Histologia das Glândulas Endócrinas: Hipófise, Tireoide, Suprarrenal, Pâncreas e Pineal

01O que faz uma glândula ser endócrina

Glândulas endócrinas são agregados de células epiteliais que secretam seus produtos (hormônios) diretamente na corrente sanguínea ou linfática, sem ductos, ao contrário das exócrinas. Três marcadores histológicos universais delatam uma glândula endócrina ao microscópio: riquíssima vascularização com capilares fenestrados, que aceleram a troca de hormônios; grânulos de secreção delimitados por membrana (grânulos de núcleo denso nas células peptídicas) ou gotículas lipídicas citoplasmáticas e cristas mitocondriais tubulares nas células esteroidogênicas; e ausência de luz ductal, com as células organizadas em cordas, folículos ou agrupamentos sustentados por reticulina. O sistema endócrino organiza-se em glândulas discretas (hipófise, pineal, tireoide, paratireoides, suprarrenais) e em sistemas disseminados (ilhotas pancreáticas, sistema neuroendócrino difuso do trato gastrointestinal e respiratório, justaglomerular do rim). A origem embriológica é ficha de prova: epitélio faríngeo (estomodeu) origina a adenoipófise pelo saco de Rathke e a tireoide pelo primórdio tireoidiano mediano; o neuroectoderma do assoalho do diencéfalo origina a neuroipófise; a crista neural origina as células parafoliculares da tireoide e a medular da suprarrenal; o mesoderma intermediário origina o córtex suprarrenal; e o endoderma intestinal origina as ilhotas pancreáticas e o sistema neuroendócrino difuso.

02Hipófise: adenoipófise e suas células cromófilas

A hipófise (sela túrcica, cerca de 0,5 g no adulto) divide-se em adenoipófise (pars distalis, pars tuberalis e pars intermedia) e neuroipófise (pars nervosa e infundíbulo). Na pars distalis, as células dispõem-se em cordas e ninhos entre capilares fenestrados e classificam-se pela afinidade tintorial em cromófilas (cerca de metade) e cromófobas (minoritárias, correspondem a células desgranuladas ou de reserva). As cromófilas acidófilas coram com corantes ácidos (eosina, laranja de G) e produzem hormônios polipeptídicos simples: somatotrofos (GH, o tipo mais numeroso, granulos densos de cerca de 300 a 600 nanômetros) e lactotrofos (PRL, que se hipertrofiam na gestação e lactação). As cromófilas basófilas coram com corantes básicos e são PAS positivas por secretarem glicoproteínas ou precursores glicados: corticotrofos (ACTH derivado da POMC, também MSH e beta-lipotropina), tirotrofos (TSH) e gonadotrofos (LH e FSH, frequentemente na mesma célula). A regulação vem do sistema portal hipotálamo-hipofisário: neurônios hipotalâmicos liberam fatores liberadores e inibidores na primeira rede capilar da eminência média, e o sangue portal carrega esses fatores à segunda rede na pars distalis, permitindo concentrações altas locais e controle fino; o feedback negativo dos hormônios periféricos fecha o eixo.

03Neuroipófise: onde o hormônio é feito longe e estocado perto

A neuroipófise não é glândula secretora propriamente: é um armazém e liberador de hormônios sintetizados nos corpos celulares dos neurônios magnocelulares dos núcleos supraóptico e paraventricular do hipotálamo (o núcleo supraóptico predomina na produção de ADH e o paraventricular na de ocitocina, com produção mista). Os axônios descem pelo infundíbulo, e seus terminais dilatados cheios de neurosecreção são os corpos de Herring, visíveis à luz como expansões eosinofílicas irregulares junto aos capilares fenestrados; a sinalização para liberação é a despolarização do neurônio, com exocitose de grânulos na terminal. As células da glia local são os pituícitos, responsáveis por sustentação e modulação. A pars intermedia humana é rudimentar, com cistos coloides e células basófilas, e praticamente não funciona; nos vertebrados inferiores produz intermedioliberinas e MSH. Correlação de prova: lesão da neuroipófise ou do tracto hipotálamo-neuroipofisário causa diabetes insipidus central (poliúria hipotônica e polidipsia por falta de ADH), enquanto a necrose pós-parto da adenoipófise caracteriza a síndrome de Sheehan, com falência da lactação como primeira manifestação, por serem os lactotrofos a única população que hipertrofia no parto.

04Pineal: melatonina e corpúsculos arenáceos

A pineal (epífise) recobre o teto do terceiro ventrículo e é formada por pinealócitos (cerca de 95% das células, células secretoras modificadas com processos citoplasmáticos terminados em bulbos junto a capilares) e células intersticiais gliais. O pinealócito converte serotonina em melatonina por N-acetilação e O-metilação, com ritmo circadiano comandado pelo núcleo supraquiasmático via inervação simpática: a luz inibe e a escuridão estimula a secreção, com pico noturno. O achado histológico mais cobrado são os corpúsculos arenáceos (corpora arenacea, areias cerebrais): depósitos extracelulares concentricamente laminados de fosfato e carbonato de cálcio que aumentam com a idade, são achados inteiramente incidentais em cortes de autópsia e servem de marco radiológico da linha média no exame de imagem, pois o desvio da pineal calcificada indica efeito de massa intracraniano.

05Tireoide: o folículo, o colóide e a célula C

A unidade funcional da tireoide é o folículo: esfera de tireócitos (células foliculares ou principais) envolta por membrana basal, com luz preenchida pelo colóide, material eosinofílico e PAS positivo composto por tiroglobulina, a glicoproteína que serve de matriz para a síntese hormonal. A tireoide é única por armazenar grande quantidade de hormônio fora da célula (o colóide cobre semanas de necessidade). A via de síntese tem nomes de prova: a bomba de sódio e iodeto (simportador NIS) capta iodeto da circulação para o tireócito; a peroxidase tireoidiana (TPO), na membrana apical, oxida o iodeto e iodina os resíduos de tirosina da tiroglobulina, gerando monoiodotirosina (MIT) e diiodotirosina (DIT), e depois acopla DIT com DIT formando T4 e MIT com DIT formando T3; a tiroglobulina iodada é exportada por exocitose para o colóide. Sob estímulo de TSH, o tireócito endocita o colóide por macropinocitose (gotículas coloides visíveis ao microscópio), e as proteases lisossomais liberam T3 e T4 na base celular, difundindo para os capilares fenestrados; cerca de 90% da produção é T4, convertida perifericamente em T3, o hormônio mais ativo. Histologia funcional: tireócitos cúbicos baixos e colóide abundante indicam glândula em repouso (bócio coloidal, com epitélio achatado); epitélio colunar alto, colóide reabsorvido e vacuolado indicam hiperestimulação por TSH.

As células parafoliculares (células C) são maiores, com citoplasma claro e grânulos secretores, situadas entre o tireócito e a membrana basal ou em pequenos grupos interfolliculares, sem contato com o colóide. Derivam da crista neural e migram pelo corpo ultimobranquial para a tireoide, secretam calcitonina em resposta à elevação do cálcio iônico (ação fisiologicamente modesta no humano adulto) e são a célula de origem do carcinoma medular da tireoide, tumor que produz amiloide, expressa calcitonina e carcinoembrionogênio e está associado às mutações do proto-oncogene RET nas neoplasias endócrinas múltiplas tipo 2.

06Paratireoides: células principais e oxífilas

São quatro glândulas (às vezes mais, por variações embriológicas) na face posterior da tireoide, com parênquima em cordas de células principais e oxífilas envolvidas por adipócitos, que aumentam progressivamente com a idade. As células principais (chief cells), pequenas e de citoplasma pálido, secretam PTH, o regulador mais importante do cálcio: eleva o cálcio por reabsorção óssea osteoclástica indireta (via RANKL nas células do estroma ósseo), reabsorção renal distal de cálcio e conversão renal de 25-hidroxivitamina D em 1,25-dihidroxivitamina D, aumentando a absorção intestinal; a secreção é controlada diretamente pelo receptor sensor de cálcio na membrana da célula principal, inibida pelo cálcio e estimulada pela hipofosfatemia. As células oxífilas, maiores, eosinofílicas e repletas de mitocôndrias (daí o nome oncocítico), surgem após a puberdade e aumentam com a idade, com função ainda incerta. Correlação de prova: o hiperparatireoidismo primário é causado na grande maioria por adenoma único de célula principal; à histoquímica da reticulina, o adenoma comprime o parênquima adjacente e tem arquitetura desorganizada, enquanto a hiperplasia das quatro glândulas mantém a arquitetura lobular.

07Suprarrenal: três camadas corticais e uma medula cromafim

A suprarrenal combina dois órgãos em uma cápsula. O córtex, mesodérmico e esteroidogênico (células com gotículas lipídicas, que dão o aspecto esponjoso, e cristas mitocondriais tubulares, sede da desmolase), organiza-se em três camadas com o mnemônico sal, açúcar e sexo, quanto mais profundo, mais doce: a zona glomerulosa, externa, em cordas arqueadas curtas, produz aldosterona sob controle primário da angiotensina II e do potássio (sistema renina-angiotensina-aldosterona), sem resposta expressiva ao ACTH; a zona fasciculada, a mais espessa, em cordas paralelas de espongiócitos claros, produz cortisol sob controle direto do ACTH; e a zona reticulada, interna, em cordas anastomóticas com lipofucsina, produz androgênios fracos (DHEA e androstenediona). Sob estímulo mantido de ACTH, o córtex hipertrofia e as células perdem as gotículas lipídicas (depleção lipídica); na insuficiência primária (doença de Addison), o córtex fica atrófico. A medula, de origem na crista neural, é um paragânglio modificado: as células cromafins (feocitócitos), assim chamadas por corarem marrom com dicromato de potássio (reação cromafim), armazenam epinefrina (cerca de 80% da produção) e norepinefrina em grânulos junto a uma veia central medular; são inervadas por fibras pré-ganglionares simpáticas colinérgicas diretas (sinapse tipo nicotínica célula a célula, sem intermediário de neurônio pós-ganglionar), e a metilação da norepinefrina em epinefrina pela PNMT é induzida pelas altas concentrações locais de cortisol que chegam do córtex por fluxo portal. O tumor da medula é o feocromocitoma, marcado por cromogranina A e cintilografia com MIBG.

08Ilhotas de Langerhans: o pâncreas endócrino

As ilhotas de Langerhans são compactações esféricas de células endócrinas (cerca de 1 milhão de ilhotas no adulto, respondendo por apenas 1 a 2% da massa pancreática), ricamente vascularizadas por capilares fenestrados e com inervação autônoma abundante. A distribuição celular é ordenada: células beta no centro e as demais no manto periférico. A célula beta (60 a 80% das células da ilhota) produz insulina e amilina (polipeptídeo amiloide associado à ilhota), com grânulos com cristalóides densos; é a célula destruída pela insulite autoimune do diabetes tipo 1 e a que deposita amiloide no diabetes tipo 2. A célula alfa (15 a 20%) produz glucagon; a célula delta (5 a 10%) produz somatostatina, que inibe paracrinamente beta e alfa; a célula PP produz o polipeptídeo pancreático, sobretudo na cabeça do pâncreas; e células épsilon raras produzem grelina. Ao microscópio óptico as células da ilhota são indistinguíveis entre si: a distinção é imuno-histoquímica (insulina, glucagon, somatostatina) ou por técnicas de impregnação clássicas (cromatografia de Gomori para células alfa e beta). Correlação clínica: tumores das células da ilhota dão síndromes específicas, como insulinoma (hipoglicemia de jejum), glucagonoma (necrólise migratória eritematosa) e somatostatinoma; a neoplasia endócrina múltipla tipo 1 associa adenomas hipofisários, hiperplasia de paratireoides e tumores de células das ilhotas.

09Sistema endócrino difuso: células claras do APUD

Além das glândulas discretas, o corpo distribui células endócrinas unicelulares pelos epitélios, historicamente chamadas sistema APUD (amina precursor uptake and decarboxylation) e hoje sistema neuroendócrino difuso. No trato gastrointestinal e respiratório destacam-se as células enterocromafins (serotonina, o maior reservatório do corpo), enterocromafins-like do estômago (histamina, estimulam a bomba de prótons parietais sob comando da gastrina), células G do antro (gastrina), células S (secretina), células I (colecistoquinina) e células D (somatostatina). Todas compartilham o fenótipo neuroendócrino: grânulos de núcleo denso na microscopia eletrônica e imunopositividade para cromogranina A (conteúdo dos grânulos) e sinaptofisina (membrana dos grânulos), o par de marcadores que identifica qualquer tumor neuroendócrino, incluídos os carcinoides, o carcinoma medular da tireoide e o feocromocitoma, com o índice proliferativo Ki-67 gradando o comportamento. A família da crista neural completa o sistema difuso com os paraganglios (corpos carotídeos e aórticos, quimiorreceptores do oxigênio) e a própria medular suprarrenal.

10Técnicas de preparo e leitura que a prova cobra

• Hematoxilina e eosina: rotina para todas as glândulas; basofilia e acidofilia das células hipofisárias e a eosinofilia granular das oxífilas e cromafins
• PAS e impregnações: colóide tireoidiano e glicoproteínas hipofisárias são PAS positivos; Gomori distingue células alfa e beta nas ilhotas
• Reticulina (Gomori ou Gordon-Sweets): delineia a arquitetura das ilhotas, do córtex suprarrenal e das paratireoides; a perda da trama reticulínica ajuda a distinguir adenoma de hiperplasia e a identificar invasão
• Imuno-histoquímica: insulina, glucagon e somatostatina nas ilhotas; calcitonina e cromogranina A no carcinoma medular; cromogranina A e sinaptofisina em tumores neuroendócrinos; Ki-67 para graduação
• Microscopia eletrônica: grânulos de núcleo denso confirmam diferenciação neuroendócrina; grânulos com cristalóides são típicos da célula beta

11Correlações clínicas diretas da histologia

O aluno deve amarrar cada achado histológico a uma doença de prova: adenoma hipofisário é o tumor mais comum da região selar no adulto, e o prolactinoma é o mais comum dos adenomas funcionantes, respondendo à bromocriptina ou cabergolina com normalização da prolactina na maioria dos pacientes; o craniofaringioma deriva de remanescentes do saco de Rathke (origem da adenoipófise) e acomete crianças e adultos; a acromegalia vem do somatotrofo adenomatoso e a doença de Cushing hipofisária do corticotrofo. Na tireoide, bócio coloidal mostra folículos grandes com epitélio achatado e colóide espesso, a tireoidite de Hashimoto mostra linfócitos, centros germinativos e células oxifílicas (oncocíticas) de Hürthle, e o carcinoma papilário mostra núcleos com inclusões e sulcos e eixo fibrovascular. Nas suprarrenais, hiperplasia macronodular e adenoma produtor de aldosterona causam hiperaldosteronismo primário, e o feocromocitoma cromafim dá crises paroxísticas de hipertensão com metanefrinas urinárias elevadas. No pâncreas, a insulite do diabetes tipo 1 destrói seletivamente as células beta, poupando alfa e delta, e o diabetes tipo 2 associa depósito de amiloide ilhotar.

12Pontos de prova e erros comuns