Trombocitopenias: Graduação, Etiologias, Síndromes-Âncora e Racional Diagnóstico

Trombocitopenia é a redução da contagem plaquetária abaixo de 150 x 10^9/L e um dos achados laboratoriais mais frequentes da prática médica: acomete de 3% a 5% dos gestantes a termo, cerca de 8% a 20% dos pacientes internados em enfermarias e até dois terços dos pacientes críticos em algum momento da internação em terapia intensiva. A maioria dos casos é reativa e benigna, mas o diferencial inclui emergências hematológicas que matam em horas — púrpura trombocitopênica trombótica (PTT), coagulação intravascular disseminada (CIVD) e trombocitopenia induzida por heparina (HIT) com trombose — e, por isso, o racional diagnóstico precisa ser automático no estudante e no médico de plantão. Este artigo organiza as trombocitopenias por mecanismo, apresenta as síndromes-âncora com seus números e entrega o algoritmo diagnóstico e o tratamento com doses, vias e durações, ancorado nas diretrizes da American Society of Hematology (ASH 2019 para PTI e ASH 2018 para HIT) e nas classificações do grupo internacional de trabalho (Rodeghiero, 2009).

01Definição, graduação e limiares clínicos que decidem conduta

A graduação clássica é leve (100 a 150 x 10^9/L), moderada (50 a 100 x 10^9/L) e grave (menor que 50 x 10^9/L). Mais importante que a graduação é a relação entre contagem e risco: sangramento espontâneo significativo é raro acima de 30 x 10^9/L e concentra-se abaixo de 20 x 10^9/L, com risco maior abaixo de 10 x 10^9/L — sobretudo se houver sangramento úmido (mucosal), febre, anemia ou tratamento antiagregante e anticoagulante associados. Para procedimentos, os limiares praticados: maior ou igual a 50 x 10^9/L para cirurgias de grande porte, cesariana e toracotomia; maior ou igual a 100 x 10^9/L para cirurgia neurológica, oftalmológica e cirurgia cardíaca com circulação extracorpórea; e em torno de 80 x 10^9/L (alguns serviços aceitam 75) para anestesia neuroaxial. A plaqueta vive 7 a 10 dias e cerca de um terço do pool fica sequestrado no baço, dados que explicam tanto a cinética das causas quanto o efeito da esplenectomia e do sequestro.

02Classificação mecanística: a espinha dorsal do diagnóstico diferencial

Toda trombocitopenia surge por um (ou mais) de cinco mecanismos: produção diminuída, destruição aumentada, sequestro esplênico, diluição e artifacto laboratorial. A destruição divide-se em imune (PTI, HIT, fármacos, doenças autoimunes, vírus) e não imune (microangiopatias — PTT e síndrome hemolítico-urêmica —, CIVD, hipertensão e pré-eclâmpsia, válvulas e circulação extracorpórea). A produção diminuída reúne falha medular global (aplasia, síndromes mielodisplásicas, infiltração neoplásica), déficit nutricional (cobalamina e folato — macrocitose), hipoplasia megacariocítica por fármacos (talicodomida, carbamazepina, ganciclovir, quimioterapia, álcool) e infecções congênitas ou adquiridas (HIV, HCV, dengue, rubéola, citomegalovírus). Sequestro significa hipertrofia esplênica (cirrose com hipertensão porta, doenças de depósito, leishmaniose visceral, esquistossomose mansônica na forma hepatoesplênica — causa brasileira clássica), em que a contagem raramente cai abaixo de 30 a 50 x 10^9/L. Diluição ocorre após reposição volêmica maciça com hemocomponentes pobres em plaquetas, e a pseudo-trombocitopenia é o artifacto por aglutinação das plaquetas pelo EDTA do tubo, presente em cerca de 0,1% a 2% das amostras.

03Epidemiologia das causas que importam

A PTI (púrpura trombocitopênica imune) tem incidência de 2 a 4 casos por 100 mil adultos por ano, prevalência de 9,5 a 23,6 por 100 mil, leve predominância feminina na idade adulta jovem e pico na criança entre 2 e 5 anos, após infecção viral, com remissão espontânea em cerca de 80% das crianças (contra cronificação na maioria dos adultos). A HIT ocorre em 0,2% a 5% dos pacientes expostos à heparina não fracionada por ao menos 5 dias — risco maior em cirurgia ortopédica e cardíaca (1% a 5%) e menor com heparinas de baixo peso molecular (0,2% a 0,6%) —, com risco de trombose de até 50% em 30 dias quando não tratada. A PTT imune tem incidência aproximada de 2 a 10 casos por milhão de habitantes por ano (séries mais recentes apontam taxas maiores que as históricas de 3 a 4 por milhão pela maior consciência diagnóstica), predomínio feminino de cerca de 2:1 e pico entre 30 e 50 anos. A CIVD complica cerca de 20% a 40% dos quadros de sepse grave (variando com o escore usado) e acompanha neoplasias sólidas e hematológicas, trauma grave, obstetrícia (abrupção placentária, embolia de líquido amniótico) e envenenamentos. Na gestação, a trombocitopenia gestacional incidental é a causa mais frequente (5% a 10% das gestações, terceiro trimestre, contagem quase sempre maior que 100 x 10^9/L, resolução pós-parto), seguida da PTI (cerca de 1 a 2 por 1.000 gestações) e da pré-eclâmpsia com HELLP (0,2% a 0,6%).

04Fisiopatologia em cadeia: da megacariopoese ao grumo plaquetário

As plaquetas originam-se do megacariócito medular sob comando da trombopoetina (TPO), hormônio produzido de forma constitutiva pelo fígado e pelo rim, que se liga ao receptor c-MPL. Diferente da eritropoetina, a TPO não tem retroalimentação pela contagem periférica: o consumo plaquetário reduz a fração ligada aos receptores e eleva a TPO livre — mecanismo que assegura resposta compensatória nas trombocitopenias por destruição e que fundamenta o uso de agonistas do receptor de TPO na PTI refratária. Na PTI, autoanticorpos (predominantemente IgG contra as glicoproteínas IIb/IIIa e Ib/IX) opsonizam plaquetas que são fagocitadas por macrófagos esplênicos, e os mesmos anticorpos danificam megacariócitos, limitando a compensação; o baço é simultaneamente local de destruição e de produção de anticorpos, o que explica a eficácia da esplenectomia. Na HIT, anticorpos IgG contra o complexo plaquetário fator 4-heparina (PF4-heparina) ligam-se simultaneamente ao complexo e ao receptor Fc-gamma-RIIa das plaquetas e dos monócitos, gerando ativação plaquetária, geração de trombina e um estado protrombótico paradoxal: o paciente trombocitopênico trombosa (venoso em mais da metade dos casos, arterial em torno de um quarto).

Na PTT imune, autoanticorpos anti-ADAMTS13 (uma metaloprotease que cliva os multímeros ultragrandes do fator de von Willebrand) reduzem a atividade da enzima a menos de 10%, e os multímeros ultragrandes aderidos ao endotélio capturam plaquetas formando microtrombos ricos em vWF nas arteríolas e capilares —consumo plaquetário, hemólise microangiopática mecânica e isquemia de órgãos, especialmente sistema nervoso central, coração e rins; a forma congênita (síndrome de Upshaw-Schulman) segue a mesma lógica por deficiência herdada. Na CIVD, a exposição tissular de fator tecidual (sepse, trauma, obstetrícia, neoplasia) dispara geração difusa de trombina, deposição difusa de fibrina com consumo de plaquetas, fibrinogênio e fatores, e ativação secundária da fibrinólise — o paciente sangra e trombosa ao mesmo tempo, com sangramento de pontos de punção característico. Já a pseudo-trombocitopenia por EDTA decorre de autoanticorpos que expõem epítopos de GPIIb/IIIa na anticoagulação com EDTA, causando aglutinação que o contador automático não reconhece como plaquetas isoladas.

05Apresentação clínica: o padrão do sangramento e as síndromes-âncora

O sangramento por déficit plaquetário é cutâneo-mucoso e superficial: pétéquias (puntiformes, não palpatórias, dependentes) e equimoses espontâneas, epistaxe prolongada, gengivorragia, sangramento à escovação, menorrhagia e sangramento gastrointestinal; hemartroses e hematomas profundos sugerem coagulopatia de fatores (hemofilia), não trombocitopenia — o padrão do sangramento orienta a linha diagnóstica antes de qualquer exame. A gravidade correlaciona-se mal com a contagem, com duas exceções práticas: abaixo de 20 x 10^9/L o risco sobe e o sangramento úmido (bolhas hemorrágicas orais, púrpura úmida) marca risco iminente de sangramento major, inclusive intracraniano. Cada síndrome-âncora tem assinatura: PTI — paciente bem, trombocitopenia isolada, sem esplenomegalia, sem linfadenopatia, achado cutâneo de dias a semanas; PTT — a tríade anemia hemolítica microangiopática mais trombocitopenia mais sintoma neurológico flutuante (cefaleia, confusão, focalização), com febre e palidez, e a pentade somando lesão renal e febre; HIT — queda de plaquetas 5 a 10 dias após exposição à heparina (ou em menos de 24 horas se exposição nos últimos 30 a 100 dias), com trombose, necrose cutânea no local de injeção ou reação sistêmica após bolus; CIVD — paciente séptico, obstétrica ou politraumatizado, sangrando por cateteres e mucosas, com hipotensão e disfunção de órgãos; sequestro — esplenomegalia e citopenias modestas em paciente com doença hepática crônica ou infecção crônica.

06Racional diagnóstico passo a passo

• Confirme o resultado: repita a contagem em tubo de citrato e examine o esfregaço — grumos plaquetários afastam pseudo-trombocitopenia (artifacto do EDTA) e poupam o paciente de investigação.
• Classifique o hemograma: trombocitopenia isolada sugere PTI, HIT, gestacional ou diluição; bicitopenia ou pancitopenia sugere falha medular, MDS, leucemia, hipertensão porta ou hiperesplenismo.
• Correlacione o contexto: fármacos (heparina nos últimos 30 dias, quimioterapia, quinidínicos, vancomicina, linezolida), álcool, infecções (HIV, HCV, HBV, dengue), gestação e trimestre, sepse, trauma, neoplasia.
• Examine o esfregaço a sangue total: plaquetas grandes (MPV alto) sugerem destruição periférica com compensação; esquistócitos indicam microangiopatia (PTT, SHU, CIVD); blastos ou displasia apontam doença medular.
• Solicite a triagem mínima da PTI: HIV, hepatite C (e B), e em contextos selecionados sorologia para H. pylori, ANA, TSH, imunoglobulinas; a ASH 2019 recomenda testar HIV e HCV em todo adulto na avaliação inicial.
• Peça coagulação e marcadores de hemólise quando houver anemia, esquistócitos ou paciente grave: INR/TTPa, fibrinogênio, D-dímero, LDH, haptoglobina, reticulócitos, bilirrubina indireta e creatinina.
• Aplique os escores dirigidos: 4Ts para HIT, PLASMIC para probabilidade de PTT e escore ISTH para CIVD franca (descritos adiante).
• Medula óssea seletiva: a ASH 2019 considera o aspirado e a biópsia desnecessários no diagnóstico inicial da PTI, independentemente da idade, mas o exame permanece indicado diante de citopenias adicionais, esfregaço suspeito, sinais constitucionais, antes da esplenectomia ou se o paciente não responder como esperado.

Na HIT, o escore 4Ts estratifica a probabilidade pré-teste: trombocitopenia (queda maior que 50% ou nadir de 20 a 100 x 10^9/L pontua 2), timing compatível (queda entre os dias 5 e 10 de exposição, ou em até 24 horas com exposição prévia nos últimos 30 dias, pontua 2), trombose ou outra sequela (nova trombose, necrose cutânea ou reação sistêmica aguda após bolus intravenoso pontuam 2) e ausência de outra causa plausível (pontua 2). Escore 0 a 3 é baixa probabilidade (afasta HIT sem imunoensaio), 4 a 5 intermediária e 6 a 8 alta probabilidade. Nos escores intermediários e altos, solicita-se o ensaio imunossorbente (ELISA) anti-PF4-heparina, de alta sensibilidade (acima de 90%) porém especificidade limitada, e confirma com teste funcional (liberação de serotonina ou agregometria com heparina), que é o padrão-ouro por especificidade superior a 95%.

Na suspeita de PTT, o escore PLASMIC estima a chance de deficiência grave de ADAMTS13 (menor que 10%): um ponto para cada item presente — plaquetas menor que 30 x 10^9/L, hemólise intravascular (LDH elevado e haptoglobina baixa, sem outra causa), ausência de câncer ativo, ausência de transplante prévio, volume corpuscular médio menor que 90 fL, INR menor que 1,5 e creatinina menor que 2 mg/dL. Escore de 0 a 2 é baixo risco, 3 a 5 intermediário e 6 a 7 alto risco, no qual a probabilidade de ADAMTS13 menor que 10% passa de cerca de 90% — e a atividade de ADAMTS13 menor que 10% confirma PTT imune (entre 10% e 60%, interpretar com clínica). Na CIVD, o escore ISTH de 5 pontos soma: plaquetas (maior que 100 = 0; menor que 100 = 1; menor que 50 = 2), prolongamento do tempo de protrombina (menos de 3 segundos = 0; 3 a 6 segundos = 1; mais de 6 segundos = 2), fibrinogênio (maior que 1 g/L = 0; menor ou igual a 1 g/L = 1) e marcadores de ativação da fibrinólise (D-dímero ou PDFs sem elevação = 0; elevação moderada = 2; elevação acentuada = 3); escore maior ou igual a 5 é compatível com CIVD franca. A PTI continua sendo diagnóstico de exclusão: não há teste que a confirme, e o papel do clínico é descartar as causas secundárias e as imitações graves antes de rotular.

07Tratamento por etiologia: drogas, doses, vias e duração

PTI (ASH 2019): pacientes sem sangramento e com plaquetas maiores que 20 a 30 x 10^9/L podem ser apenas observados; a internação é indicada com plaquetas menores que 20 x 10^9/L, mesmo assintomáticos, e com qualquer sangramento relevante. Primeira linha: prednisona 0,5 a 2 mg/kg/dia por via oral (esquema habitual de 1 mg/kg/dia) por 2 a 4 semanas com desmame progressivo, ou dexametasona 40 mg/dia por via oral ou IV por 4 dias, com resposta mais rápida. Quando é preciso elevar plaquetas em 1 a 3 dias (sangramento, cirurgia, gestação), usa-se imunoglobulina intravenosa (IVIG) na dose de 1 g/kg/dia por 1 a 2 dias, ou imunoglobulina anti-D (50 a 75 mcg/kg) em pacientes Rh positivo com baço presente. Na emergência hemorrágica (plaquetas menores que 10 a 20 x 10^9/L com sangramento úmido ou sangramento intracraniano): hospitalização, corticoide intravenoso em dose alta (metilprednisolona 1 g/dia por 3 dias ou equivalente), IVIG 1 g/kg/dia por 2 dias, transfusão de plaquetas como ponte até a resposta (com IVIG simultâneo) e consideração de agonista de TPO; a esplenectomia permanece opção histórica de segunda linha, com resposta em torno de 60% a 70%, a realizar apenas após vacinação antipneumocócica, antimeningocócica e contra Haemophilus influenzae tipo b, idealmente ao menos 2 semanas antes.

PTT imune: a troca plasmática (TPE) diária com reposição de 1 a 1,5 volumes plasmáticos é a pedra angular e deve começar empiricamente na suspeita clínica, sem aguardar ADAMTS13 — associar corticoide (prednisona 1 a 2 mg/kg/dia VO ou metilprednisolona IV equivalente) e caplacizumabe (bolus IV de 10 mg seguido de 10 mg SC/dia, mantido por ao menos 30 dias e até a recuperação sustentada da ADAMTS13), que reduz o tempo até a normalização plaquetária e as recorrências precoces; rituximabe é adjuvante nos casos refratários ou recorrentes. Transfundir plaquetas apenas se sangramento com risco de vida ou procedimento invasivo: a transfusão pode agravar a microangiopatia. HIT (ASH 2018): suspenda imediatamente toda heparina (incluindo flushes, heparina de baixo peso molecular e soluções de cateter), inicie anticoagulante não heparínico em dose terapêutica — argatroban ou bivalirudina por via IV, ou fondaparinuxa 5 a 7,5 mg SC/dia com ajuste renal como opção em pacientes estáveis, e anticoagulantes orais diretos em cenários selecionados — e procure trombose com imagem, porque até metade dos pacientes já trombosou. Varfarina somente após a recuperação plaquetária para pelo menos 150 x 10^9/L, iniciada em dose baixa com sobreposição de ao menos 5 dias com o inibidor direto da trombina: iniciar varfarina com plaquetas baixas causa gangrena venosa do membro e necrose cutânea por depleção da proteína C. Transfusão de plaquetas na HIT é contraindicada de rotina, reservada a sangramento grave.

CIVD: o tratamento é da causa base — antibióticos e controle de foco na sepse, esvaziamento uterino na abrupção, estabilização do trauma —, com suporte hemostático dirigido: plaquetas se sangramento ativo com contagem menor que 50 x 10^9/L (ou menor que 20 a 30 x 10^9/L sem sangramento em pacientes de alto risco), crioprecipitado ou concentrado de fibrinogênio se fibrinogênio menor que 1,5 g/L (meta acima de 1,5), e plasma fresco congelado se INR acentuadamente prolongado com sangramento; a heparina terapêutica na CIVD é exceção (trombose dominante, como aneurisma aórtico com CIVD crônica), sempre pesando o risco. Nas trombocitopenias por falha de produção, o suporte transfusional segue limiares de profilaxia (abaixo de 10 x 10^9/L, ou 20 x 10^9/L com febre ou fatores de risco), lembrando que cada unidade de concentrado de plaquetas de pool eleva a contagem em torno de 5 a 10 x 10^9/L no adulto (dose habitual de 1 unidade por 10 kg de peso) e que refratariedade (incremento menor que 7,5 x 10^9/L em 10 a 60 minutos) sugere aloimunização, exigindo unidades compatíveis por crossmatch ou HLA. No sequestro esplênico e nas causas nutricionais, infecciosas e farmacológicas, o tratamento é o da doença base; na pseudo-trombocitopenia, nenhum tratamento — apenas coleta em citrato para os exames futuros.

08Complicações e prognóstico

PTI: a maioria dos adultos evolui para doença persistente (3 a 12 meses) ou crônica (mais de 12 meses, pela padronização de Rodeghiero de 2009); cerca de 70% a 80% respondem à primeira linha, mas muitos recidivam no desmame do corticoide e seguem para agonistas de TPO, rituximabe ou esplenectomia; a hemorragia intracraniana é rara (menor que 1%), concentrada em plaquetas persistentemente menores que 10 x 10^9/L com sangramento úmido; qualidade de vida e fadiga são queixas frequentes. PTT: a mortalidade caiu de mais de 90% na era pré-troca plasmática para cerca de 10% a 20%, com recidiva em 30% a 50% dos sobreviventes (maior risco no primeiro ano) e necessidade de monitoração da ADAMTS13 para desmame da imunossupressão; envolvimento cardíaco (troponina elevada, arritmias) é causa subestimada de morte. HIT: sem tratamento, até 50% trombosam em 30 dias, com mortalidade de 10% a 20%; os anticorpos são transitórios, indetectáveis em 50 a 100 dias na maioria, o que permite reexposição futura a heparina em situações selecionadas (cirurgia cardíaca), desde que com anticorpos negativos. CIVD franca mantém mortalidade elevada (30% a 50% nas séries de terapia intensiva) e é marcador de gravidade da doença base. Trombocitopenias farmacológicas e infecciosas recuperam-se em dias a semanas após a retirada do agente ou o controle da infecção.

09Pontos de prova e erros comuns