Glomerulopatias: síndrome nefrítica vs. nefrótica, da criança ao adulto

01Por que as glomerulopatias decidem provas de nefrologia

As doenças glomerulares são o coração da nefrologia clínica e o tema com maior densidade de perguntas de prova na especialidade, porque exigem integrar sedimento urinário, proteinúria, complemento e imunofluorescência em um diagnóstico sindrômico antes de qualquer biópsia. A síndrome nefrótica da criança tem incidência estimada de 2 a 7 casos por 100.000 crianças por ano, e a doença de mudanças mínimas responde por 70% a 90% dos casos abaixo dos 10 anos, número que inverte no adulto, no qual a nefropatia por IgA é a glomerulonefrite mais frequente do mundo e a nefropatia membranosa é a causa mais comum de síndrome nefrótica no adulto branco. No Brasil, séries de biópsias como o Registro Paulista de Glomerulopatias mostram a glomerulosclerose segmentar e focal (FSGS) como uma das entidades mais frequentes em adultos, com forte associação com ancestralidade africana e pior resposta à terapia.

A estratégia deste artigo é a mesma exigida nas provas: primeiro reconhecer a síndrome (nefrótica, nefrítica, mista ou rapidamente progressiva), depois usar o complemento e a sorologia como filtros, e só então pedir a biópsia renal, que definirá o diagnóstico e o esquema imunossupressor com doses. Todos os valores de corte, escores e esquemas citados seguem a diretriz KDIGO 2021 de doenças glomerulares, as recomendações IPNA para a criança e a classificação de Oxford da nefropatia por IgA.

02Definições formais: os critérios numéricos das duas síndromes

Síndrome nefrótica é definida por proteinúria de faixa nefrótica (igual ou maior que 40 mg/m²/hora em coleta de urina de 24 horas na criança, equivalente a 50 mg/kg/dia, ou razão proteína/creatinina igual ou maior que 2 g/g; no adulto, igual ou maior que 3,5 g por 1,73 m² por dia), hipoalbuminemia (menor que 3 g/dL no adulto e menor que 2,5 g/dL na criança), edema e hiperlipidemia com lipidúria (cilindros gordurosos e células ovais gordurosas à microscopia). Síndrome nefrítica é o oposto funcional: hematúria com hemácias dismórficas e cilindros hemáticos, hipertensão, oligúria e queda leve a moderada da taxa de filtração glomerular, com proteinúria habitualmente abaixo da faixa nefrótica (embora síndromes mistas existam e sejam cobradas). A glomerulonefrite rapidamente progressiva (GNRP) é a forma alarmante: perda de mais de 50% da função renal em dias a semanas, com crescentes em mais da metade dos glomérulos à biópsia, sempre uma urgência terapêutica.

03Classificação histológica e por imunofluorescência

Do ponto de vista estrutural, as glomerulopatias dividem-se em não proliferativas, com capilares preservados e poucas células (doença de mudanças mínimas, FSGS, nefropatia membranosa e doença de depósitos densos), e proliferativas, com hipercelularidade endocapilar ou extracapilar (nefropatia por IgA, glomerulonefrite pós-infecciosa, glomerulonefrite membranoproliferativa e doença C3, nefrite lúpica e as GNRP). A imunofluorescência organiza o raciocínio melhor ainda: depósitos granulares de IgG e C3 indicam complexos imunes; IgA dominante no mesângio define nefropatia por IgA; padrão full house (IgG, IgA, IgM, C3 e C1q) é virtualmente diagnóstico de nefrite lúpica; C3 isolado e brilhante sem imunoglobulinas aponta para doença C3; coloração linear de IgG ao longo da membrana basal define anti-GBM (Goodpasture); e a ausência de depósitos com inflamação necrosante é o padrão pauci-imune das vasculites ANCA. Este vocabulário resolve sozinho metade das questões de patologia do tema.

04Epidemiologia: as trocas de frequência com a idade

A idade é o melhor atalho epidemiológico. Abaixo de 1 ano, síndrome nefrótica é congênita ou infantil e praticamente genética (NPHS1, NPHS2, WT1, LAMB2), não corticossensível. Entre 1 e 10 anos, a doença de mudanças mínimas domina com 70% a 90% dos casos, com pico entre 2 e 6 anos e predomínio masculino de 2:1; mais de 90% respondem à prednisona, e a biópsia só é indicada se houver sinais atípicos (hipertensão grave, hematúria macroscópica persistente, complemento baixo, falência renal ou idade abaixo de 1 ano ou acima de 12 anos no início). No adolescente, FSGS e nefropatia por IgA ganham terreno. No adulto jovem, a nefropatia por IgA é a glomerulonefrite mais comum do mundo, com maior prevalência no leste asiático; no adulto de meia-idade, a nefropatia membranosa é a causa mais frequente de síndrome nefrótica no branco, enquanto a FSGS lidera em indivíduos de ancestralidade africana e é a glomerulopatia primária mais frequente em séries brasileiras de biópsias, inclusive no Registro Paulista. A glomerulonefrite pós-infecciosa é a glomerulonefrite mais frequente da criança em países em desenvolvimento, com pico entre 5 e 15 anos e predomínio masculino leve.

05Fisiopatologia: o podócito e o complemento como protagonistas

A barreira de filtração depende do podócito e do diafragma de fenda (nephrina, podocina, podocalixina), e cada síndrome nasce de um ataque diferente a essa barreira. Na doença de mudanças mínimas, um fator circulante produzido por linfócitos T (com participação descrita da citocina CLCF1) aumenta a permeabilidade do podócito e apaga sua carga aniônica, gerando proteinúria seletiva de albumina; a microscopia óptica é normal, a imunofluorescência é negativa e só a microscopia eletrônica mostra fusão dos processos podocitários, daí o nome mudanças mínimas. Na FSGS primária, o mesmo racional de fator circulante se associado à lesão podocitária leva a esclerose segmentar, com prova clínica na recidiva da doença em horas a dias após transplante renal em parte dos casos; as formas secundárias (obesidade, refluxo, hiperfiltração, anemia falciforme, vírus HIV, heroína) decorrem de adaptação estrutural e não de fator imune, e não recebem imunossupressão. Na nefropatia membranosa primária, cerca de 70% a 80% dos pacientes têm anticorpos anti-PLA2R1 (receptor da fosfolipase A2) e 1% a 3% anti-THSD7A; os anticorpos ligam-se ao podócito in situ, formam complexos subepiteliais e ativam o complemento até o complexo de ataque de membrana C5b-9, que lesa o podócito; à microscopia eletrônica formam-se os espinhos (spike and dome) entre os depósitos.

Nas formas proliferativas, o eixo muda para complexos imunes e complemento. A glomerulonefrite pós-infecciosa segue 1 a 3 semanas após faringite (ou 3 a 6 semanas após piodermite) por cepas nefritogênicas de Streptococcus pyogenes (tipos M clássicos e antígenos NAPlr e SPEB), com deposição de complexos imunes e ativação da via alternativa: C3 baixo com C4 normal é a assinatura, e a normalização do C3 em 6 a 8 semanas diferencia a doença das C3 glomerulopatias, em que o C3 permanece baixo. A nefropatia por IgA segue o modelo de quatro acertos (multi-hit): IgA1 deficiente em galactose (Gd-IgA1) herdado, anticorpos IgG anti-Gd-IgA1, formação de complexos imunes circulantes e sua deposição mesangial com ativação do complemento via alternativa. Nas vasculites ANCA, anticorpos anti-MPO ou anti-PR3 ativam neutrófilos diretamente contra o endotélio capilar, gerando necrose fibrinóide e crescentes sem depósitos (pauci-imune). Na síndrome de Goodpasture, o anticorpo anti-colágeno IV cadeia alfa 3 liga-se linearmente à membrana basal glomerular e alveolar, o que explica a doença renal com hemorragia alveolar. No lúpus, complexos imunes nucleossômicos ativam a via clássica, consumindo C3 e C4 juntos.

06Apresentação clínica: o que a anamnese entrega

A criança com doença de mudanças mínimas típica tem entre 2 e 6 anos, inicia edema periorbitário matinal que desce para membros inferiores ao longo do dia, podendo evoluir com ascite, edema escrotal, derrame pleural e anasarca, mantendo aspecto globalmente preservado; a pressão é normal e o sedimento é limpo. Complicações agudas decorrem do estado nefrótico: hipovolemia com dor abdominal e queda da albumina, peritonite primária por pneumococo (febre com dor abdominal difusa e líquido ascítico com neutrófilos), trombose venosa (perda urinária de antitrombina III com aumento de fibrinogênio) e infecções bacterianas por encapsulados. A síndrome nefrítica clássica abre com hematúria macroscópica de urina cor de coca-cola ou de lavagem de carne, edema de face, oligúria e hipertensão; a criança com glomerulonefrite pós-infecciosa frequentemente traz a história de faringite 1 a 3 semanas antes, enquanto o paciente com IgA sangra de forma sinfásica, simultânea à faringite, sem latência, detalhe que sozinho decide a questão. A nefropatia por IgA no adulto jovem alterna hematúria macroscópica episódica com proteinúria progressiva e hipertensão.

Nas apresentações que exigem ação imediata, a GNRP cursa com queda rápida da filtração glomerular e hematúria com cilindros hemáticos, e as síndromes pulmo-renais completam o quadro: hemoptise ou infiltrados alveolares difusos sugerem anti-GBM ou vasculite ANCA; sintomas de vias aéreas superiores (rinite purulenta, otite, deformidade septal) apontam granulomatose com poliangeíte; mononeurite múltipla e púrpura palpável sugerem poliangeíte microscópica ou crioglobulinemia. O paciente lúpico traz artralgias, fotossensibilidade, leucopenia e queda de complemento; a nefrite lúpica pode ser nefrítica, nefrótica ou mista. O adulto com nefropatia membranosa apresenta síndrome nefrótica de instalação lenta, com risco particular de trombose de veia renal (dor em flanco, hematúria macroscópica e rim aumentado) e de associação com neoplasias sólidas acima dos 50 anos, motivo pelo qual o rastreio oncológico dirigido faz parte da investigação. O idoso com glomerulopatia proliferativa deve levar à pesquisa de endocardite, osteomielite e abscessos profundos (glomerulonefrite associada a infecção), além de mieloma e crioglobulinemia.

07Diagnóstico: complemento, sorologias e a biópsia no tempo certo

A avaliação inicial mínima inclui urina tipo I com sedimento, razão proteína/creatinina em amostra isolada, função renal (creatinina e ureia), albumina, lipidograma, ultrassonografia renal (tamanho e espessura cortical) e o painel imunológico: C3, C4, ASLO e anti-DNase B, FAN, anti-DNA dupla hélice, ANCA (IFI com confirmação por ELISA para anti-MPO e anti-PR3), anti-GBM, crioglobulinas, sorologias para hepatites B e C e HIV e, quando disponível, anti-PLA2R1. O padrão do complemento é o filtro diagnóstico mais cobrado: C3 baixo com C4 normal sugere glomerulonefrite pós-infecciosa ou doença C3; C3 e C4 baixos juntos indicam ativação da via clássica (lúpus, crioglobulinemia, endocardite, hepatite B e C); complemento normal acompanha mudanças mínimas, FSGS, membranosa, IgA e vasculites ANCA, e a embolia de colesterol do idoso com eosinofilia também preserva o complemento. A ultrassonografia tem valor de triagem cronológica: rins pequenos (menores que 9 cm) e córtex fino contraindicam biópsia por doença avançada irreversível.

A biópsia renal é indicada em toda síndrome nefrótica do adulto, na síndrome nefrótica da criança com critérios de atipia (idade menor que 1 ano ou maior que 12, hipertensão, hematúria macroscópica, complemento baixo, falência renal), na falha de resposta aos corticoides, em toda síndrome nefrítica com complemento baixo ou doença sistêmica suspeita e, com urgência máxima, na GNRP, em que a imunofluorescência pode ser processada em regime de emergência sem atrasar pulsoterapia. Na nefropatia por IgA, a biópsia é classificada pela classificação de Oxford, atualizada em 2016, pelos cinco componentes MEST-C: M de hipercelularidade mesangial, E de hipercelularidade endocapilar, S de esclerose segmentar, T de atrofia tubular e fibrose intersticial e C de crescentes; o T é o componente de maior peso prognóstico, e cada ponto aumenta o risco de perda de função renal, informação que orienta o tratamento suportativo intensivo e a discussão de imunossupressão.

08Tratamento da síndrome nefrótica: medidas gerais antes da imunossupressão

Toda síndrome nefrótica, independentemente da histologia, recebe terapia de suporte: restrição de sódio (cerca de 2 g de sódio por dia no adulto; 1 a 2 mEq/kg/dia na criança), restrição hídrica apenas em hiponatremia sintomática, diurético de alça para o edema (furosemida 1 a 2 mg/kg/dose na criança a cada 8 a 12 horas, ou 40 a 80 mg a cada 8 a 12 horas no adulto, respeitando o risco de hipovolemia, que na criança com MCD pode ser grave), albumina 20% a 1 g/kg seguida de furosemida apenas em anasarca limitante com hipovolemia, bloqueio do sistema renina-angiotensina com IECA ou BRA para reduzir proteinúria (losartana 0,5 a 1,5 mg/kg/dia na criança, 50 a 100 mg/dia no adulto), estatinas para dislipidemia persistente, reposição de vitamina D quando indicada e vacinação antipneumocócica e antigripal anual, evitando vacinas vivas durante a imunossupressão. Anticoagulação profilática deve ser discutida quando a albumina é menor que 2 g/dL, com maior atenção na nefropatia membranosa, pela alta incidência de trombose venosa profunda e trombose de veia renal. Sob corticoterapia prolongada, monitorar pressão, glicemia, crescimento na criança, catarata e osteopenia, com cálcio e vitamina D de suporte.

09Tratamento específico: esquemas com doses para cada histologia

Na criança com primeiro episódio de síndrome nefrótica presumidamente corticossensível, o esquema IPNA e KDIGO é prednisona (ou prednisolona) 60 mg/m²/dia, com máximo de 60 mg/dia, por 4 a 6 semanas, seguida de 40 mg/m² em dias alternados por 4 a 8 semanas com desmame gradual; cerca de 90% entram em remissão (albumina maior que 3,5 g/dL e proteinúria negativa) nas primeiras 4 a 6 semanas. Recaída se trata com dose diária até remissão e nova alternância. Define-se recaídor frequente como duas ou mais recaídas em 6 meses ou quatro ou mais em 12 meses; corticodependente, aquele que recai durante o desmame ou nas primeiras 2 semanas após suspensão; e corticorresistente (SRNS), a ausência de remissão após 4 semanas de prednisolona diária seguidas de 3 pulsos de metilprednisolona, ou após 8 semanas de corticoide, quando a biópsia e o painel genético (NPHS1, NPHS2, WT1, INF2, genes da mitocôndria e da via do coenzima Q) tornam-se obrigatórios, porque 15% a 30% das SRNS da criança são monogênicas, não respondem a imunossupressão e não recaem no transplante nas formas genéticas.

Na nefropatia por IgA, a base é a terapia suportativa otimizada por até 3 a 6 meses antes de qualquer imunossupressor: bloqueio do sistema renina-angiotensina com meta de pressão sistólica menor que 120 mmHg quando tolerada, controle lipídico, cessação do tabagismo, e consideração de inibidor de SGLT2 quando há albuminúria significativa e taxa de filtração glomerular adequada, por nefroproteção demonstrada na doença renal crônica com proteinúria. Se a proteinúria persistir acima de 1 g/dia apesar da otimização, a KDIGO aceita glicocorticoide em esquema abreviado, e o ensaio TESTING mostrou que metilprednisolona oral (dose plena de 0,6 a 0,8 mg/kg/dia com desmame) reduz eventos renais combinados, porém com mais infecções graves, enquanto a dose reduzida (0,2 a 0,4 mg/kg/dia) preserva boa parte do benefício com segurança maior; opções recentes incluem a budesonida oral de liberação direta no íleo terminal, que reduz proteinúria na doença de risco progressivo. Na glomerulonefrite pós-infecciosa não há imunossupressão: trata-se o equilíbrio hidroeletrolítico, a hipertensão (nifedipina, inibidores da ECA) e o edema (furosemida), com antibioticoterapia apenas se a infecção ainda estiver ativa, lembrando que o antimicrobiano não altera a evolução da lesão glomerular; mais de 95% das crianças recuperam função renal completa, com normalização do complemento em 6 a 8 semanas e da hematúria em meses.

Nas GNRP, a emergência terapêutica impõe metilprednisolona 500 a 1000 mg IV por dia por 3 dias, seguida de prednisona 1 mg/kg/dia, com terapia de manutenção conforme o grupo: no anti-GBM, plasmaférese diária (troca plasmática com albumina e plasma fresco por 14 dias ou até negativação do anticorpo) associada a ciclofosfamida e corticoide; nas vasculites ANCA, rituximabe 375 mg/m² semanal por 4 semanas (ou 1 g nos dias 1 e 15) ou ciclofosfamida, com plasmaférese reservada a creatinina muito elevada com necessidade de diálise de início ou hemorragia alveolar grave. Na nefrite lúpica proliferativa (classes III e IV), a indução clássica é micofenolato 2 a 3 g/dia por 6 meses, ou ciclofosfamida intravenosa em dose baixa (500 mg a cada 2 semanas por 6 doses, protocolo Euro-Lupus), ambos com corticoide em desmame, podendo-se somar belimumabe 10 mg/kg IV mensal como adjuvante; a manutenção usa micofenolato 2 g/dia ou azatioprina 2 mg/kg/dia, e a hidroxicloroquina 5 mg/kg/dia é obrigatória em todas as pacientes, por reduzir recaídas e lesão renal. Na doença C3, discutem-se eculizumabe (quando mutação da via alternativa) e imunossupressão, com ensaios em curso com inibidores do complemento.

10Complicações e prognóstico: o que separa cada histologia

As complicações do estado nefrótico são comuns a todas as histologias e muito cobradas: doença tromboembólica (trombose venosa profunda, trombose de veia renal, embolia pulmonar e trombose arterial, por perda urinária de antitrombina III e proteínas regulatórias com aumento compensatório de fibrinogênio e fatores hepáticos), infecções por germes encapsulados (peritonite pneumocócica, celulite, sepsis por Escherichia coli, hipogamaglobulinemia e perda de fator B e properdina), hipovolemia sintomática na criança, dislipidemia aterogênica, anemia por perda de transferrina, hipotireoidismo por perda de TBG, deficiência de vitamina D por perda de DBP, sarcopenia e, no seguimento pediátrico, retardamento de crescimento, osteopenia, catarata e hipertensão induzidos pelo corticoide. A falência renal aguda é rara na MCD da criança, mas ocorre na MCD do idoso e no colapso da FSGS.

O prognóstico varia por histologia e é item de prova. A doença de mudanças mínimas tem o melhor desfecho: resolução definitiva na adolescência na maioria, com progressão rara para doença renal terminal, e mortalidade baixa, dominada por complicações do estado nefrótico e da terapia. A FSGS tem o pior prognóstico entre as não proliferativas: sem remissão, a maioria progride para doença renal terminal em 5 a 15 anos, com recidiva possível no enxerto; as formas genéticas não recaídam, mas também não respondem. A nefropatia membranosa tem curso variável, com remissão espontânea em cerca de um terço em até 5 anos e risco de trombose elevado; títulos crescentes de anti-PLA2R1 predizem recaída. A nefropatia por IgA cursa com 20% a 40% de progressão para doença renal terminal em 20 anos, sendo os preditores proteinúria acima de 1 g/dia, filtração glomerular reduzida no diagnóstico, fibrose intersticial (T na classificação de Oxford) e hipertensão. A glomerulonefrite pós-infecciosa tem excelente prognóstico na criança, com recuperação completa acima de 95%; no adulto, no diabético e no idoso a recuperação é mais lenta e pode ser incompleta. As GNRP mantêm letalidade e risco renal elevados mesmo com terapia, e o lúpus classe IV sem tratamento evolui para doença renal terminal em anos.

11Seguimento e monitorização ambulatorial

O seguimento da síndrome nefrótica da criança usa a fita de proteína (proteinúria traço ou negativa define remissão; 3+ ou 4+ por 3 dias define recaída), albumina sérica e peso; a criança corticodependente precisa de pressão, crescimento (curva de altura e IMC), exame ocular para catarata e densitometria quando indicado, além de adesão ao sal e à medicação. Em qualquer glomerulopatia, a consulta mínima trimestral inclui creatinina com taxa de filtração estimada, razão proteína/creatinina, albumina, pressão arterial e revisão de vacinas; na nefropatia por IgA e na membranosa, a meta terapêutica de proteinúria abaixo de 1 g/dia (idealmente abaixo de 0,5 g) é o principal alvo modificável do prognóstico. Em uso de inibidor de calcineurina, monitorar níveis, creatinina e glicemia; com micofenolato, hemograma e orientação contraceptiva rigorosa; com rituximabe, imunoglobulinas e CD19 quando indicado. No pré-transplante, os títulos de anti-PLA2R1 orientam o momento na membranosa e o painel genético na FSGS, e na IgA a recidiva no enxerto é comum em biópsia, embora raramente determine perda do rim.

12Pontos de prova e erros comuns

Em síntese, a abordagem que as provas premiam tem quatro passos encadeados: reconhecer a síndrome pelos números (proteinúria, albumina, sedimento, pressão e filtração), filtrar pelas sorologias e pelo complemento, confirmar pela biópsia com imunofluorescência e eletrônica, e só então individualizar a imunossupressão com doses e durações explícitas, mantendo sempre a terapia suportativa (sal, diurético, bloqueio do eixo renina-angiotensina, vacinas e proteção trombótica) como fundação comum a todos os pacientes.