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Guia prático de farmacologia para o interno que atende pacientes em uso de psicofármacos: farmacocinética do CYP450, ajustes renais, hepáticos e geriátricos, alvos laboratoriais de lítio, valproato e clozapina (ANC), e o reconhecimento e tratamento das reações graves — síndrome serotoninérgica, síndrome neuroléptica maligna e discinesia tardia.
[1] Boyer EW, Shannon M. The Serotonin Syndrome. N Engl J Med. 2005;352(11):1112-1120 · DOI 10.1056/NEJMra041867 | [2] Levenson JL. Neuroleptic Malignant Syndrome. Am J Psychiatry. 1985;142(10):1137-1145 · DOI 10.1176/ajp.142.10.1137 | [3] Leucht S, Cipriani A, Spineli L, et al. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet. 2013;382(9896):951-962 · DOI 10.1016/S0140-6736(13)60733-3 | [4] Glassman AH, Bigger JT. Antipsychotic drugs: prolonged QTc interval, torsade de pointes, and sudden death. Am J Psychiatry. 2001;158(11):1774-1782 · DOI 10.1176/appi.ajp.158.11.1774 | [5] Taylor DM, Barnes TRE, Young AH. The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry. 14ª edição. Wiley Blackwell. 2021 · DOI 10.1056/NEJMra041867
O paciente internado em enfermaria clínica ou cirúrgica frequentemente chega usando, ou vai sair prescrito com, um psicofármaco: antidepressivos e benzodiazepínicos estão entre as classes de medicamentos mais prescritas do mundo, e o ambiente hospitalar soma variáveis que mudam a farmacocinética — desidratação, disfunção renal e hepática, fim do tabagismo, dieta, polifarmácia. O interno precisa dominar três competências: ajustar doses ao contexto clínico, monitorar os parâmetros que cada classe exige (litemia, valproatemia, contagem absoluta de neutrófilos da clozapina, QTc) e reconhecer precocemente as reações adversas que matam ou incapacitam — síndrome serotoninérgica, síndrome neuroléptica maligna, intoxicação por lítio e as urgências da clozapina. Este artigo organiza doses exatas, alvos laboratoriais, critérios diagnósticos com valores e condutas passo a passo.
Os números definem a ordem de prioridade do vigilante da enfermaria. A síndrome serotoninérgica ocorre em 14% a 16% das pessoas que ingerem overdose de ISRS [1] e, mais relevante na rotina, aparece com a soma de dois serotoninérgicos ou o aumento de dose. A síndrome neuroléptica maligna (SMN) tem estimativas históricas de incidência que variam de 0,02% a 3% dos expostos a antipsicóticos; na era dos atípicos e do uso prudente por via parenteral, caiu para menos de 0,1%, mas a mortalidade permanece em torno de 10% dos casos estabelecidos quando não tratada. A discinesia tardia soma aproximadamente 5% de incidência por ano com antipsicóticos típicos, atingindo 20% a 30% em uso prolongado. A agranulocitose por clozapina acomete cerca de 1% dos tratados, com risco máximo nos primeiros 6 meses — daí o protocolo de hemograma seriado. Nenhuma dessas reações é rara o bastante para o interno não pensar nela ao menos uma vez por plantão.
Dois princípios organizam todos os ajustes da enfermaria. Primeiro: quase todos os psicofármacos são metabolizados pelo citocromo P450, e a competição ou a indução dessas enzimas explica a maioria das interações clinicamente relevantes. Segundo: o estado renal, hepático, hemodinâmico e de tabagismo do paciente muda a exposição à droga mais do que a dose escrita na prescrição. Somados, os dois princípios explicam os acidentes clássicos: a clozapina cujo nível dobra quando o paciente internado para de fumar, os tricíclicos que intoxicam quando se soma fluoxetina, o lítio que sobe quando entra um anti-inflamatório.
| Grupo | Exemplos com dose usual (adulto) | Perfil que define a escolha |
|---|---|---|
| Antipsicóticos típicos de alta potência | Haloperidol 2-20 mg/d VO; 2-10 mg IM | Bloqueio D2 potente; pouca sedação e hipotensão, muita rigidez e acatisia; SMN e QTc na via IV |
| Antipsicóticos típicos de baixa potência | Clorpromazina 75-300 mg/d | Sedação, hipotensão e efeitos anticolinérgicos marcados; raramente primeira escolha hoje |
| Antipsicóticos atípicos | Olanzapina 5-20 mg/d; risperidona 2-6 mg/d; quetiapina 150-800 mg/d; aripiprazol 10-30 mg/d; ziprasidona 40-160 mg/d | Menos extrapiramidalismo na dose média; olanzapina e quetiapina pesam no metabólico, risperidona eleva prolactina, ziprasidona prolonga QTc |
| ISRS | Sertralina 50-200 mg/d; fluoxetina 20-60 mg/d; paroxetina 20-50 mg/d; citalopram 10-40 mg/d (máximo 20 mg acima de 65 anos) | Primeira linha em depressão e ansiedade; risco serotoninérgico e interações via CYP2D6 (fluoxetina, paroxetina) |
| Tricíclicos | Amitriptilina 25-150 mg/d; nortriptilina 50-150 mg/d | Cardiotóxicos em overdose (QRS largo, bloqueios); anticolinérgicos; evitar em idosos e em risco suicida |
| ISRN e não convencionais | Venlafaxina 75-225 mg/d; duloxetina 60 mg/d; bupropiona 150-450 mg/d; mirtazapina 15-45 mg/d | Venlafaxina: hipertensão e retirada intensa; bupropiona: convulsão (não é serotoninérgica); mirtazapina: sedação e ganho de peso |
| Estabilizadores do humor | Lítio 600-1200 mg/d; valproato 20-30 mg/kg/d; carbamazepina 200-1200 mg/d; lamotrigina 25-200 mg/d | Lítio: janela terapêutica estreita; valproato: hepatotoxicidade e trombocitopenia; carbamazepina: indutor enzimático e HLA-B*15:02; lamotrigina: titulação lenta por rash |
| Benzodiazepínicos | Lorazepam 0,5-2 mg 2-4x/d; clonazepam 0,25-1 mg 2x/d; diazepam 5-10 mg | Delirium, quedas e dependência em idosos; lorazepam e oxazepam (glucuronidação, sem metabólitos ativos) preferidos em hepatopatia |
A regra geral do idoso é começar com metade da dose e aumentar devagar; a regra geral do doente agudo é reavaliar a cada mudança do estado clínico. As situações abaixo são as que mais aparecem em prova e à beira-leito.
| Situação clínica | O que muda | Ajuste prático |
|---|---|---|
| Doença renal e desidratação | Lítio tem excreção quase 100% renal; NSAIDs, IECA, BRA e tiazídicos reduzem seu clearance e elevam a litemia | Reduzir dose conforme a função renal, medir litemia 5-7 dias após qualquer mudança, suspender NSAID/IECA/tiazídico; hemodiálise remove lítio na intoxicação grave |
| Hepatopatia | Valproato é hepatotóxico; diazepam e clonazepam produzem metabólitos ativos de meia-vida longa | Evitar valproato em doença hepática ativa (TGO/TGP basais); preferir lorazepam ou oxazepam (glucuronidação); sertralina é o ISRS mais seguro em cirrose |
| Idoso (≥65 anos) | Clearance reduzido, mais anticolinérgico central, maior risco de delirium, quedas e fratura | Metade da dose inicial; evitar benzodiazepínicos e tricíclicos; citalopram no máximo 20 mg/d por QTc; revisar anticolinérgicos em toda prescrição |
| Tabagista internado que para de fumar | Perda da indução do CYP1A2 | Antecipar aumento de 30% a 100% na clozapinemia: vigiar sedação, taquicardia, convulsão; medir nível sérico e ajustar |
| Paciente em jejum (NPO) ou pós-operatório | Formas de liberação prolongada e doses fracionadas perdem sentido | Trocar lítio e divalproato de liberação prolongada por formulações de liberação imediata com a mesma dose diária; retomar via oral o quanto antes |
| Antibiótico ou antifúngico somado | Claritromicina e cetoconazol inibem CYP3A4; rifampicina induz | Vigiar sedação e ortostatismo com quetiapina e aripiprazol; rifampicina pode derrubar níveis e reativar psicose |
A metanálise em rede de Leucht e colaboradores, com 15 antipsicóticos e mais de 21.000 pacientes, confirmou que todas as drogas da classe são superiores ao placebo nos sintomas positivos e que a clozapina é a mais eficaz, seguida por amissulprida, olanzapina e risperidona [3] — eficácia que compra sedação, extrapiramidalismo e risco metabólico na proporção da potência. Para calcular trocas à beira-leito usa-se a equivalência clorpromazina-haloperidol: 100 mg de clorpromazina equivalem aproximadamente a 2 mg de haloperidol, 2 mg de risperidona, 5 mg de olanzapina ou 75 mg de quetiapina. No primeiro episódio psicótico, as doses eficazes são menores e a sensibilidade a efeitos extrapiramidais e sedativos é maior.
| Antipsicótico | Dose oral habitual (adulto) | O que monitorar |
|---|---|---|
| Haloperidol | 2-20 mg/d; agitação: 2-5 mg IM, repetir em 30-60 min se necessário | EPS e acatisia, QTc na via IV, prolactina |
| Risperidona | 2-6 mg/d (acima de 6 mg aumenta EPS sem ganho de eficácia) | Hiperprolactinemia (galactorreia, amenorreia, disfunção sexual), ortostatismo, EPS |
| Olanzapina | 5-20 mg/d | Peso, glicemia, lipídios, triglicerídeos; sedação |
| Quetiapina | 150-800 mg/d, titulada em degraus de 50-100 mg | Sedação, ortostatismo, perfil metabólico |
| Aripiprazol | 10-30 mg/d | Acatisia (o efeito adverso mais frequente), perfil metabólico favorável |
| Ziprasidona | 40-160 mg/d, sempre com alimento (sem alimento absorve metade) | QTc (prolonga em média 10 ms); não somar a outros prolongadores |
| Clozapina | 300-600 mg/d, iniciando em 12,5 mg e titulando 25-50 mg/d | ANC semanal, troponina e PCR nas 4 primeiras semanas, constipação, sialorreia, taquicardia, metabólico |
O lítio tem a janela terapêutica mais estreita entre os psicofármacos: a dose que trata e a que intoxica se aproximam, e não existe metabolismo que proteja — o que entra precisa sair pelo rim. A litemia é coletada 12 horas após a última dose. Na mania aguda o alvo é 0,8-1,2 mEq/L; na manutenção e no idoso, 0,6-0,8 mEq/L; acima de 1,5 mEq/L há sinais de intoxicação. A dose inicial usual é 600-900 mg/d fracionada (ou formulação de liberação prolongada em dose única), com nível mensurável em 5-7 dias e meia-vida de 18-24 h (até 36 h no idoso). Qualquer gastroenterite, desidratação ou introdução de NSAID, IECA/BRA ou diurético tiazídico no paciente em lítio exige checar a litemia.
| Gravidade | Litemia | Manifestações | Conduta |
|---|---|---|---|
| Leve | 1,5-2,0 mEq/L | Tremor grosseiro de extremidades, náusea, diarreia, astenia | Suspender a droga, hidratar com soro fisiológico (aumenta a excreção renal), repetir litemia em 4-6 h |
| Moderada | 2,0-2,5 mEq/L | Ataxia, disartria, nistagmo, confusão, sonolência | Suspender, hidratação salina vigorosa, monitorização cardíaca contínua, avaliação por nefrologia |
| Grave | >2,5 mEq/L (ou >4,0 na intoxicação aguda) | Convulsões, arritmias, hipotensão, hipertermia, coma, insuficiência renal | HEMODIÁLISE: indicada com litemia >4,0 mEq/L na intoxicação aguda, >2,5 mEq/L com sintomas graves ou disfunção renal, ou qualquer nível com convulsão, coma ou instabilidade hemodinâmica |
No seguimento crônico: hipotireoidismo em 5% a 35% dos usuários (TSH antes de iniciar e a cada 6-12 meses), diabetes insipidus nefrogênico (poliúria acima de 3 L/d que responde à amilorida), redução lenta da taxa de filtração, hiperparatireoidismo com cálcio elevado e teratogenicidade — a anomalia de Ebstein tem risco em torno de 1/1.000 a 1/2.000 conceptos, menor que se estimava, e o lítio estabilizado não deve ser suspenso abruptamente em gestante sem avaliação psiquiátrica. O monitoramento mínimo do paciente em uso crônico inclui creatinina e TSH a cada 6-12 meses, cálcio, peso e litemia a cada 3-6 meses quando estável.
O valproato usa dose de 20-30 mg/kg/d com alvo de valproatemia total de 50-125 mcg/mL; na mania aguda, a dose de ataque oral de 20-30 mg/kg antecipa o controle em horas. As toxicidades que o interno deve caçar: trombocitopenia dose-dependente (contar plaquetas antes e durante), hepatotoxicidade (TGO/TGP basais e diante de sintomas), hiperamonemia com encefalopatia — confusão e estupor podem aparecer com valproatemia normal; dosar amônia, suspender e considerar carnitina —, pancreatite rara, ganho de peso, alopecia, tremor e teratogenicidade: defeitos de tubo neural em 1% a 2% dos conceptos, o que faz do valproato regra geral contraindicado em mulheres em idade fértil sem contracepção eficaz. A lamotrigina, irmã de classe para a profilaxia, exige titulação lenta (25 mg/d por 2 semanas, dobrando a cada 2 semanas até 200 mg/d) porque rash cutâneo grave obriga a suspensão.
A carbamazepina trabalha com nível sérico de 4-12 mcg/mL, tem autoindução (a dose precisa ser aumentada após 2-4 semanas), produz hiponatremia em 10% a 20% dos pacientes e rash em cerca de 10% (suspender diante de lesão cutânea extensa ou mucosa). Antes de iniciar em paciente com ancestralidade asiática, solicitar o teste do alelo HLA-B*15:02, que prevê risco de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica. Como indutora potente do CYP3A4, derruba os níveis de quetiapina, aripiprazol e anticoncepcionais hormonais — falha contraceptiva é interação, não acaso. Agranulocitose é rara, mas descrita.
A clozapina é o antipsicótico mais eficaz [3] e o que exige mais vigilância. Inicia-se com 12,5 mg à noite, titulando 25-50 mg/d a cada 24-48 h até o alvo de 300-600 mg/d; a faixa sérica terapêutica é de 350-600 ng/mL e a concentração responde a fumo (indução do CYP1A2) e a fluvoxamina (inibição, contraindicada). A resposta exige contagem absoluta de neutrófilos (ANC) em protocolo: semanal por 6 meses, quinzenal por mais 6, mensal depois. As três urgências da clozapina são agranulocitose, miocardite e constipação grave com íleo — a última, a mais esquecida, pode matar: registro diário do funcionamento intestinal e laxativo profilático fazem parte da prescrição.
| ANC (mm³) | Conduta |
|---|---|
| ≥1500 | Manter clozapina; hemograma semanal por 6 meses, quinzenal por mais 6, mensal depois |
| 1000-1499 | Manter com ANC 3x/semana; investigar causas concomitantes (infecção, outras drogas mielossupressoras) |
| 500-999 | Suspender temporariamente e dosar ANC diariamente até ≥1000; retomar com cautela e re-titulação |
| <500 (agranulocitose) | Descontinuar definitivamente; não reexpor; hemograma diário e avaliação hematológica |
A síndrome serotoninérgica é toxicidade mediada por excesso de serotonina (receptores 5-HT1A e 5-HT2A no tronco e na medula), com tríade de achados autonômicos, neuromusculares e mentais. O início é rápido — dentro de 24 h da introdução, do aumento de dose ou da interação — e este é o dado que separa a síndrome serotoninérgica da SMN, que se instala em dias. Os gatilhos clássicos: soma de dois serotoninérgicos (ISRS mais IMAO é a combinação mais grave), tramadol, linezolida (IMAO reversível — prescrita na UTI sem lembrar do ISRS do paciente), fentanil, meperidina, triptanos, lítio e dextrometorfano. Os critérios de Hunter (sensibilidade 84%, especificidade 97%) bastam para o diagnóstico e dispensam exames [1].
| Grau | Achados | Conduta |
|---|---|---|
| Leve | Hiperreflexia, tremor, sudorese, midríase, taquicardia leve | Suspender o serotoninérgico, benzodiazepina oral, observação |
| Moderada | Hipertermia acima de 38 °C, clonus inducível, agitação, hiperreflexia acentuada (mais nos membros inferiores) | Suspender, benzodiazepina IV, ciproheptadina, hidratação, monitorização |
| Grave | Hipertermia acima de 40 °C, hipertonia e rigidez, clonus espontâneo, instabilidade hemodinâmica, rabdomiólise, coagulação intravascular | UTI: intubação com sedação profunda, vecurônio se hipertonia persistente (evitar succinilcolina pela hipercalemia da rabdomiólise), resfriamento ativo |
O tratamento em sequência: suspender todos os serotoninérgicos; benzodiazepina titulada (diazepam 5 mg IV, repetindo conforme necessário); ciproheptadina por via oral ou sonda, 12 mg como dose inicial e depois 2 mg a cada 2 h até resposta, mantendo 8 mg a cada 6 h (máximo 32 mg/d — único antagonista serotoninérgico prático); resfriamento ativo acima de 38,5 °C porque a hipertermia sustentada é o que mata; e, nos casos graves, UTI com sedação profunda e bloqueio neuromuscular. Dantrolene e bromocriptina não têm papel estabelecido na síndrome serotoninérgica — são drogas da SMN. Propranolol mascara os sinais autonômicos e não deve ser usado como tratamento.
A SMN é toxicidade do bloqueio D2 no hipotálamo e nos gânglios da base com disfunção simpática. Fatores de risco: antipsicóticos típicos de alta potência, via intramuscular, escalada rápida de dose, desidratação, deficiência de ferro, catatonia prévia e episódio anterior de SMN. Instala-se em dias (mediana de 1 a 2 semanas após a exposição). Os critérios de Levenson exigem os três achados maiores — febre, rigidez e creatinoquinase elevada — mais pelo menos três dos dez menores: taquicardia, pressão arterial lábil, disfagia, tremor, incontinência, alteração do nível de consciência, sudorese, leucocitose e, além da CK, reações musculares. A CK costuma superar 1.000 U/L e pode passar de 10.000; a leucocitose chega a 40.000/mm³ sem foco infeccioso. O diagnóstico é clínico e de exclusão com catatonia maligna, síndrome serotoninérgica, meningite, heat stroke e hipertireoidismo.
A discinesia tardia é o movimento coreoatetótico orofacial (mastigar, estalar a língua, grimacear) que surge após meses a anos de antipsicótico — tipicamente pelo menos 3 meses (1 mês em idosos). A escala AIMS rastreia a cada 6 meses em pacientes de risco. Fatores de risco: idade avançada, sexo feminino, transtorno do humor, diabetes e exposição acumulada. Quando a droga é suspensa, os movimentos pioram temporariamente (desmascaramento) e só então definem o prognóstico. Tratamento: reduzir a dose ao mínimo eficaz, migrar para atípico com menor risco (ou clozapina no refratário), e usar os inibidores de VMAT2 — tetrabenazina iniciando em 12,5 mg 3x/d até 100 mg/d, valbenazina 40-80 mg/d ou deutetrabenazina — que reduzem os movimentos de forma consistente. Prevenir custa menos que tratar: dose mínima eficaz, atípicos e AIMS seriada.
1.Paciente tabagista em clozapina é internado e para de fumar abruptamente. O que acontece com a clozapinemia e por quê?
2.Qual é o alvo de litemia na mania aguda e na manutenção, respectivamente?
3.Segundo os critérios de Hunter, qual combinação confirma síndrome serotoninérgica?
4.Qual é a conduta farmacológica específica da síndrome serotoninérgica moderada a grave?
5.No protocolo de monitoramento da clozapina, qual valor de ANC exige descontinuação DEFINITIVA sem reexposição?
6.A tríade que, junto com rigidez, define os critérios de Levenson para síndrome neuroléptica maligna é:
7.Qual combinação de drogas eleva o risco de intoxicação por lítio e exige checagem da litemia?
8.QTc de 520 ms detectado em ECG de rotina de paciente que iniciou ziprasidona. Conduta?
9.Paciente em valproato evolui com estupor e valproatemia de 85 mcg/mL (dentro do alvo). Qual investigação explica melhor o quadro?
10.Sobre benzodiazepínicos na enfermaria, qual é a escolha preferencial em hepatopata e por quê?
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