Micobactérias: Tuberculose, Hanseníase, BCG e Micobactérias Não Tuberculosas

As micobactérias reúnem os três patógenos bacterianos com maior carga histórica da medicina: o Mycobacterium tuberculosis, que em 2023 provocou 10,8 milhões de novos casos e 1,25 milhão de mortes no mundo, voltando a ser a principal causa de morte por um único agente infeccioso (relatório global da OMS, 2024); o Mycobacterium leprae, agente da hanseníase, doença milenar que ainda registra cerca de 180 a 200 mil novos casos por ano no mundo, com o Brasil em segundo lugar em números absolutos (15 a 18 mil novos casos anuais); e o complexo das micobactérias não tuberculosas (NTM), emergentes em pacientes com fibrose cística, DPOC e imunossupressão. O Brasil consta da lista dos 30 países de alta carga para tuberculose, tuberculose resistente e coinfeção TB/HIV, com cerca de 75 a 80 mil novos casos anuais. Este artigo percorre a microbiologia do gênero (parede celular rica em ácidos micólicos e o porquê da baciloscopia), a patogenia, o diagnóstico com sensibilidades dos métodos, os esquemas terapêuticos com doses (RHZE, poliquimioterapia da hanseníase, tratamento das NTM) e as relações entre micobactérias de animais e a suscetibilidade humana, como a vacina BCG e o Mycobacterium bovis.

01O gênero Mycobacterium: parede celular e o que ela explica

Micobactérias são bacilos retos ou levemente curvos, imóveis, aeróbios estritos, não esporulados, com teor de guanina mais citosina no DNA acima de 60% e, sobretudo, com uma parede celular única: além do peptidoglicano, ela carrega uma camada espessa de ácidos micólicos de cadeia longa ligados a arabinogalactana, lipoarabinomanana (LAM) e lipídeos de superfície como o fator corda (trehalose dimicolato, que se associa à virulência e ao crescimento em cordas serpenteantes) e o dimicoceroato de ftiocerol (PDIM). Essa armadura lipídica torna o bacilo impermeável aos corantes comuns: na coloração de Ziehl-Neelsen (ou Kinyoun a frio, ou auramina-rodamina na imunofluorescência), o fucsina fenicada penetra com calor e resiste à decoloração por álcool-ácido - daí o nome bacilo álcool-ácido resistente (BAAR) - e é contra-corada com azul de metileno, aparecendo vermelho sobre fundo azul. A mesma parede explica a lentidão do crescimento (o M. tuberculosis divide a cada 15 a 20 horas) e a resistência intrínseca a vários antibióticos, além de dificultar a ação de lisossomos após fagocitose.

• Complexo Mycobacterium tuberculosis: M. tuberculosis (humano), M. bovis (bovino, incluindo o BCG atenuado), M. africanum, M. microti, M. canettii e M. pinnipedii; causam a mesma doença, com diferenças de hospedeiro e perfil de resistência.
• Mycobacterium leprae: não cultivável em meios artificiais nem em cultura de célula; multiplica-se em camundongos normais implantados no coxim plantar e em tatus, com tropismo pelas células de Schwann.
• Micobactérias não tuberculosas (NTM/MOTT): ubíquas no ambiente (água e solo), não transmitidas pessoa a pessoa; classificadas pelo tempo e pela fotocromogenicidade em grupos de Runyon I a IV.
• O diagnóstico de espécie nunca é feito pela baciloscopia: BAAR na escarro exige cultura ou teste molecular para diferenciação entre complexo M. tuberculosis e NTM.

02Complexo M. tuberculosis e as micobactérias de origem animal

A maior parte da tuberculose humana é causada pelo M. tuberculosis, transmitido por gotículas de Flügge de 1 a 5 micra que alcançam alvéolos. Dentro do complexo, porém, há espécies de reservatório animal com importância para a suscetibilidade humana, tema que a atribuição destaca e que as provas adoram. O M. bovis infecta bovinos e passa ao humano sobretudo por leite não pasteurizado e derivados, produzindo tuberculose com predomínio extrapulmonar (linfática, abdominal, óssea) e com uma peculiaridade farmacológica decisiva: é naturalmente resistente à pirazinamida, de modo que o tratamento prescinde dessa droga e se estende por 9 a 12 meses com rifampicina e isoniazida (mais etambutol). A vacina BCG é justamente uma cepa atenuada de M. bovis, obtida por Calmette e Guérin entre 1908 e 1921 por passagens seriadas em bile de batata glicerada.

Outras espécies ligam animais e humanos: o M. marinum causa granuloma do aquário (lesão papulonodular em mãos de quem manipula peixes e águas contaminadas, com disseminação linfática esporotricoide); o M. ulcerans, cujo reservatório inclui gambás e ambientes aquáticos na Austrália e na África, produz a úlcera de Buruli, nódulo indolor que evolui para úlcera de bordas escavadas e destruição cutânea extensa, sem inflamação importante por causa da micolactona, toxina imunossupressora; e o M. avium subespécie paratuberculosis, agente da doença de Johne em ruminantes, cuja associação com a doença de Crohn permanece controversa e não estabelecida. O M. microti (roedores) e o M. pinnipedii (pinípedes) são causas raras de tuberculose humana zoonótica.

03Patogenia da tuberculose: do aerossol ao granuloma

Inaladas, as gotículas alcançam os alvéolos, onde o bacilo é fagocitado por macrófagos alveolares. Fatores de virulência permitem a sobrevivência intracelular: o sistema de secreção tipo VII ESX-1, cujos substratos ESAT-6 e CFP-10 perfuram o fagossomo e permitem escape parcial para o citosol, além dos ácidos micólicos e do PDIM, que inibem a fusão fago-lisossomal. A resposta imune adequada depende da via IL-12/interferon-gama: células T CD4 Th1 secretam interferon-gama que ativa macrófagos para matar o bacilo e organizar o granuloma, com participação de TNF-alfa na manutenção da estrutura. A lesão primária (foco de Ghon), com linfonodo hiliano comprometido, constitui o complexo primário de Ranke; na maioria das pessoas a infecção é controlada e latente. A progressão para doença ocorre em 5 a 10% dos infectados ao longo da vida, mas o risco sobe para 5 a 10% AO ANO na pessoa vivendo com HIV não tratada, e aumenta com diabetes (cerca de 3 vezes), silicose, desnutrição, tabagismo, uso de corticoides e de inibidores de TNF, puerpério e defeitos genéticos da via IL-12/interferon-gama (síndromes de suscetibilidade mendeliana a micobactérias).

A reativação endógena predomina nos ápices pulmonares (segmentos apicais e posteriores dos lobos superiores e segmento superior dos inferiores), regiões de alta tensão de oxigênio e drenagem linfática lenta que favorecem a multiplicação do bacilo aeróbio. A necrose caseosa pode liquefazer, comunicar-se com brônquios e formar cavidades, fonte de baciloscopia positiva e de transmissão. A disseminação hematógena gera formas extrapulmonares e a milia. Chave conceitual de prova: tuberculose latente é infecção sem sintomas e sem baciloscopia positiva, diagnosticada por teste tuberculínico ou IGRA; tuberculose doença é a forma ativa, com sintomas e possibilidade de transmissão.

04Quadro clínico: pulmonar, extrapulmonar e formas graves

A tuberculose pulmonar instala-se de modo insidioso, com tosse produtiva persistente (o Ministério da Saúde define sintomático respiratório como tosse por 3 semanas ou mais; diretrizes internacionais usam 2 semanas ou qualquer duração em contextos de alta prevalência), febre vespertina, sudorese noturna, emagrecimento e astenia; hemoptise aparece nas formas cavitárias avançadas. A persistência da doença entre a população mais vulnerável (pessoas em situação de rua, privadas de liberdade, usuários de álcool e outras drogas, indígenas) e a coinfeção pelo HIV moldam quadros atípicos e paucibacilares que atrasam o diagnóstico.

05Diagnóstico laboratorial: métodos com desempenho

A investigação do sintomático respiratório no Brasil começa pela baciloscopia de escarro: duas amostras (uma na hora da consulta e outra na manhã seguinte), coloridas por Ziehl-Neelsen ou auramina. A baciloscopia exige em torno de 5.000 a 10.000 bacilos por mL para positivar, o que limita sua sensibilidade a cerca de 50 a 60% da doença pulmonar confirmada por cultura (e muito menor nas formas paucibacilares e na criança), com boa especificidade na ausência de NTM. A cultura em Löwenstein-Jensen (até 42 dias, colônias rugosas cor de creme) ou em meio líquido MGIT (10 a 14 dias) permanece o padrão de referência, com sensibilidade de 80 a 90%, e permite teste de sensibilidade. O teste molecular automatizado Xpert MTB/RIF e o Xpert Ultra amplificam DNA do complexo M. tuberculosis e detectam resistência à rifampicina em cerca de 2 horas, com sensibilidade em torno de 98% nos casos bacilíferos e de 60 a 80% nos paucibacilares (Ultra melhor em HIV e crianças); a OMS recomenda seu uso como teste inicial. Para infecção latente, o teste tuberculínico (PPD RT-23, 2 unidades, leitura da enduração em 48-72 horas) considera positiva a enduração de 5 mm ou mais em pessoas vivendo com HIV, contatos de caso bacilífero e imunossuprimidos, e de 10 mm ou mais nas demais situações (inclusive vacinados com BCG, que não anula o teste); os IGRAs (QuantiFERON e T-SPOT.TB) usam peptídeos de ESAT-6 e CFP-10 - antígenos ausentes no BCG e na maioria das NTM - e não sofrem influência vacinal, porém não distinguem latência de doença.

06Tratamento da tuberculose sensível: esquema RHZE com doses

O esquema básico para tuberculose pulmonar sensível em adultos e crianças maiores segue a fórmula 2 RHZE / 4 RH: dois meses de rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol, seguidos de quatro meses de rifampicina e isoniazida (seis meses no total). O etambutol protege contra primorresistência à isoniazida na fase inicial e pode ser omitido quando a sensibilidade está documentada. As doses diárias por peso (com máximos do adulto): rifampicina 10 mg/kg (máximo 600 mg), isoniazida 5 a 10 mg/kg (máximo 300 mg), pirazinamida 25 mg/kg (máximo 2 g) e etambutol 15 a 25 mg/kg (usual 20; máximo 1.200 mg); no Brasil a apresentação é a combinação fixa em comprimidos quatro em um, dispensada por faixa de peso na rede pública. A piridoxina (vitamina B6) 10 a 25 mg/dia acompanha a isoniazida em gestantes, pessoas vivendo com HIV, diabéticos, alcoolistas e desnutridos para prevenir neuropatia.

Situações que prolongam a fase de manutenção para 7 meses (total 9): tuberculose meníngea, óssea e articular, e cavitação extensa com baciloscopia positiva ao fim do segundo mês; na meníngea adiciona-se corticoide (dexametasona ou prednisona em esquema decrescente) para reduzir mortalidade. Um regime curto alternativo de 4 meses com rifapentina e moxafloxacina demonstrou não inferioridade em ensaio randomizado (Study 31/ACTG A5349), sem uso consolidado no Brasil. Na tuberculose multirresistente (resistência a rifampicina e isoniazida), os esquemas atuais da OMS priorizam combinações totalmente orais com bedaquilina, destacando-se o BPaL (bedaquilina + pretomanida + linezolida) e o BPaLM (com moxafloxacina) por 6 meses em perfis elegíveis; casos complexos exigem centro de referência e teste rápido de resistência.

• Tratamento diretamente observado (TDO/DOTS) é a estratégia recomendada para garantir adesão: a tomada é supervisionada por profissional de saúde em toda a fase ou ao menos nas situações de risco de abandono.
• Critério de alta: 6 meses de tratamento (ou 9 nas formas especiais) com cumprimento de pelo menos 85% das doses; a negativação da baciloscopia ao fim do 2º mês é a meta intermediária de resposta.
• Notificação compulsória: todo caso de tuberculose deve ser notificado, e o estudo de contatos (inquérito) é obrigatório, com radiografia e teste de infecção nos contatos de casos bacilíferos.
• Sinais de alerta para resistência: tratamento prévio de tuberculose, falha de conversão da baciloscopia ao fim do 2º mês, abandono anterior e contato com caso resistente.

07Tratamento da infecção latente (ILTB)

Trata-se a infecção latente, nunca a doença ativa, com o objetivo de prevenir a reativação. Prioridade brasileira: contatos de casos bacilíferos (sobretudo menores de 5 anos), pessoas vivendo com HIV com PPD ou IGRA positivos, candidatos a transplante e a terapia anti-TNF, pacientes em hemodiálise e silicóticos. Esquemas: isoniazida 5 a 10 mg/kg (300 mg no adulto) por 6 a 9 meses (esquema clássico adotado no Brasil); rifampicina 600 mg/dia por 4 meses como alternativa; e, internacionalmente, a combinação semanal isoniazida mais rifapentina por 12 semanas (3HP), preferida por encurtar a adesão. Antes de tratar latência, é obrigatório excluir tuberculose ativa com radiografia e avaliação clínica: tratar doença com monoterapia gera resistência.

08Hanseníase: o parasita, a clínica e os sinais cardinais

O Mycobacterium leprae é intracelular obrigatório, não cultivável, com tempo de duplicação de cerca de 13 a 14 dias (o mais lento entre bactérias patogênicas humanas) e período de incubação longo, de 2 a 7 anos (média em torno de 5). Seu tropismo pelas células de Schwann - mediado pela ligação da laminina-2 ao receptor alfa-distroglicana - explica a neuropatia como marca da doença, e a capacidade de sobreviver em macrófagos explica as formas multibacilares em pacientes com resposta imune celular deficiente. A transmissão se dá sobretudo por gotículas respiratórias de pacientes multibacilares não tratados; a infectividade cai drasticamente após as primeiras doses da poliquimioterapia.

A classificação de Ridley-Jopling ordena o espectro imunopatológico de polares tuberculoide (TT, imunidade celular vigorosa, poucas lesões, bacilos ausentes) a lepromatoso (LL, resposta celular anérgica, carga bacilar enorme, lesões numerosas e simétricas), com as formas intermediárias borderline (BT, BB e BL). Operacionalmente a OMS classifica em paucibacilar (até 5 lesões de pele, baciloscopia negativa) e multibacilar (mais de 5 lesões ou baciloscopia positiva). Os três sinais cardinais permanecem a base do diagnóstico: lesão(ões) de pele com alteração de sensibilidade; nervo periférico espessado com hipoestesia e/ou fraqueza na área de inervação; e baciloscopia positiva (intradermorreação de Mitsuda não é usada na rotina). Nervos mais acometidos: ulnar, tibial posterior, radial cutâneo, auricular grosso e facial.

09Tratamento da hanseníase: poliquimioterapia e o esquema único brasileiro

A poliquimioterapia (PQT/MDT) da OMS combina rifampicina (600 mg uma vez por mês, dose supervisionada), dapsona (100 mg/dia, autoadministrada) e, nas formas multibacilares, clofazimina (50 mg/dia autoadministrada mais 300 mg uma vez por mês supervisionada). No esquema clássico da OMS, a duração é de 6 doses supervisionadas em 6 meses para paucibacilares e 12 doses em 12 meses para multibacilares (diretriz OMS 2018). O Brasil adotou, a partir de setembro de 2020 (PCDT da hanseníase, Conitec), o esquema único (U-MDT/PQT-U): TODOS os pacientes, paucibacilares e multibacilares, recebem as três drogas por 12 doses supervisionadas em até 12 meses, simplificação que reduz abandono e erros de classificação; a detecção e o tratamento dos contatos e a vigilância das reações seguem as mesmas regras. A clofazimina pigmenta a pele e fluidos corporais de tons avermelhados e acinzentados, um efeito esperado que deve ser explicado ao paciente.

10Vacina BCG: proteção, indicação e complicações

A BCG (bacilo de Calmette-Guérin) é administrada por via intradérmica (0,05 mL no deltoide esquerdo) ao nascer no Brasil, idealmente nas primeiras 12 horas de vida. A proteção é inconsistente contra tuberculose pulmonar do adulto (efetividade entre 0 e 80% nos ensaios), porém consistente e alta (em torno de 70 a 80%) contra as formas graves disseminadas da criança: tuberculose miliar e meníngea. A vacina também confere proteção parcial contra hanseníase (estimada em cerca de 50%). Complicações: adenite axilar ipsilateral é a mais comum e, na maioria, manejada conservadoramente; a BCGite disseminada (BCGose) em lactentes sugere imunodeficiência primária - SCID, defeitos da via IL-12/interferon-gama (IL12RB1, IFNGR1), doença granulomatosa crônica - e impõe investigação imunológica; a revacinação não faz mais parte da rotina brasileira. A vacina é contraindicada em gestantes e em pessoas com imunossupressão relevante (como HIV sintomático), e recém-nascidos com peso inferior a 2 kg aguardam atingir esse limite; a cicatriz vacinal demora semanas a formar e sua ausência não significa falha imunológica comprovada.

11Micobactérias não tuberculosas: quando suspeitar e como tratar

As NTM causam doença pulmonar crônica (tosse, escarro, perda de peso, hemoptise), linfadenite, infecções de pele e partes moles e doença disseminada. Suspeitar em: mulher idosa com bronquiectasias e nódulos em lobo médio e língua (síndrome de Lady Windermere, tipicamente MAC), pacientes com fibrose cística (M. abscessus é a NTM mais temida), DPOC com cavitação apical simulando tuberculose (M. kansasii e MAC), imunossupressão com CD4 abaixo de 50 (MAC disseminado com febre, anemia e hemocultura positiva em meios de micobactéria), e exposição a aquários ou água doce (M. marinum). O diagnóstico de doença pulmonar exige critérios clínicos, radiográficos e microbiológicos combinados (ATS/IDSA): sintomas compatíveis, opacidades na tomografia (nodulares, bronquiectásicas ou cavitárias) e pelo menos 2 culturas positivas de escarro (ou 1 de lavado broncoalveolar) com a mesma espécie, após exclusão de outras causas - colonização é frequente e tratar sem critério expõe a meses de drogas tóxicas.

Tratamento esquema-guia: doença pulmonar por MAC nodular-bronquiectásica usa claritromicina 500 mg 2x/dia (ou azitromicina 250-500 mg/dia) + rifampicina 600 mg/dia + etambutol 15-25 mg/kg/dia, continuando por 12 meses após a negativação da cultura, com ou sem fase inicial de aminoglicosídeo (amicacina ou estreptomicina) na doença cavitária extensa; macrolídeo é obrigatório e a monoterapia é proibida (resistência rápida). M. kansasii responde bem a rifampicina + isoniazida + etambutol por 12 meses de cultura negativa. M. marinum: claritromicina, rifampicina ou etambutol em combinação dupla por 3 a 4 meses. M. abscessus exige esquemas com macrolídeo + amicacina + cefoxitina/imipenem ou tigeciclina guiados por subespécie e susceptibilidade, em centro especializado. Úlcera de Buruli: rifampicina mais claritromicina (ou fluoroquinolona) por 8 semanas, com desbridamento cirúrgico complementar.

12Complicações, prognóstico e pontos de saúde pública

A cura da tuberculose sensível supera 85% quando o esquema é completado, mas o abandono (que no Brasil se mantém em torno de 5 a 10%) é o principal motor de resistência; a tuberculose multirresistente tem sucesso terapêutico menor (cerca de 60-70% com esquemas orais modernos) e a extremamente resistente (XDR) ainda pior. Mesmo após a cura, até um terço dos sobreviventes mantém doença pulmonar pós-tuberculose (bronquiectasias, limitação crônica) com impacto funcional. Na hanseníase, o desfecho ruim se mede por incapacidades físicas: no Brasil, cerca de 7 a 10% dos novos casos já são diagnosticados com grau 2 de incapacidade física (visível) - mão em garra, pé caído, feridas plantares, lagoftalmo e perda de sobrancelhas - o que denuncia diagnóstico tardio; a avaliação da função de olhos, mãos e pés no diagnóstico e a cada consulta é obrigatória e o grau de incapacidade orienta a reabilitação. A prevenção passa por busca ativa de sintomáticos respiratórios, investigação de contatos, tratamento preventivo da latência, BCG oportuna e, na hanseníase, exame de contatos intradomiciliares e dose única de rifampicina nos contextos recomendados.

13Pontos de prova e erros comuns