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Revisão completa dos erros inatos da imunidade que se manifestam no adulto, com foco na rinossinusite de repetição como porta de entrada. Cobrimos classificação IUIS, rastreio imunológico laboratorial passo a passo, critérios de CVID, doses de imunoglobulina e as pegadinhas clássicas de prova.
[1] Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, et al. Human inborn errors of immunity: 2022 update on the classification from the IUIS Expert Committee. J Clin Immunol. 2022;42(7):1473-1507 · DOI 10.1007/s10875-022-01289-8 | [2] Seidel MG, Kindle G, Gathmann B, et al. The European Society for Immunodeficiencies (ESID) Registry Working Definitions for the Clinical Diagnosis of Inborn Errors of Immunity. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(6):1763-1770 · DOI 10.1016/j.jaip.2019.02.004 | [3] Goudouris ES, Condino-Neto AA, Costa-Carvalho BT, et al. II Brazilian Consensus on the use of human immunoglobulin in patients with primary immunodeficiencies. Einstein (São Paulo). 2017;15(1):1-16 · DOI 10.1590/S1679-45082017AE3844 | [4] Fokkens WJ, Lund VJ, Hopkins C, et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020 (EPOS 2020). Rhinology. 2020;58(Suppl 29):1-464 · DOI 10.4193/Rhin20.600 · DOI 10.1007/s10875-022-01289-8
As imunodeficiências primárias, hoje chamadas de erros inatos da imunidade (IEI), deixaram de ser tema exclusivo da pediatria. A atualização de 2022 do comitê da International Union of Immunological Societies cataloga 485 doenças distintas, e as atualizações mais recentes já ultrapassam 550 entidades; grande parte delas pode se manifestar, ou só ser reconhecida, na vida adulta. O paciente adulto tipicamente chega à clínica médica, ao otorrino ou ao pneumologista com rinossinusite de repetição, pneumonias recorrentes ou bronquiectasias de causa inexplicada, e percorre anos de antibióticos e cirurgias sinusais antes de alguém dosar imunoglobulinas. O atraso diagnóstico médio no adulto gira em torno de 4 a 6 anos, tempo suficiente para acúmulo de dano pulmonar irreversível. Para a prova, o aluno precisa dominar três eixos: reconhecer os sinais de alerta, solicitar e interpretar o rastreio imunológico laboratorial e conhecer os esquemas de reposição de imunoglobulina.
IEI são distúrbios monogênicos ou poligênicos que comprometem o desenvolvimento ou a função do sistema imune, predispondo a infecções, autoimunidade, autoinflamação, alergia, linfoproliferação e neoplasias. A definição moderna é bem mais ampla que a antiga equação de imunodeficiência igual a infecção de repetição: cerca de um terço dos pacientes com IEI manifesta primariamente fenótipos de desregulação imune. O termo primária distingue a causa genética das imunodeficiências secundárias (HIV, drogas, perdas proteicas, neoplasias linfoides), distinção obrigatória antes de fechar qualquer diagnóstico.
| Categoria IUIS | Exemplos | Infecções típicas | Pistas não infecciosas |
|---|---|---|---|
| Imunodeficiências combinadas (T e B) | SCID; defeitos de IL2RG, RAG1/2, ADA | Pneumonia por Pneumocystis jirovecii, CMV, candidíase mucocutânea persistente | Linfopenia CD4 grave, diarreia crônica, falência de desenvolvimento |
| Combinadas sindrômicas | Síndrome de DiGeorge (22q11.2), ataxia-telangiectasia | Sinopulmonares de repetição, candidíase | Cardiopatia conotruncal, ataxia, telangiectasias, dismorfia |
| Predominantemente de anticorpos | CVID, agamaglobulinemia de Bruton, deficiência seletiva de IgA, deficiência específica de anticorpos (SAD) | Sinusite, otite, pneumonia e giardíase por bactérias encapsuladas | Bronquiectasias, granulomas, autoimunidade, esplenomegalia |
| Desregulação imune | ALPS, síndromes CTLA4 e LRBA, defeitos de NFKB1/NFKB2 | Sinopulmonares que começam na vida adulta | Linfoproliferação, citopenias autoimunes, enteropatia |
| Defeitos de fagócitos | Doença granulomatosa crônica (CGD), adesão leucocitária (LAD) | Abscessos, adenites e osteomielite por Staphylococcus aureus, Serratia, Burkholderia, Nocardia, Aspergillus | Granulomas, linfadenite supurativa, hepatoesplenomegalia |
| Imunidade inata | Defeitos de TLR3, UNC93B1, IRF7 | Encefalite herpética recorrente, pneumonias virais graves | Infecção por um único agente, sem outros fenótipos |
| Autoinflamatórias | Febre mediterrânea familiar, TRAPS | Febre recorrente estéril (não são imunodeficiências no sentido estrito) | Serosite, amiloidose |
| Complemento | Deficiências de C5 a C9 e properdina; deficiência de C1-INH | Doença meningocócica invasiva recorrente (via terminal); angioedema hereditário (C1-INH) | Ausência de outras suscetibilidades infecciosas |
| Falência medular | Anemia de Fanconi, disqueratose congênita | Infecções por neutropenia crônica | Citopenias, malformações, unhas displásicas |
Estimativas populacionais indicam prevalência de formas clinicamente significativas em torno de 1:1.200 a 1:2.000 nascidos vivos, com números muito maiores se incluídas formas leves e assintomáticas. A deficiência seletiva de IgA é a IEI mais comum em descendentes de europeus (1:300 a 1:700); a deficiência comum variável de imunoglobulinas (CVID) tem prevalência estimada de 1:25.000 a 1:50.000, é a IEI sintomática que mais demanda reposição no adulto e tem pico de diagnóstico entre 20 e 40 anos, com leve predominância feminina. Nos registros internacionais e brasileiros, as deficiências predominantemente de anticorpos respondem por cerca de metade a dois terços dos casos notificados. Considerando todos os fenótipos, a maioria das IEI se manifesta ou é diagnosticada apenas após os 18 anos, o que torna o tema obrigatório na clínica de adultos.
Nas deficiências de anticorpos, a produção inadequada de IgG e IgA compromete a opsonização de bactérias encapsuladas e a ativação do complemento nas mucosas. O resultado é a falha de clareamento de Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae não tipável e Moraxella catarrhalis da mucosa sinonasal, com colonização persistente, formação de biofilmes e inflamação crônica que remodela a mucosa e obstrui os óstios sinusais. O círculo vicioso de obstrução, estase de secreção e dano epitelial explica por que a rinossinusite crônica do paciente com CVID responde mal a antibióticos e a cirurgias isoladas. Na árvore brônquica o mesmo mecanismo produz bronquiectasias em 17 a 40% dos pacientes com CVID, principal causa de morbidade a longo prazo.
Os demais compartimentos imunes têm assinaturas próprias, muito cobradas em prova. Defeitos da via terminal do complemento (C5 a C9) impedem a montagem do complexo de ataque à membrana e aumentam em até 10.000 vezes o risco de doença meningocócica invasiva, sem maior suscetibilidade a outras bactérias piogênicas. Na CGD, mutações em componentes do complexo NADPH oxidase (gp91phox na forma ligada ao X, responsável por cerca de 65% dos casos) abolem o estouro respiratório do neutrófilo: sobrevivem microrganismos catalase-positivos, como S. aureus, Burkholderia cepacia, Serratia marcescens, Nocardia e Aspergillus, e os macrófagos ativados formam granulomas. Defeitos do eixo IL-12/IFN-gama predispõem a BCGite e micobacterioses ambientais. Nos defeitos de células T somam-se infecções oportunistas por Pneumocystis, CMV e Candida. Por fim, mutações de genes de desregulação (CTLA4, LRBA, NFKB1, NFKB2) explicam o adulto que chega ao ambulatório com hipogamaglobulinemia associada a citopenias autoimunes e enteropatia, fenótipo cada vez mais reconhecido.
A rinossinusite recorrente ou crônica é a manifestação inicial mais frequente das deficiências de anticorpos no adulto, presente em cerca de metade dos pacientes com CVID, em geral associada a otite média crônica, bronquite de repetição e pneumonias. O padrão que deve acender o alerta combina duas ou mais sinusites significativas por ano, necessidade de antibióticos prolongados ou venosos, ou sinusite que persiste apesar de cirurgia sinusal adequada. A EPOS 2020 inclui explicitamente a investigação imunológica entre as causas sistêmicas a pesquisar na rinossinusite crônica refratária ou com pólipos de repetição em adulto.
Apresentações atípicas no adulto merecem atenção redobrada: CVID mimetizando sarcoidose (granulomas pulmonares, hepáticos e cutâneos com hipogamaglobulinemia), linfadenopatia e esplenomegalia simulando linfoma, enteropatia simulando doença de Crohn e hipogamaglobulinemia atribuída erroneamente a drogas (fenitoína, rituximabe, corticoides) sem que sejam suspendidas para reavaliação. Febre recorrente com adenite supurada e granulomas em criança ou adulto jovem aponta para CGD; meningite por Neisseria em adolescente ou adulto jovem, para deficiência de complemento terminal.
| Exame | O que avalia | Achado sugestivo de IEI |
|---|---|---|
| IgG, IgA e IgM quantitativas | Produção basal de anticorpos | Queda de 2 desvios-padrão abaixo da média para a idade; no adulto, IgG frequentemente abaixo de 400 mg/dL na CVID |
| Resposta à vacina pneumocócica 23 valentes | Função de linfócitos B independente de auxílio de células T | Menos de 70% dos 12 sorotipos avaliados com título de 1,3 mcg/mL ou mais após vacinação; define deficiência específica de anticorpos quando as imunoglobulinas são normais |
| Subpopulações CD3/CD4/CD8, CD19, CD16/56 | Compartimentos T, B e NK | Linfopenia CD4 abaixo de 300/mm3 no adulto; ausência de células B (agamaglobulinemia de Bruton) |
| CH50 | Via clássica e terminal do complemento | Ausente ou indetectável nas deficiências de C1 a C8; normal na via alternativa isolada |
| AH50 | Via alternativa do complemento | Ausente com CH50 normal sugere deficiência de properdina ou C3 |
| Teste de diidrorodamina (DHR) | Estouro respiratório do neutrófilo | Ausente ou muito reduzido na doença granulomatosa crônica |
A pedra angular das deficiências de anticorpos sintomáticas é a reposição de imunoglobulina (IgRT), que reduz em mais da metade a incidência de pneumonias e outras infecções graves e ajuda a prevenir a progressão para bronquiectasias. O II Consenso Brasileiro da ASBAI padroniza as doses usadas no país. A meta terapêutica é manter o vale (trough) de IgG acima de 500 a 600 mg/dL, ajustando pela frequência de infecções e não apenas pelo valor absoluto.
| Via | Esquema habitual | Vantagens | Limitações |
|---|---|---|---|
| Intravenosa (IVIG) | 400 a 600 mg/kg a cada 3 a 4 semanas | Ajuste rápido da dose, infusão supervisionada | Picos e vales de nível, acesso venoso, cefaleia e reações infusionais |
| Subcutânea (SCIG) | 100 a 200 mg/kg por semana, em infusões domiciliares | Níveis estáveis, autonomia, menos reações sistêmicas | Múltiplas infusões semanais, treinamento inicial |
| Subcutânea com hialuronidase (fSCIG) | 300 a 600 mg/kg a cada 3 a 4 semanas | Estabilidade da via subcutânea com o intervalo da intravenosa | Volume local infundido, custo elevado |
A rinossinusite do imunodeficiente exige tratamento prolongado e integrado: lavagens salinas, corticoide nasal, antibióticos de 10 a 21 dias nas exacerbações e revisão cirúrgica funcional quando há obstrução anatômica, sempre com a noção de que a cirurgia restaura a ventilação, mas não substitui a reposição imunológica. Na deficiência seletiva de IgA assintomática o tratamento é apenas sintomático; a reposição de imunoglobulina comum é contraindicada de rotina porque o paciente pode desenvolver anticorpos anti-IgA e apresentar reação anafilática grave nas infusões subsequentes.
O prognóstico do adulto com deficiência de anticorpos depende de dois determinantes: idade ao diagnóstico e dano pulmonar acumulado. As complicações esperadas incluem bronquiectasias (17 a 40% dos CVID), doença intersticial granulomatosa-linfocítica (GLILD) em 10 a 20%, enteropatia com má absorção em cerca de 20%, citopenias autoimunes (a púrpura trombocitopênica imune é a mais comum) em 20 a 25%, esplenomegalia e aumento do risco de linfoma (estimado em 6 a 10 vezes) e de neoplasia gástrica. Nas deficiências de complemento terminal, a recorrência da doença meningocócica é a principal ameaça, embora a letalidade de cada episódio seja menor que na população geral. O seguimento estruturado reduz mortalidade: vale de IgG a cada 3 a 6 meses, espirometria anual, tomografia de tórax quando indicada, rastreio de autoimunidade e citopenias, vacinação de contatos e aconselhamento genético familiar.
1.Homem de 32 anos com duas pneumonias no último ano, quatro sinusites tratadas com antibióticos e bronquiectasias iniciais na tomografia. Qual o primeiro exame do rastreio imunológico?
2.Adolescente com segundo episódio de meningococcemia. Qual investigação tem maior probabilidade de positivo?
3.Segundo a definição operacional do registro ESID, a CVID pode ser fechada a partir de qual idade?
4.Criança com abscessos hepáticos recorrentes, linfadenite supurativa por Staphylococcus aureus e granulomas em fígado. Qual defeito e qual teste confirmam?
5.Qual esquema de reposição de imunoglobulina intravenosa é o padrão para adulto com CVID sintomática?
6.Sobre vacinas em pacientes com IEI, qual afirmação é correta?
7.Paciente com imunoglobulinas normais, mas pneumonias e sinusites de repetição e resposta vacinal polissacarídica ruim. Qual o diagnóstico?
8.Por que a imunoglobulina exógena é evitada de rotina na deficiência seletiva de IgA?
9.Criança vacinada com BCG que desenvolve BCGite disseminada e adenite por micobactéria ambiental. Qual eixo imunológico deve ser investigado?
10.Adulto com granulomas pulmonares e cutâneos, PTI e IgG de 320 mg/dL. A conduta de rastreio que melhor esclarece é:
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