Herpesvírus e HIV: virologia, clínica, PrEP e coinfeção TB/HIV

01Herpesvírus e HIV: por que este tema decide provas

Os herpesvírus e o vírus da imunodeficiência humana (HIV) compartilham três características que os tornam onipresentes em provas de microbiologia: infectam praticamente toda a população ao longo da vida, estabelecem infecção persistente e reaparecem de forma grave em contextos de imunossupressão. A interação entre as duas famílias é bidirecional: o herpes genital pelo HSV-2 aumenta em duas a três vezes o risco de aquisição do HIV, porque as úlceras recorrentes recrutam linfócitos CD4 e macrófagos para a mucosa; em sentido oposto, a aids reativa CMV, VZV, HSV e HHV-8. Este artigo cobre a virologia dos oito herpesvírus humanos, a biologia e o tratamento do HIV com doses completas, os fatores de risco para aquisição e o manejo da coinfeção tuberculose/HIV conforme diretrizes brasileiras e internacionais.

02Herpesviridae: estrutura e classificação em três subfamílias

Os herpesvírus são vírus DNA de fita dupla, envelopados, com capsídeo icosaédrico de 162 capsômeros, camada de tegumento entre capsídeo e envelope e genomas de 125 a 235 mil pares de bases. Replicam-se no núcleo da célula hospedeira e adquirem envelope na membrana nuclear. Por serem envelopados, são inativados por álcoois, detergentes e desinfetantes comuns, detalhe que os opõe aos enterovírus de cápside nua. A marca registrada da família é a latência: após a infecção primária, o genoma viral circularizado permanece na célula na forma de episoma, sem produção de proteínas virais, e pode se reativar décadas depois.

03Latência e reativação: o mecanismo que explica a clínica

No HSV, o vírus replica-se na pele ou mucosa, invade terminações nervosas e migra por transporte axonal retrógrado até o gânglio sensitivo, onde estabelece latência expressando apenas os RNAs associados à latência (LAT), sem produzir proteínas virais: o neurônio infectado torna-se invisível ao sistema imune. Estressores como febre, radiação ultravioleta, trauma, imunossupressão e menstruação reativam a replicação, e o vírus desce pelo axônio até a dermátomo de origem, produzindo recorrência na mesma topografia da primoinfecção. CMV e EBV estabelecem latência em células hematopoiéticas e linfócitos B, com reativação controlada pela imunidade celular CD8: por isso transplantados e pacientes com aids são os principais alvos das doenças por beta e gama-herpesvírus.

• Primoinfecção: sintomática em minoria dos casos; quando sintomática, é mais extensa, febril e duradoura que a recorrência.
• Recorrências herpéticas: precedidas de pródromo de queimação ou parestesia em um a dois dias em cerca de metade dos pacientes.
• Eliminação viral assintomática: base da transmissão silenciosa do HSV-2 e do CMV em transplantes e na gestação.
• Imunossupressão amplia o espectro: úlceras crônicas, esofagite, colite, retinite, pneumonite e doença disseminada.

04HSV-1 e HSV-2: do herpes labial à encefalite

A primoinfecção por HSV-1 causa gengivoestomatite herpética em pré-escolares, com febre, gengivas edemaciadas e sangramentos e vesículas orais que ulceram, resolvendo-se em 10 a 14 dias; a reativação produz o herpes labial clássico, com vesículas agrupadas na transição pele-mucosa. O HSV-2, historicamente responsável pela maioria do herpes genital, vem sendo substituído pelo HSV-1 em coortes jovens pela prática de sexo oral, pegadinha recorrente de prova. O herpes genital primário cursa com vesículas genitais dolorosas, febre, linfadenopatia inguinal e sintomas urinários; as recorrências são mais curtas, de 5 a 10 dias, e localizadas.

Formas graves: ceratite herpética, a causa infecciosa mais comum de cegueira corneana, com ulcerações dendríticas à lâmpada de fenda, na qual corticoide tópico sem cobertura antiviral é contraindicado; panarício herpético em profissionais de saúde; eczema herpético de Kaposi sobre dermatite atópica; e herpes neonatal. Este acomete 1 a cada 3.000 a 20.000 nascimentos, quase sempre por HSV-2 adquirido no canal de parto, e divide-se em forma pele-olho-boca (cerca de 45%), doença do sistema nervoso central com convulsões e pleocitose (30%) e doença disseminada com hepatite e coagulopatia (25%). Sem tratamento, a mortalidade das formas neurológica e disseminada chega a 50-85%; o tratamento é aciclovir 20 mg/kg IV a cada 8 horas por 14 a 21 dias, e a cesárea indica-se quando há lesões ativas ou pródromo no parto.

A encefalite herpética é a encefalite viral esporádica mais comum (2 a 4 casos por milhão de habitantes por ano), com predomínio de HSV-1 em qualquer idade. Combina febre, confusão progressiva, crises convulsivas e sinais focais, com acometimento frontotemporal na ressonância e pleocitose linfocítica com hemácias no líquor. A PCR para HSV no LCR tem sensibilidade de 96-98% e especificidade superior a 95%, mas, como o resultado demora, aciclovir 10 mg/kg IV a cada 8 horas deve ser iniciado empiricamente em toda suspeita, por 14 a 21 dias: a letalidade sem tratamento ultrapassa 70%.

O aciclovir é análogo acíclico da guanosina que precisa ser trifosforilado para agir, e a primeira fosforilação é feita pela timidina quinase viral: essa seletividade explica a baixa toxicidade e a resistência por mutações da timidina quinase em imunossuprimidos. Valaciclovir e famciclovir são pró-fármacos com biodisponibilidade oral de 54% e 77%, contra 15-20% do aciclovir. A supressão crônica com valaciclovir 500 mg/dia reduziu em cerca de metade a transmissão do HSV-2 em casais discordantes, unindo benefício individual e de saúde pública.

05Varicela-zóster: duas doenças, um vírus

A varicela, primoinfecção do VZV, tem incubação de 10 a 21 dias e exantema pleomórfico em surtos sucessivos, com vesículas descritas como gotas de orvalho sobre pétala de rosa, distribuição centrípeta e prurido intenso. O paciente contagia de 24 a 48 horas antes do exantema até a formação de crostas em todas as lesões, e a taxa de ataque domiciliar chega a 90%. Complicações: sobreinfecção bacteriana por estreptococo do grupo A, incluindo fasciite necrosante; pneumonia viral, mais comum em adultos, gestantes e imunossuprimidos; ataxia cerebelar autolimitada em crianças; e síndrome de Reye em crianças que recebem aspirina.

O herpes-zóster é a reativação do VZV latente nos gânglios dorsais: dor nevrálgica seguida de vesículas em dermátomo único, sem ultrapassar a linha média, com risco cumulativo de aproximadamente 30% ao longo da vida. Complicações cobradas em prova: neuralgia pós-herpética, dor persistente por mais de três meses após a cicatrização, presente em 10-15% dos casos e com incidência crescente a partir dos 60 anos; zóster oftálmico, que acomete o ramo V1 em 10-20% dos casos, no qual o sinal de Hutchinson, vesícula na ponta do nariz pelo ramo nasociliar, alerta para risco de ceratite e exige avaliação oftalmológica urgente; síndrome de Ramsay Hunt, paralisia facial periférica com vesículas no conduto auditivo externo e hipoacusia; e vasculopatia cerebral granulomatosa em imunossuprimidos.

• Antiviral no zóster idealmente nas primeiras 72 horas do exantema ou enquanto surgem lesões novas: valaciclovir 1 g 3x/dia, famciclovir 500 mg 3x/dia ou aciclovir 800 mg 5x/dia, por 7 dias.
• Imunossuprimidos, gestantes e neonatos com doença ativa: aciclovir 10-15 mg/kg IV a cada 8 horas; profilaxia pós-exposição com imunoglobulina anti-VZV até 10 dias após o contato em suscetíveis de alto risco.
• Vacina de varicela atenuada em duas doses na infância; vacina recombinante anti-zóster em duas doses a partir dos 50 anos, com eficácia superior a 90% contra zóster e neuralgia pós-herpética.
• Vacina atenuada é contraindicada na gestação e em imunossuprimidos graves; a recombinante pode ser usada nestes grupos.

06EBV: mononucleose infecciosa e oncogênese

O vírus de Epstein-Barr infecta mais de 90% dos adultos. Na adolescência, a primoinfecção sintomática produz mononucleose infecciosa: febre prolongada, faringite exsudativa, linfadenopatia cervical posterior, esplenomegalia em cerca de 50% e hipertransaminasemia. O hemograma mostra linfocitose com mais de 10% de linfócitos atípicos, que são linfócitos T CD8 ativados contra linfócitos B infectados, e não as células infectadas pelo vírus: detalhe clássico de prova. O exantema maculopapular após ampicilina ou amoxicilina ocorre na maioria dos casos e não constitui alergia verdadeira ao antibiótico.

Diagnóstico: o teste de anticorpos heterófilos, Monospot ou Paul-Bunnell, tem sensibilidade de 63-84% em adultos, pode ser falso-negativo na primeira semana e tem desempenho ruim em menores de 5 anos. A sorologia resolve a dúvida: VCA-IgM positivo com EBNA-IgG negativo indica infecção aguda, pois o anticorpo anti-EBNA surge apenas após 3 a 6 semanas e persiste por toda a vida. Síndrome mononucleósica com heterófilo negativo sugere CMV, toxoplasmose aguda ou HIV agudo, o diferencial clássico. Complicações: ruptura esplênica em 0,1-0,5% dos casos, com proibição de esportes de contato por pelo menos 3 a 4 semanas; obstrução de vias aéreas por hipertrofia tonsilar, tratada com corticoide; anemia hemolítica autoimune; trombocitopenia; e síndrome de Guillain-Barré.

Oncogênese: o EBV é fator causal no linfoma de Burkitt endêmico africano, no carcinoma nasofaríngeo não queratinizante, em 30-40% dos linfomas de Hodgkin, na doença linfoproliferativa pós-transplante e no linfoma cerebral do paciente com aids, no qual a PCR para EBV no LCR de paciente com CD4 abaixo de 50 cél/mm³ é ferramenta diagnóstica de peso.

07CMV e os demais beta-herpesvírus

O citomegalovírus infecta 40-100% dos adultos conforme região e condição socioeconômica. Em imunocompetentes, causa síndrome mononucleósica com heterófilo negativo, febre prolongada e menos faringite que o EBV. Em imunossuprimidos, o espectro é dramático: retinite em pacientes com aids e CD4 abaixo de 50 cél/mm³, com miodesopsias e escotomas e fundo de olho com necrose retiniana com aspecto de ketchup com queijo; colite com diarreia e úlceras; esofagite; pneumonite em transplantados; e síndrome de reativação pós-transplante com febre, leucopenia e hepatite. O tratamento é ganciclovir 5 mg/kg IV a cada 12 horas por 14 a 21 dias de indução, com manutenção por valganciclovir 900 mg/dia até reconstituição imune (CD4 acima de 100 cél/mm³ por 3 a 6 meses na retinite); valganciclovir 900 mg VO a cada 12 horas é alternativa de indução na retinite sem ameaça imediata à visão.

A infecção congênita por CMV é a infecção congênita mais frequente, acometendo 0,3-1% dos nascidos vivos, e a principal causa não genética de surdez neurossensorial na infância: 10-20% das crianças infectadas terão perda auditiva, inclusive as assintomáticas ao nascer. Os 10-15% sintomáticos apresentam restrição de crescimento, petéquias, hepatoesplenomegalia com icterícia, microcefalia, calcificações periventriculares e coriorretinite. O tratamento da doença congênita sintomática com envolvimento do sistema nervoso central é valganciclovir 16 mg/kg VO a cada 12 horas por 6 meses, esquema que melhora os desfechos auditivos. O HHV-6B causa o exantema súbito, a roséola infantil: febre alta de 3 a 5 dias em lactentes que cede justamente quando surge o exantema macular rosado no tronco, e é uma das causas mais comuns de primeira convulsão febril entre 6 e 18 meses. O HHV-7 causa quadro semelhante. O HHV-8 é o agente do sarcoma de Kaposi, tumor de células endoteliais que na aids se apresenta como placas e nódulos violáceos cutâneos, e também do linfoma de cavidade serosa e da doença de Castleman multicêntrica; sarcoma de Kaposi e retinite por CMV são doenças definidoras de aids.

08HIV: estrutura, replicação e variabilidade genética

O HIV é um retrovírus do gênero Lentivirus, esférico e envelopado, com dois exemplares de RNA de fita simples e polaridade positiva e cerca de 9,7 mil bases. Os genes estruturais são gag, que codifica a proteína p24 do capsídeo e a p17 da matriz; pol, que codifica transcriptase reversa, integrase e protease; e env, que codifica as glicoproteínas gp120 e gp41. Os genes reguladores tat e rev e os acessórios nef, vif, vpr e vpu são alvos de prova: nef reduz a expressão de CD4 e de MHC-I na superfície celular, e vif degrada a proteína antiviral APOBEC3G.

• Ligação: a gp120 liga o CD4 e muda de conformação, expondo o sítio para o corceptor CCR5, das estirpes M-trópicas que predominam na transmissão, ou CXCR4, das T-trópicas de fase tardia.
• Fusão: a gp41 aproxima as membranas e libera o nucleocapsídeo no citoplasma; o enfuvirtida bloqueia esta etapa e o maraviroc bloqueia o CCR5.
• Transcrição reversa: a transcriptase reversa converte RNA em DNA sem atividade de revisão, com cerca de 3 erros a cada 100 mil bases copiadas, aproximadamente uma mutação por genoma por ciclo.
• Integração: a integrase leva o DNA viral ao núcleo e o insere no genoma da célula, formando o provírus.
• Transcrição, tradução e clivagem: os polipeptídios gag-pol são clivados pela protease viral, alvo dos inibidores de protease.
• Montagem e brotamento na membrana plasmática, com aquisição do envelope e maturação do vírion.

Com produção de até 10 bilhões de virions por dia, a diversidade gerada em um único paciente ao longo de um ano supera a diversidade global do vírus influenza no mesmo período: essa é a base da resistência primária e do obstáculo ao desenvolvimento de vacinas. O antagonista de CCR5 maraviroc só é ativo contra vírus M-trópicos, o que exige teste de tropismo antes de seu uso.

09História natural: da síndrome retroviral aguda à aids

A viremia atinge pico de até 10 milhões de cópias/mL na fase aguda, cai com a resposta citotóxica CD8 e estabiliza no ponto de equilíbrio, o set point, cuja magnitude prevê a velocidade de progressão. O diagnóstico na fase aguda tem valor terapêutico e de saúde pública: preserva a resposta imune específica ao HIV e interrompe a cadeia de transmissão. Toda síndrome febril com exantema e faringite em adulto com risco epidemiológico merece teste de quarta geração e, se recente e negativo, carga viral por amplificação de ácido nucleico, pois os anticorpos podem ainda não estar presentes.

10Epidemiologia e fatores de risco para o HIV

Em 2023, cerca de 39,9 milhões de pessoas viviam com HIV no mundo, com 1,3 milhão de novas infecções e 630 mil mortes relacionadas à aids no ano. O Brasil tem aproximadamente 1 milhão de pessoas vivendo com HIV, com prevalência de cerca de 0,4% na população acima de 15 anos, configurando epidemia concentrada: prevalência abaixo de 1% na população geral e acima de 5% em subgrupos de exposição. A via sexual responde pela grande maioria das transmissões no país, com concentração de casos entre 25 e 39 anos.

• Sexo desprotegido: risco por ato maior no sexo anal receptivo, em torno de 1,4%, contra 0,04-0,08% no vaginal receptivo e 0,11% no anal insertivo.
• Múltiplos parceiros e homens que fazem sexo com homens, subgrupo com maior incidência no Brasil.
• Uso compartilhado de seringas e agulhas entre pessoas que usam drogas injetáveis.
• Presença de outra infecção sexualmente transmissível, sobretudo ulcerativa: o HSV-2 aumenta em 2-3 vezes o risco de aquisição do HIV.
• Exposição ocupacional percutânea a sangue infectado: risco médio de 0,3%, e de 0,09% em mucosa, indicando profilaxia pós-exposição imediata.
• Transmissão vertical sem qualquer intervenção: 15-45%; com protocolo completo de antirretrovirais na gestante, no parto e no recém-nascido, abaixo de 1-2%.

O Ministério da Saúde recomenda testar todos os adultos pelo menos uma vez na vida, idealmente entre 15 e 64 anos, a cada 6 meses em pessoas com exposição de risco e todas as gestantes no primeiro trimestre. O diagnóstico tardio, definido por primeira contagem de CD4 abaixo de 350 cél/mm³ ou doença oportunista já no diagnóstico, ainda ocorre em parcela relevante dos casos novos e explica boa parte da mortalidade por aids no país.

11Coinfecção TB/HIV: a dupla epidemia

A tuberculose é a principal infecção oportunista e a principal causa de morte infecciosa de pessoas vivendo com HIV: em 2023, cerca de 161 mil mortes por tuberculose ocorreram nesse grupo. O HIV multiplica por cerca de 17 vezes o risco de desenvolver tuberculose ao longo da vida, e a tuberculose, por sua vez, aumenta a replicação do HIV. No Brasil, em torno de 10% dos casos de tuberculose têm sorologia positiva para HIV: todo paciente com tuberculose deve ser testado, e toda pessoa com HIV, rastreada para tuberculose ao diagnóstico e em cada consulta, com busca ativa de sintomas respiratórios.

Com CD4 preservado, a coinfeção mimetiza a tuberculose pulmonar clássica, com tosse, sudorese noturna, emagrecimento e padrão apical cavitário. Com CD4 abaixo de 200 cél/mm³, predominam formas paucibacilares e extrapulmonares, ganglionares, miliares, meníngeas e peritoneais, com radiografias atípicas e baciloscopias negativas: cultivo, teste molecular rápido tipo Xpert MTB/RIF e biópsias tornam-se centrais.

• Tratamento da tuberculose sensível: rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol por 2 meses, seguidos de rifampicina e isoniazida por 4 meses, em comprimidos combinados por faixa de peso conforme o PCDT.
• Início da terapia antirretroviral em até 2 semanas do início do tratamento da tuberculose pulmonar, independentemente do CD4, por reduzir a mortalidade; exceção é a neurotuberculose, em que se adia a TARV por 4 a 8 semanas pelo risco de síndrome inflamatória de reconstituição imune neurológica grave.
• Interações: a rifampicina é indutor potente do CYP3A4; o dolutegravir deve ser dobrado para 50 mg a cada 12 horas, e inibidores de protease potenciados devem ser evitados, substituídos por esquema com dolutegravir ou efavirenz 600 mg.
• Síndrome inflamatória de reconstituição imune, a IRIS: piora paradoxal 2 a 8 semanas após iniciar a TARV, com febre e aumento de linfonodos, mais provável com CD4 abaixo de 50; formas graves tratadas com prednisona 1,5 mg/kg/dia por 2 semanas com desmame em 4 semanas.
• Tratamento da infecção latente: isoniazida 300 mg/dia por 6 a 9 meses em pessoas com HIV com tuberculina de 5 mm ou mais ou contato domiciliar, sempre após descartar doença ativa.

12Diagnóstico do HIV: algoritmo e janelas imunológicas

O fluxo brasileiro: triagem reagente repetida em nova amostra com teste de diferenciação HIV-1/HIV-2; resultados indeterminados resolvem-se com carga viral e repetição sorológica em 30 dias. A carga viral sozinha não fecha diagnóstico, exceto no recém-nascido, pela PCR-DNA, e na síndrome aguda com sorologia negativa. Após o diagnóstico, solicitam-se CD4 e carga viral basais, sorologias para hepatites B e C, sífilis e toxoplasmose, creatinina e hemograma, com acompanhamento da carga viral em 8 a 12 semanas após o início do tratamento e depois a cada 3 a 6 meses.

13Tratamento antirretroviral, PrEP e PEP

A regra atual é testar e tratar: inicia-se terapia antirretroviral em toda pessoa com diagnóstico de HIV, independentemente do CD4, porque o ensaio START demonstrou redução de 57% em eventos graves, de aids e não aids, com o início imediato mesmo quando o CD4 era superior a 500 cél/mm³. A primeira linha brasileira é tenofovir disoproxila 300 mg mais lamivudina 300 mg mais dolutegravir 50 mg, por via oral uma vez ao dia, esquema de pílula única com alta barreira genética. O objetivo é carga viral abaixo de 50 cópias/mL, alcançada por mais de 90% dos pacientes em 6 meses com esquemas baseados em dolutegravir.

A supressão viral sustentada elimina o risco de transmissão sexual, o conceito indetectável equivale a intransmissível, pilar do tratamento como prevenção. A má adesão seleciona resistências: dolutegravir tem alta barreira genética, mas mutações da integrase como Q148 e R263K emergem em regimes descontinuados. Efeitos adversos para prova: tenofovir disoproxila com nefrotoxicidade e perda de densidade óssea; dolutegravir com ganho de peso; abacavir, fora da primeira linha brasileira, exige rastreamento de HLA-B*5701 pelo risco de hipersensibilidade.

14Complicações, prognóstico e profilaxia de infecções oportunistas

Com início precoce e boa adesão, a expectativa de vida de uma pessoa com HIV aproxima-se da população geral. Quem inicia com CD4 baixo recupera a imunidade apenas parcialmente e mantém risco residual de neoplasias e eventos cardiovasculares ligado à inflamação crônica. Sem tratamento, a aids evolui para óbito em meses a poucos anos. As complicações crônicas atuais são iatrogênicas ou inflamatórias: ganho de peso com dolutegravir e tenofovir alafamida, doença renal e osteopenia com tenofovir disoproxila, lipodistrofia legada dos inibidores de protease antigos. Vacinas recomendadas: hepatite B, influenza anual, pneumocócica, COVID-19 e, quando o CD4 supera 200 cél/mm³, varicela e HPV.

15Pontos de prova e erros comuns