Mieloma Múltiplo: CRAB, Diagnóstico e Terapêutica Moderna

01Abertura: a neoplasia do plasmócito que engana o clínico

O mieloma múltiplo é a neoplasia de células plasmáticas da medula óssea, responsável por cerca de 10% das neoplasias hematológicas e aproximadamente 1 a 2% de todos os cânceres. Estimativas globais apontam cerca de 176 mil novos casos e 117 mil óbitos por ano (GLOBOCAN 2020), com incidência crescente pelo envelhecimento populacional. A idade média ao diagnóstico fica entre 65 e 70 anos, com leve predominância masculina e incidência cerca de duas vezes maior em pessoas negras; menos de 5% dos pacientes têm menos de 40 anos. O mieloma é famoso por simular doenças comuns: anemia do idoso, lombalgia degenerativa, insuficiência renal crônica e hipercalcemia confundem o clínico e atrasam o diagnóstico em meses. Para a prova, o aluno precisa dominar três eixos: os critérios do International Myeloma Working Group (CRAB e biomarcadores SLiM), o estadiamento R-ISS e os esquemas terapêuticos com nomes e doses, porque o mieloma mudou radicalmente na última década com inibidores de proteassoma, imunomoduladores e anticorpos monoclonais.

02Definição e espectro das gamopatias monoclonais

O mieloma é a proliferação clonal de plasmócitos que produz imunoglobulina monoclonal (proteína M) completa ou apenas cadeias leves. O isotipo mais comum é IgG (cerca de 50%), seguido de IgA (20%), mieloma de só cadeias leves (15 a 20%, antigamente chamado de doença de cadeias leves ou mieloma de Bence Jones) e formas raras (IgD, IgE, biclonais e não secretoras, 1 a 3%). O mieloma faz parte de um espectro que a prova adora cobrar em tabelas: MGUS (gammopatia monoclonal de significado indeterminado) tem proteína M menor que 30 g/L, plasmócitos medulares menores que 10% e ausência de critérios CRAB; mieloma indolente (smoldering) tem proteína M de 30 g/L ou mais ou plasmócitos entre 10 e 60%, sem CRAB nem biomarcadores de malignidade; mieloma sintomático exige plasmócitos clonais de 10% ou mais (ou plasmocitoma comprovado) mais um evento CRAB ou SLiM. Completam o diferencial o plasmocitoma solitário ósseo ou extramedular, a amiloidose AL (cadeias leves que se depositam como fibrilas) e a macroglobulinemia de Waldenström (IgM, célula linfoplasmocitária).

03Fisiopatologia em cadeia

A célula de origem é um linfócito B pós-germinal que diferencia em plasmócito transformado. Alterações citogenéticas dividem os casos em dois grupos: hiperdiplóides (cerca de 50 a 60%, com trissomias de cromossomos ímpares e melhor prognóstico) e não hiperdiplóides com translocações do locus da cadeia pesada em 14q32, como t(4;14), t(14;16) e t(14;20), associadas a risco mais alto. A interação do plasmócito com o microambiente medular via moléculas de adesão e citocinas, sobretudo IL-6, sustenta a sobrevivência tumoral. Cada manifestação CRAB tem um mecanismo: a doença óssea resulta de ativação osteoclástica por RANKL com inibição simultânea da formação óssea pela proteína DKK1, produzindo lesões puramente líticas (em saca-bocados) que não aparecem bem na cintilografia; a anemia vem da infiltração medular e do aumento de hepcidina; a hipercalcemia decorre da reabsorção óssea; e a lesão renal típica é a nefropatia por cilindros, em que cadeias leves livres precipitam com a proteína de Tamm-Horsfall nos túbulos distais, agravada por desidratação, AINEs, contraste iodado e hipercalcemia. A imunossupressão por imunoparesia (supressão das imunoglobulinas não envolvidas) predispõe a infecções por pneumococo e outros encapsulados, e a hiperviscosidade, mais frequente em IgA (que tende a polimerizar), gera sintomas neurológicos, visuais e insuficiência cardíaca.

04Apresentação clínica: as frequências que importam

Ao diagnóstico, cerca de 70 a 80% dos pacientes têm anemia e doença óssea; 20 a 40% apresentam insuficiência renal (creatinina maior que 2 mg/dL ou clearance menor que 40 mL/min) e 15 a 30% hipercalcemia. A queixa mais comum é dor óssea, sobretudo lombar e costal, de padrão persistente e noturno, por lesões líticas ou fraturas por compressão vertebral (presentes em até 60% em algum momento da doença). Outras manifestações: fadiga e palidez (anemia), polidipsia, constipação e confusão (hipercalcemia), oligúria e edema (nefropatia), infecções de repetição (imunoparesia, com pneumonia pneumocócica e pielite por E. coli como portas de entrada clássicas), compressão medular epidural em cerca de 5 a 10% (emergência oncológica) e, na amiloidose associada, macroglossia, púrpura periorbitária, síndrome nefrítica e neuropatia. Hiperviscosidade com viscosidade sérica acima de 4 a 5 centipoise cursa com visão embaçada, cefaleia e sangramentos mucosos. A forma de só cadeias leves pode cursar com proteinúria de cadeias leves e EAS de fita reagente negativo, porque a fita detecta albumina e não globulinas, pegadinha clássica de prova.

• Dor óssea persistente e noturna em paciente acima de 50 anos: solicitar eletroforese de proteínas, não apenas radiografia.
• Anemia normocítica normocrômica com velocidade de hemossedimentação elevada e globulina total alta em idoso: incluir gamopatia no diferencial.
• Insuficiência renal com proteinúria na ausência de hematúria e EAS de fita negativo ou discretamente positivo: pensar em cadeias leves (Bence Jones) e pedir cadeias leves livres séricas.
• Hipercalcemia com PTH suprimido e anemia: incluir mieloma na investigação, junto com metástases e hiperparatireoidismo.
• Náusea, confusão e constipação em idoso com dor lombar: dosar cálcio (corrigido pela albumina) antes de tratar como doença vestibular.

05Diagnóstico: critérios IMWG 2014 e propedêutica mínima

O diagnóstico exige plasmócitos clonais de 10% ou mais na medula óssea (ou plasmocitoma confirmado por biópsia) mais pelo menos um evento de dano orgânico CRAB ou um biomarcador SLiM de malignidade. CRAB: cálcio sérico corrigido maior que 11 mg/dL (ou 0,25 mg/dL acima do limite superior do laboratório); disfunção renal com creatinina maior que 2 mg/dL ou clearance menor que 40 mL/min; anemia com hemoglobina menor que 10 g/dL ou 2 g/dL abaixo do limite inferior; lesões ósseas líticas em pelo menos uma lesão maior que 5 mm em imagem moderna. SLiM: plasmócitos clonais Sixty percent ou mais (60%); cadeias leves livres séricas envolvidas com razão anormal maior ou igual a 100 (com concentração da cadeia envolvida de pelo menos 100 mg/L); mais de uma lesão focal (More than one) na ressonância ou PET-TC. A propedêutica mínima inclui eletroforese de proteínas séricas com imunofixação, dosagem de cadeias leves livres séricas, eletroforese e imunofixação de urina de 24 horas (Bence Jones), mielograma ou biópsia de medula com imunofenotipagem (plasmócitos CD38 e CD138 positivos), FISH para del(17p), t(4;14), t(14;16), ganho de 1q e t(11;14), e imagem de corpo inteiro por TC de baixa dose, ressonância ou PET-TC, que substituíram o mapa radiográfico convencional por detectarem lesões focais com sensibilidade muito maior (as radiografias simples perdem até metade das lesões). Completam o rastreio: hemograma, creatinina, cálcio, albumina, ácido úrico, desidrogenase lática, beta-2-microglobulina e imunoglobulinas quantitativas.

Diferenciais que aparecem na prova: metástases ósseas de carcinoma (envolvem cortical com padrão diferente, sem proteína M e com citologia de carcinoma); amiloidose AL; macroglobulinemia de Waldenström (IgM, sintomas de hiperviscosidade, linfoplasmocitose); linfoma; e causas reacionais de gamopatia policlonal (hepatite C, HIV, doenças autoimunes). MGUS com proteína M menor que 15 g/L, IgG e cadeias leves normais pode ser acompanhada clinicamente sem referenciação imediata.

06Estadiamento e prognóstico: do Durie-Salmon ao R-ISS

O estadiamento clássico de Durie-Salmon (1982) baseava-se em massa tumoral estimada por hemoglobina, cálcio, proteína M e radiografias, ainda citado em provas antigas. O ISS (2005) simplificou com beta-2-microglobulina e albumina: estádio I tem beta-2-microglobulina menor que 3,5 mg/L e albumina maior ou igual a 3,5 g/dL; estádio III tem beta-2-microglobulina maior ou igual a 5,5 mg/L; o estádio II é todo o resto. O R-ISS (2015), padrão atual, soma ao ISS a desidrogenase lática elevada (acima do limite do laboratório) e a citogenética de alto risco por FISH (del(17p), t(4;14), t(14;16)): R-ISS I exige ISS I, LDH normal e citogenética padrão; R-ISS III é ISS III com LDH alta ou citogenética de alto risco. Sobrevida global em 5 anos nas coortes originais: aproximadamente 82% no R-ISS I, 62% no R-ISS II e 40% no R-ISS III. A doença mínima residual avaliada por citometria de fluxo de próxima geração ou sequenciamento de novo diagnóstico (capazes de detectar uma célula leucêmica em 100 mil a 1 milhão) é o prognosticador mais potente pós-terapia e norteia a estratégia de tratamento até progressão.

07Tratamento: quem, com o quê e por quanto tempo

Trata-se o mieloma sintomático; MGUS e mieloma indolente de risco padrão acompanham-se clinicamente. A primeira decisão é a elegibilidade ao transplante autólogo de progenitores hematopoiéticos (TMO-auto), definida por idade biológica (corte usual de 65 a 70 anos), performance status e comorbidades, não pela idade cronológica isolada. Candidatos a transplante recebem indução com tríplice terapia por 3 a 4 ciclos: esquema VRd com bortezomibe 1,3 mg por metro quadrado subcutâneo nos dias 1, 4, 8 e 11 de ciclo de 28 dias (dose cheia na 1ª semana de cada ciclo na versão VRd-lite para frágeis), lenalidomida 25 mg por via oral nos dias 1 a 21 e dexametasona 20 mg por semana (dias 1, 4, 8 e 11). A adição de daratumumabe (anticorpo anti-CD38, 1800 mg subcutâneo fixo semanal nos ciclos 1 a 8 e depois a cada 2 semanas) induz respostas mais profundas e taxas maiores de doença mínima residual negativa. Após a coleta de células por aférese (mobilização com fator estimulador de colônias com ou sem plerixafor), faz-se o condicionamento com melfalano 200 mg por metro quadrado intravenoso em dose única e reinfusão autóloga. A manutenção com lenalidomida 10 a 15 mg por dia, 21 dias a cada 28, até progressão ou toxicidade, reduz risco de progressão e mortalidade (meta-análise de ensaios com benefício de sobrevida). Não elegíveis ao transplante (frágeis ou idosos): daratumumabe com lenalidomida e dexametasona (DRd) para os aptos, ou esquemas com bortezomibe, melfalano e prednisona (VMP com bortezomibe 1,3 mg/m2 subcutâneo duas vezes por semana na fase de indução) naqueles com restrição a lenalidomida.

No mieloma em recaída ou refratário, a sequência depende do tempo desde a última terapia e do mecanismo: combinações à base de daratumumabe, carfilzomibe ou isatuximabe com lenalidomida ou pomalidomida; inibidor exportin-1 (selinexor); e as plataformas imunológicas novas, como os anticorpos biespecíficos anti-BCMA x CD3 (teclistamabe, elranatamabe) e as terapias CAR-T anti-BCMA (idecabtagene vicleucel e citacabtagene autoleucel), aprovadas após duas ou mais linhas e capazes de respostas duráveis em doença tripla-refratária. Para a prova de graduação, o essencial é a lógica: indução tripla (ou quádrupla com daratumumabe), transplante nos elegíveis, manutenção até progressão e troca de classe de fármacos a cada recaída.

08Suporte e emergências: onde a prova clínica cobra pontos

• Doença óssea: ácido zoledrônico 4 mg intravenoso a cada 4 semanas ou denosumabe 120 mg subcutâneo a cada 4 semanas, reduzindo eventos esqueléticos; odontologia prévia para risco de osteonecrose de mandíbula; suplementar cálcio e vitamina D.
• Hipercalcemia: hidratação salina vigorosa (2 a 3 L por dia), bisfosfonato intravenoso; calcitonina 4 a 8 UI por kg a cada 12 horas nas primeiras 48 horas para resposta rápida; corticoide e diálise nos refratários.
• Nefropatia por cilindros: hidratação, evitar AINEs e contraste iodado, reduzir cadeias leves rápido com bortezomibe e dexametasona; considerar diálise de alto cutoff e plasmaférese nos casos selecionados com carga elevada.
• Anemia: eritropoetina quando menor que 10 g/dL e deficiência de ferro corrigida; transfusão em sintomáticos.
• Infecções: vacinação antipneumocócica, antigripal, contra COVID-19 e hepatite B; profilaxia com aciclovir 400 mg por via oral duas vezes ao dia durante a terapia com inibidores de proteassoma; imunoglobulina em hipogamaglobulinemia com infecções de repetição.
• Tromboembolismo: lenalidomida exige profilaxia com aspirina 100 a 325 mg por dia no risco baixo e heparina de baixo peso molecular ou anticoagulante direto no risco alto.
• Compressão medular: dexametasona imediata (10 a 20 mg intravenoso) e radioterapia urgente ou descompressão cirúrgica.
• Hiperviscosidade sintomática: plasmaférese de urgência, seguida de terapia sistêmica.

09Microbiota intestinal e imunidade no mieloma

O intestino dialoga com a doença plasmocitária por meio da imunorregulação: em modelos pré-clínicos, Calcinotto e colegas demonstraram que bactérias comensais que induzem células produtoras de interleucina 17 (linfócitos Th17) cooperam com eosinófilos para acelerar a progressão do mieloma, enquanto a depleção da microbiota ou a neutralização de IL-17 reduz o crescimento tumoral. Estudos clínicos pequenos descrevem disbiose em pacientes com MGUS e mieloma, com perda de produtoras de butirato, e há dados emergentes de que a composição microbiana influencia a toxicidade e a resposta às terapias imunomoduladoras e aos anticorpos, além do risco de infecções durante a quimioterapia. Nenhuma intervenção (probióticos, transplante de microbiota) tem indicação estabelecida fora de ensaios clínicos, mas o tema ilustra a translação da imunologia do microambiente para o tratamento, e é justo o tipo de conexão interdisciplinar que aparece em questões modernas de hematologia.

10Complicações, seguimento e pontos de prova

Apesar dos avanços, o mieloma permanece incurável na prática: praticamente todos os pacientes recaem. Desfechos dependem de estadiamento R-ISS, resposta (doença mínima residual negativa), idade e aptidão; candidatos a transplante hoje têm sobrevidas medianas que excedem 6 a 10 anos em coortes recentes, enquanto R-ISS III mantém prognóstico sombrio. O seguimento na doença estável inclui proteinograma, cadeias leves, hemograma, creatinina e cálcio a cada 3 a 4 meses, e reimagem diante de novos sintomas. Complicações tardias: segundas neoplasias (leve excesso com lenalidomida em manutenção, que não justifica suspender), neuropatia residual, osteonecrose de mandíbula com antirreabsortivos, doença renal crônica terminal e fraturas por fragilidade. A prova moderna cobra sobretudo: proteína M e CRAB para diagnosticar; razão de cadeias leves maior ou igual a 100 e plasmócitos de 60% como gatilhos de tratamento mesmo sem sintomas; R-ISS como estadiamento; VRd, daratumumabe, TMO-auto com melfalano 200 mg/m2 e manutenção com lenalidomida como coluna vertebral do tratamento; EAS de fita negativo com proteinúria de Bence Jones como pegadinha clássica.