Bacilos Gram-Negativos Entéricos: Resistência e Aplicações Clínicas

Os bacilos Gram-negativos entéricos, reunidos desde 2016 na ordem Enterobacterales (nova grafia da antiga Enterobacteriales), são o grupo bacteriano mais isolado em infecções humanas: a Escherichia coli causa a maioria das infecções do trato urinário comunitárias (70 a 95% dos episódios não complicados), os Enterobacterales lideram pneumonias associadas à ventilação, infecções abdominais e bacteremias hospitalares, e a Klebsiella pneumoniae produtora de carbapenemase é o patógeno resistente mais temido das UTIs brasileiras. A lista de prioridades da Organização Mundial da Saúde de 2024 coloca os Enterobacterales resistentes a cefalosporinas de terceira geração e os resistentes a carbapenêmicos na categoria crítica, o nível mais alto de prioridade para pesquisa e desenvolvimento. Para a prova, o estudante precisa dominar três camadas: a microbiologia clássica (provas bioquímicas e sorotipagem), a clínica por espécie e, sobretudo, a gramática da resistência (ESBL, AmpC e carbapenemases), que traduz o antibiograma em escolha terapêutica.

01Classificação e microbiologia básica

A família Enterobacteriaceae reúne bacilos Gram-negativos, não esporulados, fermentadores de glicose, oxidase-negativos e nitrato-positivos, incluindo os gêneros Escherichia, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Salmonella, Shigella, Proteus, Providencia, Morganella, Serratia, Yersinia, Cronobacter, Hafnia, Pantoea, Edwardsiella e Plesiomonas (único oxidase-positivo, hoje reclassificado). Na coloração de Gram coram-se de rosa-avermelhado pela safranina após a descoloração, pois a parede rica em lipopolissacarídeo (LPS) retém o corante. Nos meios de cultura, o ágar MacConkey e o EMB separam os fermentadores de lactose (colônias rosa-avermelhadas ou com brilho verde metálico na E. coli, colônias mucóides rosadas na Klebsiella) dos não fermentadores (colônias pálidas de Salmonella, Shigella e Proteus). A identificação usa provas rápidas: TSI/KIA (reação do fundo e da superfície, gás e H2S), indol, citrato, urease, motilidade, LIA, MIO e o perfil bioquímico automatizado ou por espectrometria de massas MALDI-TOF, hoje padrão nos grandes laboratórios.

02Antígenos e estrutura: a base da sorotipagem

A parede celular dos Enterobacterales organiza-se em três camadas imunológicas cobradas em prova. O antígeno somático O é o polissacarídeo do LPS, cuja porção lipídica A é a endotoxina; o antígeno K é o polissacarídeo capsular, antifagocítico, e o antígeno H é a proteína flagelar. A combinação O e H define sorotipos de valor clínico e epidemiológico, como E. coli O157:H7 (STEC) e Salmonella enterica sorotipo Typhi. A cápsula K1 da E. coli merece destaque: composta de ácido siálico que mimetiza moléculas humanas, é o principal fator de virulência da meningite neonatal por E. coli, ao lado do antígeno K da Klebsiella, que confere o fenótipo mucóide e protege da fagocitose e do complemento.

03Fatores de virulência e fisiopatologia

A virulência dos entéricos combina adesinas, cápsulas, toxinas e sistemas de captura de ferro. As fímbrias (pili) determinam o tropismo: a fímbria P, que se liga a resíduos galabiose (Gal-Gal) do urotélio, é marca da E. coli uropatogênica causadora de pielonefrite; a fímbria tipo 1 (sensível à manose) adere ao epitélio vesical e à mucosa intestinal; as fímbrias AAF da E. coli enteroagregativa formam o padrão de tijolos empilhados (stacked bricks). O LPS, porção endotóxica da parede, ativa o TLR4 nas células do sistema imune inato, com produção de IL-1, TNF-alfa e IL-6, que em excesso sustentam a cascata do choque séptico (vasodilatação, disfunção miocárdica, coagulação intravascular disseminada). Sideróforos como a enterobactina capturam o ferro do hospedeiro; as toxinas incluem as Shiga toxinas Stx1 e Stx2 da STEC, as enterotoxinas termolábil (LT) e termoestável (ST) da ETEC e a alfa-hemolisina de cepas uropatogênicas; Salmonella e Shigella injetam efetores por sistemas de secreção tipo III que provocam invasão e inflamação intestinal; e o biofilme sobre cateteres e próteses explica as ITUs recorrentes associadas a dispositivos.

• E. coli uropatogênica: fímbrias P e tipo 1, alfa-hemolisina, sideróforos; causa cistite e pielonefrite.
• E. coli neonatal: cápsula K1 (ácido siálico) e fímbria S; meningite neonatal e bacteremia.
• Klebsiella hipervirulenta: cápsula K1/K2, regulador rmpA, aerobactina; abscesso hepático comunitário, endoftalmite e meningite, sobretudo em diabéticos.
• Salmonella: T3SS codificado em ilhas de patogenicidade (SPI-1 e SPI-2), sobrevivência intracelular em macrófagos.
• Shigella: invasão de células M e disseminação célula a célula, toxina de Shiga; dose infectante baixíssima (10 a 100 organismos).

04Síndromes clínicas: o que cada gênero causa

05Diarreias por E. coli: os cinco patotipos

A E. coli diarreica classifica-se em cinco patotipos clássicos com mecanismos distintos. A ETEC (enterotoxigênica) produz toxinas LT e ST e causa a diarreia do viajante aquosa, sem febre; a EPEC (enteropatogênica) provoca lesão attaching-effacing com perda de microvilosidades e é clássica de lactentes nos países em desenvolvimento; a EIEC (enteroinvasiva) invade o epitélio e mimetiza shiguelose; a EAEC (enteroagregativa) adere em tijolos empilhados e causa diarreia persistente, importante em crianças e pessoas com HIV; e a STEC/EHEC (produtora de toxina de Shiga), sorotipo O157:H7 e outros, causa colite hemorrágica após carne malpassada e evolui em 5 a 15% dos casos (sobretudo crianças) para síndrome hemolítico-urêmica, com anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e lesão renal aguda.

06Resistência aos beta-lactâmicos: ESBL, AmpC e carbapenemases

A hierarquia das beta-lactamases dos entéricos é o coração da prova moderna. As ESBL (espectro estendido), codadas sobretudo pelos genes CTX-M (a CTX-M-15 é dominante mundial e brasileira), TEM e SHV, hidrolisam penicilinas e cefalosporinas de terceira geração e aztreonam, poupando cefamicinas e carbapenêmicos, e são inibidas por ácido clavulânico e tazobactam: é essa sinergia com inibidores que o laboratório demonstra no teste do duplo disco. As AmpC, cromossômicas e induzíveis nos gêneros Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus indol-positivo, Providencia e Morganella (mnemônico ESPCPM), hidrolisam cefalosporinas de terceira geração e cefoxitina, escapam dos inibidores clássicos e deixam o cefepime e os carbapenêmicos ativos. As carbapenemases quebram os carbapenêmicos e subdividem-se em classe A (KPC, endêmica no Brasil desde o final dos anos 2000), classe B metalo-beta-lactamases (NDM, VIM, IMP, dependentes de zinco, inibidas por EDTA e não por avibactam) e classe D (OXA-48-like, que hidrolisa fracamente carbapenêmicos e pode apresentar fenótipo oculto, sensível a cefalosporinas, incluindo a variante brasileira OXA-370).

07Outros mecanismos de resistência (não beta-lactâmicos)

• Fluoroquinolonas: mutações em gyrA e parC (domínio quinolona-determinante), plasmídeos PMQR (qnr) e efluxo; explicam a resistência alta da E. coli comunitária à ciprofloxacina em muitas regiões do Brasil.
• Aminoglicosídeos: enzimas modificantes (acetiltransferases, fosfotransferases, nucleotidiltransferases); amicacina costuma ser a última ativa entre os aminoglicosídeos.
• Polimixinas: colistina com resistência plasmidial por mcr-1 (reportada em E. coli animal e humana) e, na Klebsiella KPC brasileira, inativação cromossômica de mgrB.
• Tigeciclina: efluxo por bombas AcrAB-TolC reguladas por RamA; concentra urina baixa, inútil em ITU.
• Sulfonamidas e trimetoprima: genes dfr e sul plasmidiais, extremamente disseminados na E. coli comunitária.

08Epidemiologia e panorama brasileiro

A OMS classificou como prioridade crítica os Enterobacterales resistentes a cefalosporinas de terceira geração e a carbapenêmicos, que concentram o maior impacto em mortalidade e custo hospitalar. No Brasil, a ESBL predominante é a CTX-M-15, e estudos nacionais mostram que algo entre um terço e a metade dos isolados invasivos de E. coli e a maioria dos de Klebsiella pneumoniae hospitalares produzem ESBL; a KPC é endêmica desde o final dos anos 2000, com sucessão de clones (ST11, ST437) e disseminação posterior de NDM (incluindo co-produção KPC mais NDM, descrita em importantes surtos nacionais) e de OXA-370, variante da OXA-48 descrita em São Paulo. Bacteremias por Enterobacterales resistentes a carbapenêmicos têm letalidade descrita entre 30 e 50% em coortes brasileiras e internacionais, refletindo atraso da terapia eficaz, virulência e gravidade do hospedeiro; daí a estratégia atual de terapia empírica estruturada por fatores de risco (colonização prévia por CRE, exposição recente a carbapenêmico, hemodiálise, internação prolongada).

09Tratamento: da cistite à bacteremia por CRE

As diretrizes IDSA 2024 e da Sociedade Brasileira de Infectologia 2025 organizam a terapia por mecanismo e por sítio da infecção, sempre começando pelo controle do foco (retirada de cateter, drenagem, desbridamento). Nas infecções por ESBL fora do trato urinário inferior, o carbapenêmico é o padrão: meropenem 1 g IV a cada 8 horas (2 g a cada 8 horas em meningite) ou ertapenem 1 g IV a cada 24 horas quando não há preocupação com Pseudomonas. O ensaio MERINO mostrou que piperacilina-tazobactam foi inferior ao meropenem na bacteremia por ESBL (mortalidade em 30 dias de cerca de 12% contra 4%), banindo a combinação como terapia deliberada nessa situação. Na cistite não complicada por ESBL, a oralidade é a regra: nitrofurantoína 100 mg VO a cada 12 horas por 5 dias, fosfomicina 3 g VO em dose única (apenas E. coli) ou trimetoprima-sulfametoxazol 160/800 mg VO a cada 12 horas por 3 a 7 dias quando o antibiograma confirmar sensibilidade.

10Prevenção e controle da disseminação

• Precauções de contato para CRE e ESBL produtoras de carbapenemase, com quarto privativo ou coortinação.
• Higiene de mãos com álcool: os Enterobacterales resistem pouco à fricção alcoólica, que é a intervenção de maior impacto.
• Culturas de vigilância (retal e perirretal) em transferências e internações de alto risco para rastrear colonização por CRE.
• Descolonização e racionalização de dispositivos: remover cateteres urinários e centrais o quanto antes (dia a dia de indicação).
• Stewardship de antimicrobianos: restrição de carbapenêmicos e fluoroquinolonas, terapia empírica estruturada e descalonamento guiado por cultura.
• Ambiente e água: surtos de NDM ligados a encanamentos e endoscópios exigem vigilância da engenharia hospitalar.

11Complicações e prognóstico

As complicações variam com a síndrome: a ITU por Proteus leva a urolitíase de estruvita e obstrução; a bacteremia por E. coli pode cursar com focos metastáticos (espondilodiscite, endocardite); a STEC ameaça com síndrome hemolítico-urêmica e suas sequelas renais e neurológicas; a pneumonia necrosante por Klebsiella cursa com abscesso e empiema; e a febre tifoide complica-se com hemorragia e perfuração intestinal ileal na terceira semana. O prognóstico das infecções resistentes depende criticamente da terapia inicial adequada: cada dia de antibiótico ineficaz na bacteremia por CRE aumenta a mortalidade, e é esse dado que sustenta o uso empírico precoce das combinações novas em pacientes graves com fatores de risco. Seguimento com hemoculturas de controle persiste indicado em endocardite e bacteremias sem foco claro; em ITU complicada, reavaliar cultura de controle apenas se houver falha clínica.

12Pontos de prova e erros comuns