Trombose Venosa e Trombofilias: Do Mecanismo Molecular à Conduta Clínica

O tromboembolismo venoso, compreendendo trombose venosa profunda e tromboembolismo pulmonar, acomete 1 a 2 adultos a cada 1.000 por ano e é a principal causa evitável de morte hospitalar. Trombofilia é o termo guarda-chuva para alterações hereditárias ou adquiridas que aumentam a tendência à trombose, mas a maior parte dos episódios não decorre de um defeito genético único e sim da soma de fatores transitórios, como cirurgia, imobilização, câncer, gestação e terapia hormonal, sobre um terreno genético permissivo. O aluno precisa dominar três competências que caem repetidamente em prova: reconhecer quando a investigação de trombofilia está indicada, interpretar os exames sem cair nas armadilhas de interferência dos anticoagulantes e entender que, na maioria dos casos, o resultado da pesquisa de trombofilia não muda a duração do tratamento.

01Tríade de Virchow e as vias anticoagulantes naturais

A trombose venosa nasce da tríade de Virchow: estase, lesão endotelial e hipercoagulabilidade. O organismo contrapõe à ativação da coagulação três sistemas anticoagulantes naturais que são, ao mesmo tempo, a chave fisiopatológica e a chave laboratorial do tema. A antitrombina inibe diretamente a trombina e o fator Xa, e sua atividade é amplificada milhares de vezes pela heparina, base do efeito dos anticoagulantes parenterais. A proteína C, ativada pela trombina ligada à trombomodulina endotelial, degrada os cofatores Va e VIIIa com o apoio da proteína S como cofator, freando a explosão de geração de trombina na superfície plaquetária. O inibidor do fator tissular fecha o sistema bloqueando a via de iniciação. Defeitos quantitativos ou funcionais nesses sistemas desequilibram a balança para a geração de fibrina, sobretudo nas bolsas de estase das veias profundas das panturrilhas.

Essa revisão funcional explica por que o laboratório da trombofilia é cheio de armadilhas: a warfarina reduz os fatores II, VII, IX e X, mas também as proteínas C e S, gerando falsas deficiências; a heparina consumida na anticoagulação baixa a antitrombina medida; e o episódio trombótico agudo em si consome os inibidores. Um resultado isolado e colhido no momento errado produz mais dano diagnóstico do que a omissão do exame, porque rotula o paciente de deficiente sem que ele seja.

02Classificação: trombofilias hereditárias e adquiridas

As trombofilias hereditárias se dividem em comuns, fator V de Leiden e mutação G20210A da pró-trombina, com efeito moderado sobre o risco de primeiro evento e efeito discreto sobre a recorrência, e raras, deficiências de antitrombina, proteína C e proteína S, menos prevalentes porém mais potentes, principalmente na recorrência e no trombos de início precoce e familiar. Entre as adquiridas, a síndrome antifosfolípide é a mais potente e a única que muda sistematicamente a escolha e a duração do anticoagulante; as neoplasias mieloproliferativas com mutação JAK2 V617F devem ser lembradas nas tromboses de sítios incomuns, esplâncnica, portal e hepática, sobretudo com eritrocitose ou trombocitose; e a hemoglobinúria paroxística noturna entra no diferencial de tromboses abdominais com citopenias. Situações clínicas como gestação, puerpério, anticoncepcional hormonal, câncer, imobilização e síndrome do anticorpo anti-heparina completam a lista de hipercoagulabilidade adquirida.

Convém memorizar a hierarquia de risco absoluto: um heterozigoto para fator V de Leiden tem risco de trombose ao longo da vida inferior a 10%, e a maioria dos portadores nunca trombosa; já as deficiências de antitrombina, proteína C e proteína S têm penetrância clínica maior, com história familiar de trombose precoce em cerca de metade das famílias afetadas. O efeito combinado, contudo, é multiplicativo: homozigotose para fator V de Leiden, dupla heterozigose e a associação de trombofilia com anticoncepcional hormonal elevam o risco em dezenas de vezes, porque os fatores agem em vias diferentes e concorrentes.

03Genética e mecanismos moleculares das trombofilias hereditárias

O fator V de Leiden é a mutação G1691A no exon 10 do gene do fator V, que troca a arginina 506 por glutamina (Arg506Gln). A Arg506 é o primeiro sítio de clivagem da proteína C ativada na molécula do fator Va; sua substituição torna o fator V resistente à inativação, fenômeno funcional descrito por Dahlbäck em 1993 e demonstrado como fator de risco no Leiden Thrombophilia Study, de Koster e colaboradores, no mesmo ano. O nome da mutação homenageia a cidade holandesa onde o grupo de Bertina identificou o defeito genético em 1994. É o defeito genético trombogênico mais comum em caucasianos e praticamente ausente em africanos e asiáticos, resultado de um efeito fundador de cerca de 30.000 anos.

A mutação G20210A da pró-trombina atinge a região 3 não traduzida do gene da protrombina, no cromossomo 11, e eleva os níveis plasmáticos de pró-trombina em cerca de 30%, aumentando a quantidade de substrato disponível para geração de trombina. As deficiências de antitrombina, proteína C e proteína S seguem herança autossômica dominante com penetrância variável e resultam de mutações perda de função de grande espectro, o que torna o diagnóstico predominantemente funcional e quantitativo, sem um teste genético único. A deficiência de antitrombina tem subtipos: o tipo I reduz o antigenicamente e funcionalmente; o tipo II compromete o sítio de ligação à heparina, causa falsa resistência à heparina e é relevante na prática intensiva.

04Síndrome antifosfolípide: a trombofilia adquirida que muda a conduta

Na síndrome antifosfolípide, anticorpos dirigidos a complexos fosfolípide-proteína, sobretudo contra a beta-2-glicoproteína I, ativam endotélio, monócitos e plaquetas e fixam complemento, gerando trombose arterial e venosa, microangiopatia e morbidade obstétrica por insuficiência placentária. Os critérios de classificação de Sydney, de 2006, exigem pelo menos um critério clínico e um laboratorial, com confirmação laboratorial em duas medidas separadas por pelo menos 12 semanas, justamente para excluir anticorpos transientes de infecção e drogas.

• Critério clínico 1: trombose vascular de qualquer calibre, arterial, venoso ou de pequenos vasos, confirmada por imagem ou histologia, sem inflamação da parede
• Critério clínico 2: morbidade obstétrica, como perda fetal inexplicada acima de 10 semanas, parto prematuro antes de 34 semanas por pré-eclâmpsia ou insuficiência placentária, ou 3 perdas antes de 10 semanas
• Critério laboratorial 1: anticoagulante lúpico presente, detectado por testes de coagulação dependentes de fosfolípide com confirmação por excesso de fosfolípide
• Critério laboratorial 2: anticardiolipina IgG ou IgM em título médio-alto (40 U GPL ou MPL, ou percentil 99) ou anticorpo anti-beta-2-glicoproteína I, em duas ocasiões com 12 semanas ou mais de intervalo
• Pistas de apoio: trombocitopenia leve, livedo reticularis, valvopatia, prolongamento do TTPa que não corrige na mistura

Detalhe de prova que engana muitos alunos: o anticoagulante lúpico prolonga o TTPa in vitro, mas o paciente trombosa in vivo, não sangra. A síndrome antifosfolípide exige anticoagulação indefinida após trombose, preferencialmente com varfarina em alvo de INR 2 a 3: o ensaio TRAPS, interrompido precocemente por excesso de eventos trombóticos no braço experimental, mostrou que a rivaroxabana foi inferior à varfarina em pacientes com os três anticorpos positivos e histórico de trombose, a chamada SAF tríplice positiva.

05Quando pedir, e quando não pedir, a investigação de trombofilia

O rastreamento populacional de trombofilia não se justifica: a prevalência dos polimorfismos comuns é alta, o risco absoluto dos portadores é baixo e o resultado não muda conduta. A investigação é reservada a cenários de probabilidade pré-teste significativa, nos quais o resultado pode alterar a duração do anticoagulante, a profilaxia de familiares ou o aconselhamento reprodutivo e hormonal. A diretriz CHEST 2021 é explícita: para a maioria dos pacientes com trombose provocada, testar trombofilia não muda nada.

• Trombose venosa não provocada antes dos 50 anos, principalmente recorrente ou com história familiar de TEV em parente de primeiro grau
• Trombose em sítio incomum: seios venosos cerebrais, veias esplâncnicas, porta, hepática (Budd-Chiari), renal, axilar ou cerebral
• Trombose venosa recorrente sem fator precipitante, ou trombose apesar de anticoagulação adequadamente conduzida
• Suspeita de síndrome antifosfolípide: trombose inexplicada, perdas gestacionais recorrentes, livedo com trombocitopenia
• Aconselhamento de gestantes e familiares de alto risco, incluindo o protocolo brasileiro de prevenção de tromboembolismo em gestantes com trombofilia
• Trombose neonatal ou na infância com história familiar forte

06Apresentação clínica e raciocínio probabilístico no tromboembolismo venoso

A trombose venosa profunda típica cursa com dor e edema unilaterais de membro inferior, diferença de circunferência maior que 3 cm medida 10 cm abaixo da tuberosidade da tíbia, edema depressível, calor local, dilatação das veias superficiais e, nos casos extensos, cianose. Trombose de panturrilha pode ser oligossintomática, e a bilateralidade deve levantar diagnósticos alternativos, como síndrome nefrótica e insuficiência cardíaca. O escore de Wells de TVP estratifica em probabilidade baixa, 0 pontos ou menos, moderada, 1 a 2, e alta, 3 ou mais, e define quem pode seguir direto ao ultrassom com Doppler, exame de escolha, sensibilidade acima de 95% para trombose proximal, e quem pode ter a doença descartada por D-dímero na probabilidade baixa ou moderada.

No tromboembolismo pulmonar, dispneia súbita, dor torácica pleurítica, taquicardia e hipoxemia dominam o quadro; sincope, hipotensão e choque sinalizam obstrução maciça e alto risco de morte, com indicação de trombólise se não houver contraindicação absoluta. O escore de Wells de TEP maior que 6 pontos ou escore simplificado de 2 pontos define probabilidade alta e autoriza angiotomografia direta; nas probabilidades baixa e intermediária, o D-dímero por método de alta sensibilidade, sensibilidade de 95 a 98% e especificidade de apenas 40 a 50%, permite descartar a doença quando negativo. Em pacientes acima de 50 anos, o corte ajustado pela idade, idade multiplicada por 10 em microgramas por litro, reduz exames falsos positivos sem perder segurança. A regra PERC, apenas em pacientes de baixa probabilidade e sem critérios, dispensa até o D-dímero.

07Tratamento do tromboembolismo venoso: anticoagulantes e duração

A fase aguda e a manutenção se resolvem hoje, na maioria dos pacientes, com um anticoagulante oral direto iniciado desde o primeiro dia, sem necessidade de heparina parenteral nos inibidores orais diretos do fator Xa com esquema de ataque. A diretriz CHEST 2021 recomenda os DOACs como primeira linha sobre a varfarina para o TEV não associado a câncer ou síndrome antifosfolípide, por eficácia equivalente, menor risco de sangramento maior e praticidade. As exceções que mantêm a varfarina ou a heparina no centro da estratégia são a gravidez, os anticoagulantes não atravessam bem a barreira placentária e a varfarina é teratogênica, a SAF, e a insuficiência renal grave, na qual agentes renais exigem ajuste ou troca.

A duração é ditada pelo gatilho do evento. Trombose provocada por cirurgia ou fator transitório maior: 3 meses de anticoagulação. Trombose não provocada ou provocada por fator menor: pelo menos 3 meses e reavaliação; estender indefinidamente quando o risco de recorrência supera o risco hemorrágico, com preferência pelos esquemas de dose plena de apixabana ou rivaroxabana na manutenção estendida, pela melhor relação eficácia-segurança demonstrada em comparação à aspirina nos estudos de extensão. Aqui mora o ponto mais cobrado: heterozigose para fator V de Leiden ou mutação G20210A da pró-trombina não altera a duração recomendada, porque praticamente não aumenta o risco de recorrência. Indicações de anticoagulação prolongada incluem trombose recorrente não provocada, homozigotose, dupla heterozigose, deficiências graves de antitrombina, proteína C ou proteína S, síndrome antifosfolípide e TEV associado a câncer ativo enquanto houver doença ativa.

08Situações especiais: gestação, anticoncepcional e trombofilia

Na gestante com trombose venosa, o tratamento é a heparina de baixo peso molecular, enoxaparina 1 mg/kg de 12/12 h, mantida durante toda a gravidez e por pelo menos 6 semanas no puerpério, somando no mínimo 3 meses; a varfarina é contraindicada entre a 6ª e a 12ª semanas de gestação por embriopatia e próximo ao parto por sangramento fetal, e os DOACs não são usados na gestação. A associação entre trombofilia e anticoncepcional hormonal combinado é o exemplo clássico de interação multiplicativa: o anticoncepcional isolado eleva o risco relativo de TEV em 3 a 4 vezes, a heterozigose para fator V de Leiden em 5 a 8 vezes, e a combinação de ambos eleva o risco relativo a cerca de 30 a 35 vezes, ainda com risco absoluto baixo, na ordem de 25 a 30 eventos por 100.000 mulheres-ano. O protocolo clínico brasileiro de prevenção de tromboembolismo venoso em gestantes com trombofilia estrutura a profilaxia com enoxaparina segundo o tipo de trombofilia, histórico pessoal e familiar de trombose e presença de fatores adicionais de risco obstétrico.

09Complicações e prognóstico do tromboembolismo venoso

A síndrome pós-trombótica, consequência de hipertensão venosa por destruição valvular e obstrução residual, acomete 20 a 40% dos pacientes após trombose proximal sintomática, com dor, edema, hiperpigmentação e, nos casos graves, úlcera venosa; compressão elástica graduada e anticoagulação terapêutica precoce são as medidas com melhor evidência de prevenção. A doença tromboembólica crônica pulmonar, com remodelamento hipertensivo persistente, desenvolve-se em cerca de 2 a 4% dos sobreviventes de tromboembolismo pulmonar em até 2 anos e deve ser suspeitada na dispneia esforçativa que não regride, com confirmação por cintilografia de ventilação-perfusão. A recorrência é a variável que organiza a conduta: aproximadamente 10% no primeiro ano após suspensão do anticoagulante e 30% em 10 anos após evento não provocado, contra menos da metade disso após evento provocado cirúrgico. Trombose provocada por fator persistente, como câncer ativo, tem recorrência mais alta e anticoagulação enquanto o fator persistir.

10Pontos de prova e erros comuns