Linfomas Não-Hodgkin: Classificação WHO, Estadiamento, Quimioterapia e Radioterapia

Os linfomas não-Hodgkin (LNH) são um grupo heterogêneo de mais de 60 neoplasias clonais derivadas de linfócitos B (85 a 90% dos casos no Ocidente) ou T/NK (10 a 15%), que juntos somam cerca de 544 mil novos casos e aproximadamente 260 mil mortes por ano no mundo (GLOBOCAN 2020). No Brasil, a Estimativa 2023 do INCA projetou 12.040 casos novos por ano no triênio 2023-2025 (6.420 em homens e 5.620 em mulheres). Para a prova, o aluno precisa dominar três eixos: a lógica da classificação (indolente versus agressivo), a conduta baseada no estadiamento de Lugano com PET-CT e os esquemas quimioterápicos com doses, incluindo o papel moderno e cada vez mais focal da radioterapia.

01Definição e classificação: da WHO 5ª edição à cabeceira do paciente

Linfoma é a proliferação neoplásica sólida de linfócitos que se manifesta principalmente em gânglios linfáticos e tecidos extranodais, em oposição às leucemias, que predominam na medula óssea e no sangue periférico (a fronteira é tênue e vários subtipos apresentam fase leucêmica). A 5ª edição da classificação WHO (2022) organiza as neoplasias linfoides por linhagem, maturação e, cada vez mais, por lesão genética definidora. Para a prática e para as provas, a divisão mais útil continua sendo o comportamento clínico: indolentes (crescimento lento, respondem bem, mas são dificilmente curados em estágio avançado), agressivos (crescimento rápido, potencialmente curáveis) e muito agressivos (dupla agressividade proliferativa e risco de lise tumoral).

Dentro do DLBCL, a biologia do centro germinal define dois subgrupos com prognóstico distinto: o tipo célula B do centro germinalativo (GCB, CD10 positivo ou BCL6 positivo com MUM1 negativo pelo algoritmo de Hans) e o tipo célula B ativada (ABC, MUM1 positivo), que tem resposta pior ao R-CHOP e maior ativação da via NF-kB. Essa estratificação, originalmente por microarray e hoje substituível por painéis imuno-histoquímicos ou sequenciamento, é a base dos ensaios com terapias dirigidas por origem celular.

02Imunofenótipo e genética: a assinatura de cada subtipo

A imuno-histoquímica transforma um linfonodo aumentado em um diagnóstico específico. Todo linfoma B expressa CD20 e PAX5 (com CD45 positivo), e a droga anti-CD20, rituximabe, só funciona se o alvo estiver presente. A lesão genética hallmark de cada subtipo é das perguntas mais frequente em provas, porque conecta patologia, prognóstico e terapêutica.

03Epidemiologia e fatores de risco

A idade mediana ao diagnóstico do LNH é de 65 a 70 anos, com incidência crescente com a idade; o linfoma de Burkitt endêmico africano é a grande exceção, acometendo crianças com massa maxilar. Os fatores de risco se organizam em três grupos que caem em prova: imunodeficiência (HIV aumenta o risco de LNH em dezenas de vezes nas coortes históricas, com DLBCL e Burkitt como subtipos; transplante de órgão sólido e medula; imunodeficiências primárias), autoimunidade e infecção crônica (Sjögren e tireoidite de Hashimoto predispõem a MALT; doença celíaca a linfoma T intestinal; Helicobacter pylori causa direta do MALT gástrico; EBV associado ao Hodgkin, ao NK nasal e aos linfomas na imunossupressão; HTLV-1 causa leucemia/linfoma de células T do adulto, com o Brasil tendo um dos maiores contingentes de portadores do mundo; Campylobacter jejuni ao MALT intestinal e Borrelia ao cutâneo) e exposição ambiental (pesticidas, solventes, radiação ionizante, imunossupressores como metotrexato e anti-TNF).

• Pegadinha de prova: o H. pylori é o exemplo clássico de infecção causadora de linfoma, pois o MALT gástrico localizado regride com antibióticos em 60-80% dos casos.
• HIV: incidência de LNH muito elevada; o DLBCL e o Burkitt são indicadores de AIDS; com antirretrovirais, a incidência caiu drasticamente, mas permanece acima da populacional.
• HTLV-1: leucemia/linfoma de células T do adulto (ATL) com lesões cutâneas, hipercalcemia e curso agressivo; endêmico no Japão, Caribe e no Brasil, com o Maranhão e a Bahia concentrando as maiores prevalências do país.

04Fisiopatologia: o centro germinalativo como palco das lesões

A maioria dos LNH B surge de linfócitos B que passaram pelo centro germinal (CG) do folículo linfóide, onde ocorrem hipermutação somática (geração de diversidade de anticorpos pela enzima AID, citidina desaminase induzida por ativação) e recombinção de classe. AID é deliberadamente mutagênica: ela pode errar o alvo e produzir as translocações clássicas, que justapõem oncogenes (BCL2, MYC, CCND1, BCL6) ao promotor ativo da cadeia pesada de imunoglobulina em 14q32 ou às cadeias leves em 2p12 e 22q11. O resultado é um clone que não morre (BCL2 antiapoptótico no folicular), que prolifera sem freio (MYC no Burkitt) ou que avança no ciclo celular (ciclina D1 no manto). O microambiente também é alvo terapêutico: anticorpos anti-CD20 (rituximabe), conjugados com antineoplásico (polatuzumabe vedotina) e moléculas que bloqueiam a sobrevivência do linfócito B (inibidores de BTK como ibrutinibe, e o anti-BAFF belimumabe em autoimunidade) exploram vias de sinalização do receptor do linfócito B.

No linfoma folicular, o acúmulo de células foliculares centrocíticas e centroblásticas forma nódulos que comprimem a arquitetura do linfonodo; a progressão histórica para DLBCL (transformação) ocorre em cerca de 2 a 3% dos pacientes por ano, frequentemente com aquisição de mutações adicionais em MYC ou TP53. No DLBCL ABC, a ativação constitutiva do NF-kB via receptor de BCR e MYD88 explica a resistência relativa à quimioterapia convencional.

05Apresentação clínica e síndromes de urgência

A apresentação clássica é linfadenopatia periférica indolor, de crescimento progressivo, em 60 a 70% dos pacientes; cerca de 25 a 40% já apresentam doença extranodal ao diagnóstico (trato gastrointestinal é o sítio extranodal mais comum, seguido de pele, ossos, testículo, seio nasal e sistema nervoso central). Sintomas B (febre sem infecção, sudorese noturna que molha roupas de cama e perda de mais de 10% do peso em 6 meses) estão presentes em 30 a 40% dos linfomas agressivos e são critério de estadiamento. O exame físico deve incluir todas as cadeias ganglionares, mensuração de hepatoesplenomegalia, exame de orofaringe (anel de Waldeyer, cujo acometimento exige investigação do trato gastrointestinal) e avaliação de compressões.

• Síndrome da veia cava superior e compressão traqueal: massas mediastinais (PMBL, linfoma T, DLBCL); a quimioterapia costuma descomprimir rapidamente, mas há risco de lise.
• Compressão medular: dor dorsal com déficit neurológico; dexametasona 10 mg IV e descompressão urgente (radioterapia ou cirurgia) antes que a paraplegia se instale.
• Risco iminente de lise tumoral (Burkitt e linfomas muito volumosos com LDH elevada): iniciar hidratação e rasburicase antes mesmo da primeira dose de quimioterapia.
• Pancitopenia por infiltração medular ou hiperesplenismo: não confundir com falha de medula por quimioterapia.

06Diagnóstico e estadiamento: biópsia, imuno-histoquímica e Lugano

O padrão-ouro diagnóstico é a biópsia excisional do linfonodo íntegro, porque preserva a arquitetura nodal (folículos, seios, zonas) e permite imuno-histoquímica e estudos genéticos. A punção por agulha fina (PAAF) é insuficiente para diagnóstico inicial de linfoma (perde arquitetura e material para painel), ainda que útil em recidiva conhecida ou para excluir metástase e infecção; a biópsia por agulha grossa (core biopsy) é aceita quando a excisional é inviável. Toda a investigação deve anteceder corticoide, que lisa linfócitos e pode apagar o diagnóstico: corticoide antes da biópsia só em emergência vital. A avaliação mínima inclui hemograma, LDH (marcador de volume e agressividade), função renal e hepática, ácido úrico, beta-2 microglobulina, sorologias para HIV, hepatites B (HBsAg e anti-HBc) e C, PET-CT com fluorodesoxiglicose da base do crânio ao fêmur, biópsia de medula óssea (não é mais obrigatória nos linfomas FDG-ávidos com PET negativo, como DLBCL e FL, permanecendo essencial nos linfomas pouco ávidos, como alguns T e MALT), ecocardiograma antes de antraciclina e, se indicado, punção lombar para exclusão de acometimento do SNC.

O estadiamento atual é a classificação de Lugano (2014), que simplificou Ann Arbor para fins terapêuticos em doença limitada versus avançada e incorporou o PET-CT como método de resposta nos linfomas FDG-ávidos (sensibilidade em torno de 90% e especificidade de 85 a 90% no DLBCL para sítios nodais e extranodais). A resposta é interpretada pela escala de Deauville de 5 pontos: escores 1 a 3 (captação menor, igual ou ligeiramente maior que o mediastino ou fígado) correspondem a resposta metabólica completa; 4 e 5 indicam doença residual ou progressão. Massa volumosa no LNH é geralmente definida como maior dimensão acima de 7,5 a 10 cm.

O prognóstico do DLBCL é estratificado pelo International Prognostic Index (IPI), que soma um ponto para cada fator: idade acima de 60 anos, LDH acima do limite superior, performance status ECOG 2 ou mais, estádio III/IV e mais de um sítio extranodal. O IPI ajustado à era do rituximabe (R-IPI) agrupa os pacientes em risco muito bom (0), bom (1-2) e ruim (3-5), com sobrevida livre de progressão em 4 anos de aproximadamente 94%, 80% e 53%, respectivamente.

07Tratamento sistêmico: esquemas com doses

O tratamento do LNH depende do subtipo histológico e da intenção (cura versus controle). O backbone do DLBCL é o R-CHOP a cada 21 dias por 6 ciclos, que cura 60 a 65% dos pacientes com doença avançada. Nos linfomas indolentes disseminados, a quimioterapia é paliativa: indica-se tratamento apenas quando há sintomas B, ameaça de função de órgão, citopenias, massa volumosa ou progressão sintomática; em paciente assintomático, a observação (watch and wait) tem sobrevida global equivalente à tratamento imediato.

Nos linfomas recidivados ou refratários de células B, a mudança de paradigma da última década foi a imunoterapia celular: o CAR-T (axicabtagene ciloleucel e lisocabtagene maraleucel) superou a quimioterapia de resgate seguida de transplante no linfoma refratário precoce (recidiva em até 12 meses) ou em segundo resgate, com toxicidade própria de síndrome de liberação de citocinas (manejada com tocilizumabe, anticorpo anti-IL-6, e corticoide) e neurotoxicidade (ICE). No linfoma folicular, a manutenção com rituximabe 375 mg/m2 a cada 8 semanas por 2 anos após imunoquimioterapia (ensaio PRIMA) prolonga a sobrevida livre de progressão; a progressão da doença em até 24 meses (POD24) identifica grupo de pior prognóstico. No linfoma de células do manto em pacientes jovens, a consolidação com autotransplante em primeira remissão e a manutenção com rituximabe melhoram desfechos; em idosos, BR seguido de manutenção com rituximabe.

08Radioterapia: campos modernos, doses e indicações

O linfoma é uma das neoplasias mais radiossensíveis: os linfócitos neoplásicos entram em apoptose com doses baixas (efeito linear já em doses de 1 a 2 Gy), o que permite esquemas curtos e doses muito menores que as usadas em carcinomas. A radioterapia evoluiu do campo envolvente extenso (mantle) para o campo envolvido (IFRT) e, na era do PET-CT, para o ISRT (involved-site radiotherapy): trata-se apenas do volume ganglionar inicialmente acometido, adaptado à anatomia pós-quimioterapia e guiado pelos achados de imagem, poupando tecido normal. Técnicas de imagem guiada (IMRT/VMAT, respiratory gating, breath-hold em mediastino e prótons em casos selecionados) reduzem ainda mais a dose em pulmão, coração e mama.

No linfoma B primário mediastinal, o DA-EPOCH-R por 6 ciclos sem radioterapia tornou-se o padrão em muitos centros, reservando a radioterapia (30-45 Gy) apenas para persistência metabólica ao PET final; nos linfomas de células T nasal-type, a radioterapia precoce (aproximadamente 50 Gy) ao sítio nasal é componente essencial do controle local associada à quimioterapia com asparaginase. Em crianças e adultos jovens, a tendência é reduzir ainda mais o uso de radioterapia (omitindo-a nos respondedores metabólicos) para proteger crescimento, fertilidade e reduzir segundas neoplasias.

09Complicações do tratamento e medidas de suporte

A toxidade do tratamento do LNH é previsível e o suporte começa antes do primeiro ciclo. Febre e neutropenia são emergências: o uso de G-CSF profilático primário (pegfilgrastim 6 mg subcutâneo uma vez por ciclo, ou filgrastim 5 microgramas/kg/dia) é indicado quando o risco de neutropenia febril é de 20% ou mais, e toda febre acima de 38,3 graus durante neutropenia exige antibioticoterapia de amplo espectro com cobertura anti-Pseudomonas iniciada em até 60 minutos. A lise tumoral é prevenida com hidratação vigorosa (cerca de 3 L/m2/dia), alopurinol 300 mg/dia (ou rasburicase 0,15-0,2 mg/kg IV nos de alto risco, como Burkitt e LDH acima de 2 a 3 vezes o limite) e correção de potássio, fósforo e cálcio; a alcalinização urinária caiu em desuso por favorecer a precipitação de fosfato de cálcio.

• Reativação da hepatite B: todo paciente que receberá rituximabe deve rastrear HBsAg e anti-HBc; portadores ou anti-HBc positivos recebem profilaxia com entecavir 0,5 mg/dia ou tenofovir 300 mg/dia durante e por pelo menos 12 meses após o rituximabe (insuficiência hepática fulminante é rara mas letal).
• Cardiotoxicidade por antraciclina: dose cumulativa de doxorrubicina de 450 a 550 mg/m2; ecocardiograma basal e vigilância em cardiopatas; a irradiação de mediastino soma risco.
• Neuropatia por vincristina (neurotoxicidade sensorial e motora, íleo): limitar dose a 2 mg por ciclo; contraindicada em neuropatias pré-existentes.
• Profilaxia de Pneumocystis jirovecii com sulfametoxazol-trimetoprim (800/160 mg/dia ou 3x/semana) após corticoide prolongado, esquemas com alta dose de corticoide ou linfopenia intensa.
• Infertilidade: discutir criopreservação de sêmen ou tecido ovariano antes de esquemas com ciclofosfamida (alto risco) em pacientes jovens.

10Prognóstico e seguimento

O DLBCL curado em primeira linha raramente recidiva após 2 anos (maioria das recidivas nos primeiros 24 meses), e o seguimento é clínico com exames básicos a cada 3-6 meses no início; PET de rotina na vigilância não é indicado (falso-positivos e sem benefício de sobrevida). No linfoma folicular, a sobrevida mediana ultrapassa 15-20 anos na era do rituximabe, mas as recidivas são a regra, com risco de transformação de 2-3% ao ano e pior prognóstico nos que progridem em até 24 meses (POD24). O paciente com LNH permanece em risco aumentado de segundas neoplasias e de complicações tardias do tratamento, o que exige vigilância oncológica por toda a vida, controle dos fatores de risco cardiovascular e rastreamento de tireoide e mama conforme os campos irradiados.

11Pontos de prova e pegadinhas clássicas