Hipersensibilidade e Alergia: Classificação de Gell e Coombs e Reação Tipo I na Prática

Hipersensibilidade é o nome dado às respostas imunes que, em vez de proteger o hospedeiro, causam dano tecidual excessivo ou desproporcional ao antígeno. Dentro desse universo, a alergia — reação de hipersensibilidade iniciada por anticorpos IgE contra alérgenos ambientais, alimentos, venenos ou fármacos — é a forma mais prevalente de doença imunológica no mundo: a rinite alérgica afeta de 10% a 30% da população, a asma atinge mais de 300 milhões de pessoas e a anafilaxia tem prevalência ao longo da vida estimada entre 0,05% e 2%. Para a prova, o aluno precisa dominar três eixos: a classificação de Gell e Coombs (com exemplos clínicos de cada tipo), a fisiopatologia da reação tipo I em duas fases e o manejo da anafilaxia com adrenalina intramuscular — o erro mais classicamente cobrado é trocar a droga de primeira linha por anti-histamínico ou corticoide.

01Definição e classificação: os quatro tipos de Gell e Coombs

A classificação proposta por Gell e Coombs (1963) divide as reações de hipersensibilidade em quatro tipos conforme o efetor imunológico dominante: IgE (tipo I, imediata), anticorpo citotóxico IgG/IgM (tipo II), imunocomplexos (tipo III) e linfócitos T (tipo IV, retardada). O critério temporal é o primeiro filtro diagnóstico na prática: reações em minutos sugerem tipo I; reações em horas a poucos dias com vasculite ou dermatite sugerem III ou IV. Alguns autores modernos (classificação de Pichler) subdividem o tipo IV em IVa (Th1), IVb (Th2/eosinofílica), IVc (citotóxica por TCD8, como a necrólise epidérmica tóxica) e IVd (neutrofílica), mas a nomenclatura Gell e Coombs continua sendo o padrão cobrado nas provas brasileiras.

02Epidemiologia das doenças alérgicas

As doenças alérgicas concentram-se na infância e na adolescência e acompanham a transição epidemiológica: quanto mais urbanizado o país, maiores as prevalências (hipótese da higiene — menor exposição a microrganismos e parasitas desloca a resposta imune para o perfil Th2). A rinite alérgica acomete 10% a 30% da população mundial; no Brasil, o estudo ISAAC identificou sintomas de rinite em torno de 25% a 30% dos adolescentes. A asma afeta mais de 300 milhões de pessoas no planeta e, no Brasil, tem prevalência estimada em cerca de 10% a 15% dos escolares, com mortalidade ainda relevante e majoritariamente evitável. A alergia alimentar afeta aproximadamente 5% a 10% das crianças e até 5% dos adultos em países ocidentais, com leite, ovo, amendoim, nozes, trigo, soja, peixes e camarão respondendo pela grande maioria dos casos. Cerca de 0,5% a 3,5% da população geral já apresentou reação sistêmica a veneno de himenópteros (abelha, vespa, marimbondo). Um dado de prova: cerca de 10% da população carrega o rótulo de alérgico à penicilina, mas menos de 2% têm alergia confirmada ao serem testados — a maioria dos rótulos é falsa e nega indevidamente o antibiótico de primeira linha.

03Fisiopatologia da hipersensibilidade tipo I: sensibilização, fase imediata e fase tardia

A primeira exposição ao alérgeno é silenciosa (fase de sensibilização): o antígeno é capturado por células apresentadoras, processado e apresentado a linfócitos T CD4 virgens, que, sob influência de IL-4 e IL-13 e do perfil Th2, ativam linfócitos B. Os B sofrem comutação de classe para IgE (switching epsilon, dependente de CD40-CD40L e IL-4) e produzem IgE específica, que se liga com alta afinidade ao receptor FcεRI na superfície de mastócitos e basófilos — a célula fica armada, mas o paciente ainda não tem sintomas. A atopia é a predisposição genética a esse desvio Th2, com forte agregação familiar e polimorfismos em genes de IL-4, IL-13 e STAT6.

Na reexposição, o alérgeno bivalente ou multivalente cruza duas IgE adjacentes na superfície do mastócito (bridging), disparando desgranulação em segundos. A fase imediata (5 a 30 minutos) é dominada por mediadores pré-formados — histamina, triptase, quimase, heparina — e por mediadores recém-sintetizados da via da fosfolipase A2/ciclooxigenase e 5-lipoxigenase: prostaglandina D2, leucotrienos C4, D4 e E4 e fator ativador de plaquetas (PAF). O resultado é vasodilatação, aumento da permeabilidade, prurido, broncoespasmo e hipersecreção. A fase tardia (2 a 8 horas depois) resulta da recapitulação por citocinas mastocitárias (TNF, IL-4, IL-13) e da infiltração de eosinófilos, basófilos e linfócitos Th2, perpetuando congestão nasal, obstrução brônquica e hiper-reatividade — é a razão pela qual a crise não termina quando a histamina cai.

• Mediadores pré-formados (grânulos): histamina (prurido, vasodilatação, secreção), triptase (marcador de desgranulação), quimase, heparina.
• Mediadores lipidicos neossintetizados: leucotrienos LTC4/D4/E4 (broncoespasmo prolongado, alvo dos antileucotrienos), prostaglandina D2, PAF.
• Citocinas mastocitárias: IL-4 e IL-13 (amplificam Th2 e IgE), TNF (recrutamento neutrofílico e endotelial), IL-5 (sobrevivência de eosinófilos).
• Eosinófilos da fase tardia: liberam proteína básica principal e MBP, tóxicas ao epitélio respiratório.

04Tipos II, III e IV: mecanismos que caem em prova

Na hipersensibilidade tipo II, anticorpos IgG ou IgM dirigidos a antígenos de superfície celular ou da matriz tecidual lesionam o alvo por três vias: ativação do complemento até o complexo de ataque à membrana (MAC, C5b-C9), opsonização com fagocitose esplênica ou hepática, e citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC). Exemplos canônicos com o autoanticorpo correspondente: anemia hemolítica autoimune a quente (IgG anti-eritrócito, hemólise extravascular esplênica), doença hemolítica perinatal por anti-D (hemólise intravascular por complemento), púrpura trombocitopênica imune (anti-GPIIb/IIIa), síndrome de Goodpasture (anti-colágeno tipo IV da membrana basal glomerular e alveolar), pênfigo vulgar (anti-desmogleina 3, acantólise) e anemia perniciosa (anti-fator intrínseco). Nas variantes anti-receptor sem dano celular direto, o anticorpo estimula (Graves, anti-TSHR) ou bloqueia (miastenia grave, anti-receptor de acetilcolina) a função.

Na tipo III, o desequilíbrio antígeno-anticorpo favorece imunocomplexos circulantes de tamanho intermediário que se depositam em leitos de alta pressão hidrostática (glomérulo, sinóvia, pele, serosas), ativam complemento e recrutam neutrófilos, gerando vasculite leucocitoclástica. A reação de Arthus é a forma local: edema e ulceração 4 a 12 horas após injeção intradérmica do antígeno em hospedeiro imunizado. A doença do soro é a forma sistêmica: febre, urticária, artralgias, linfadenopatia e proteinúria 7 a 10 dias após a exposição (soros heterólogos, biológicos monoclonais, penicilinas), por deposição de imunocomplexos formados contra a proteína estranha.

Na tipo IV, não há anticorpo: linfócitos T previamente sensibilizados reconhecem o antígeno apresentado por MHC II (Th1) ou MHC I (TCD8) e recrutam macrófagos por IFN-γ e IL-17, formando granulomas, ou matam células-alvo diretamente (perforinas e granzimas). O protótipo é a dermatite de contato alérgica por haptenos metálicos (níquel, cromo, cobalto) e borracha de luvas: eczema vesiculoso pruriginoso que surge 24 a 72 horas após o contato. A intradermorreação de Mantoux lida em 48 a 72 horas e as lesões granulomatosas da tuberculose, hanseníase e sarcoidose seguem o mesmo mecanismo. Na sub-classificação de Pichler, IVa é Th1/macrófago, IVb é Th2/eosinofílica (exacerbações asmáticas por fármacos), IVc é citotoxicidade TCD8 (NET/Stevens-Johnson) e IVd é neutrofílica (pustulose generalizada, síndrome de Sweet).

05Apresentação clínica: do espectro alérgico à anafilaxia

A rinite alérgica apresenta rinorreia aquosa, espirros em salva, prurido nasal e obstrução, com o sinal da saliência horizontal (rugas no dorso nasal) e olheiras alérgicas por congestão venosa; a conjuntivite acompanha em grande parte dos casos. A asma alérgica cursa com sibilos, tosse noturna e dispneia paroxística, tipicamente com variabilidade do pico de fluxo maior que 20%. A alergia alimentar IgE-mediada causa síndrome oral alérgica (prurido labial e faríngeo por reatividade cruzada com pólenes), urticária de contato, vômitos e, nos casos graves, anafilaxia. As reações a veneno evoluem com reação local grande (edema maior que 10 cm persistindo mais de 24 horas) ou sintomas sistêmicos — prurido generalizado, urticária, angioedema, laringoespasmo, broncoespasmo e hipotensão.

Anafilaxia é a emergência da tipo I. Os critérios diagnósticos de NIAID/FAAN (2006) são cobrados literalmente: a anafilaxia é provável quando há início agudo (minutos a horas) com envolvimento cutâneo-mucoso (urticária generalizada, prurido, flush, lábios e língua edemaciados) SOMADO a pelo menos um de: comprometimento respiratório (dispneia, sibilos, estridor, queda de SpO2), hipotensão ou síncope, ou sintomas gastrointestinais graves (vômitos persistentes, dor abdominal); OU quando há dois ou mais sistemas acometidos após exposição a alérgeno provável; OU hipotensão após exposição conhecida. Hipotensão é definida como queda maior que 30% da pressão basal ou, por faixa, PAS menor que 70 mmHg em lactentes, menor que 70 + (2 x idade) de 1 a 10 anos, e menor que 90 mmHg em adultos.

06Diagnóstico: provas cutâneas, IgE específica, triptase e provocação

O prick test (teste puntório) é o método de primeira linha para alergia IgE-mediada: gota do extrato alergênico no antebraço ou dorso, puntura com lanceta de 1 mm, leitura em 15 a 20 minutos, considerando positivo a pápula com diâmetro 3 mm ou maior que o controle negativo (diluente). Requer controle positivo com histamina (verifica ausência de efeito de anti-histamínicos — que devem ser suspensos de 5 a 7 dias antes; antidepressivos e beta-bloqueadores exigem análise de risco) e não é realizado durante exacerbação grave de asma. A IgE sérica específica (ImmunoCAP e similares) dosa anticorpos no soro, com ponto de corte usual de 0,35 kU/L; tem sensibilidade comparável ao prick para inalantes, não é afetada por anti-histamínicos e é a opção em dermatografismo ou lesões cutâneas extensas.

A dosagem de IgE total tem papel limitado: valores elevados sustentam atopia ou parasitose (valores de referência em adultos geralmente abaixo de 100-150 kU/L), mas não identificam o alérgeno. A triptase sérica deve ser colhida idealmente entre 15 e 120 minutos do início da anafilaxia (pico), com amostra basal após 24 horas: elevação de 20% + 2 sobre a basal confirma ativação mastocitária, e basal persistentemente maior que 11,4 microgramas/L sugere mastocitose sistêmica, indicando pesquisa de mutação KIT D816V. O diagnóstico molecular por componentes (component-resolved diagnosis) aumenta a precisão: Ara h 2 (amendoim) e Gal d 1 (ovomucoide do ovo) predizem reações graves e persistência, enquanto sensibilizações a componentes cruzados com pólen preveem reações leves. O teste de provocação oral controlado em ambiente hospitalar permanece o padrão-ouro para alergia alimentar. Para hipersensibilidade tipo IV, o patch test com leitura em 48 e 72-96 horas é o método de escolha (dermatite de contato).

07Tratamento: da medicação sintomática à imunoterapia específica

O tratamento segue uma escada: evitação do alérgeno identificável, medicação sintomática anti-inflamatória e, nos casos moderados a graves ou com risco anafilático, imunoterapia específica com alérgeno (AIT) e anticorpos monoclonais. Anti-histamínicos H1 de segunda geração são a base da rinite e da urticária por bloquearem o receptor H1 sem efeito anticolinérgico relevante. Corticoides intranasais são os medicamentos mais eficazes da rinite persistente (efeito máximo em dias a semanas). Antileucotrienos (montelucaste 10 mg/dia oral; 4-5 mg em crianças) bloqueiam o receptor CysLT1, úteis na asma e na rinite com componente bronquial, com advertência de neuropsiquiátricos na bula. Corticoides sistêmicos curtos reservam-se a exacerbações.

A imunoterapia específica com alérgeno (vacinas antialérgicas) é o único tratamento capaz de modificar a história natural da doença: aplicações subcutâneas (SCIT) ou sublinguais (SLIT) do alérgeno em doses escalonadas induzem linfócitos T reguladores, IL-10, TGF-beta e anticorpos bloqueantes IgG4, deslocando a resposta de Th2 para Treg. A duração é de 3 a 5 anos para eficácia sustentada. No alergia a veneno de himenópteros, a SCIT é o grande sucesso da especialidade, protegendo mais de 90% (até 95-98% em séries) dos pacientes contra reações sistêmicas futuras — indicada a todo paciente com anafilaxia prévia a veneno e teste positivo. SLIT com comprimidos sublinguais de ácaros e gramíneas é opção para rinite moderada-grave e asma leve controlada.

08Anafilaxia: reconhecer e tratar em minutos

A mortalidade da anafilaxia está diretamente ligada ao atraso na adrenalina: a maioria das mortes ocorre em pacientes que receberam a droga tardiamente ou nunca a receberam. A adrenalina reverte os três mecanismos letais — vasodilatação (alfa-1 vasoconstritor), broncoespasmo (beta-2) e estabilidade mastocitária (beta-2) — enquanto anti-histamínicos e corticoides são apenas coadjuvantes e nunca substituem a primeira dose.

• 1. Chamar ajuda e afastar o gatilho (suspender infusão do fármaco, remover ferrão por raspagem).
• 2. Adrenalina IM 0,01 mg/kg (máximo 0,5 mg no adulto) na face anterolateral da coxa, sem demora; repetir a cada 5-15 minutos se não houver resposta.
• 3. Posicionar o paciente em decúbito dorsal com MMII elevados; gestante em decúbito lateral esquerdo; sentado se predominar desconforto respiratório.
• 4. Oxigênio alto fluxo (meta SpO2 ≥ 94%), acessos venosos calibrosos e expansão agressiva com 20 mL/kg de cristaloide em bólus para hipotensão (fuga capilar de até 35% da volemia).
• 5. Broncoespasmo refratário: salbutamol inalatório 100-200 µg (2 jatos) ou nebulização de 2,5-5 mg, repetidos; considerar adrenalina contínua IV em UTI.
• 6. Coadjuvantes apenas após a adrenalina: anti-H1 (ex.: cetirizina 10 mg VO ou difenidramina 25-50 mg IV/IM) para urticária e corticoide (hidrocortisona 200 mg IV ou metilprednisolona 1-2 mg/kg) na tentativa de prevenir reação bifásica — evidência limitada.
• 7. Observação mínima de 4-6 horas (12-24 h nos casos graves ou com fatores de risco), alta com autoinjetor de adrenalina, plano escrito de ação e encaminhamento ao alergista.

09Complicações, prognóstico e seguimento

Reação bifásica ocorre em 3% a 20% dos casos — recorrência da anafilaxia 1 a 72 horas após a resolução inicial, na maioria dentro de 8 horas — e justifica o período de observação. Fatores de risco para gravidade e morte: asma não controlada, doença cardiovascular, mastocitose (elevação basal de triptase), atraso na adrenalina, adolescentes e adultos jovens com alergia alimentar, e cofatores como exercício, AINEs, álcool, infecção viral e menstruação (anafilaxia dependente de estrogênio). O prognóstico da rinite e da asma alérgicas é excelente com tratamento adequado; a marcha alérgica (atopia → dermatite atópica → rinite → asma) é o conceito longitudinal que explica a coexistência das doenças. Seguimento: reavaliar necessidade de imunoterapia, treinar o uso do autoinjetor (prescrever dois, um para cada local), retestar alergia a penicilina rotulada antes de negar betalactâmicos e reavaliar tolerância a leite e ovo em crianças (superação em torno de 80% até a idade escolar).

10Pontos de prova e erros comuns