obrigatória antes de prescrever antipsicótico: tratar causas intercorrentes (infecção urinária, desidratação, constipação grave), revisar fármacos não dopaminérgicos (anticolinérgicos, antidepressores sedativos, benzodiazepínicos) e simplificar o esquema antiparkinsoniano, retirando na ordem anticolinérgico, amantadina e agonista dopaminérgico (protege-se a levodopa). Persistindo as alucinações: quetiapina 12,5 a 100 mg à noite (evidência modesta, boa tolerância) ou clozapina 6,25 a 50 mg/dia (melhor evidência de eficácia, exige hemograma seriado pela agranulocitose). Nunca usar antipsicóticos típicos, risperidona ou olanzapina: bloqueiam D2 e agravam o parkinsonismo. Pimavanserina, agonista serotoninérgico inverso 5-HT2A, tem aprovação nos Estados Unidos e ainda não está disponível no Brasil.

• Demência da DP: rivastigmina 1,5 a 6 mg 2 vezes ao dia ou adesivo de 4,6 a 9,5 mg/24 h (aprovada para demência da DP), alternativa donepezila; monitorar piora de tremor e hipotensão
• Transtorno comportamental do sono REM: melatonina 3 a 12 mg à noite (primeira escolha, segurança) ou clonazepam 0,5 a 2 mg (cuidado em idosos: sedação e quedas); ambiente protegido contra lesões noturnas
• Hipotensão ortostática: meias de compressão, ingesta hídrica e sal, cabeceira elevada, retirar fármacos agravantes; se farmacológico: midodrina 2,5 a 10 mg 3 vezes ao dia ou fludrocortisona 0,1 a 0,3 mg/dia
• Constipação: macrogol, fibras, hidratação, retirar anticolinérgicos
• Sialorreia: gomas de mascar, glicopirrolato oral em baixas doses ou toxina botulínica nas glândulas salivares
• Depressão e apatia: psicoterapia, ISRS em doses habituais (citalopram, sertralina), com atenção à interação da selegilina; evitar tricíclicos por efeitos anticolinérgicos
• Disfagia: avaliação fonoaudiológica, videofluoroscopia, espessantes quando indicado, manobras posturais

09Prognóstico e complicações

Com o tratamento moderno, a sobrevida média cresceu e a mortalidade relativa fica em torno de 1,5 a 2,5 vezes a da população geral, com redução média de alguns anos de expectativa de vida. A principal causa de morte é a pneumonia por aspiração, consequência da disfagia, seguida de infecções e de complicações de quedas. Marcadores de progressão rápida: fenótipo PIGD, início com sintomas cognitivos, idade avançada ao diagnóstico, presença de disautonomia precoce e alucinações precoces. A escala de Hoehn e Yahr estratifica o compromisso de 1 (doença unilateral) a 5 (acamado ou restrito à cadeira de rodas sem assistência) e ainda orienta comunicação com pacientes e familiares. A doença impõe seguimento multidisciplinar permanente: neurologista, fisioterapia (incluindo protocolos LSVT BIG para marcha e LSVT LOUD para voz, dança e boxe adaptado com evidência de benefício), fonoaudiologia, terapia ocupacional, nutrição (proteínas redistribuídas ao longo do dia quando há flutuação) e suporte psicossocial ao cuidador.

10Pontos de prova e erros comuns