Leucemias Agudas: Classificação, Diagnóstico e Tratamento

Leucemias agudas são neoplasias hematológicas clonais de precursores hematopoiéticos (blastos) que acumulam-se na medula óssea, suprimem a hematopoiese normal e inundam o sangue. São urgências oncológicas: um paciente com leucemia aguda não tratada morre em semanas a meses, e a primeira semana de manejo — reconhecer insuficiência medular, tratar infecção, coagulopatia e leucoestase — vale tanto quanto o esquema quimioterápico. Para a prova, o estudante precisa separar com segurança leucemia mieloide aguda (LMA) de leucemia linfoide aguda (LLA), dominar os marcadores imunofenotípicos, as anormalidades citogenéticas definidoras e as doses dos esquemas clássicos 7+3, ATRA com trióxido de arsênio e os protocolos pediátrico-inspirados da LLA.

01Definição e classificação: OMS 2022 e o legado FAB

A 5ª edição da classificação da OMS para tumores mieloides (2022) organiza a LMA em dois grandes grupos: LMA com anormalidades genéticas definidoras — PML::RARA (leucemia promielocítica aguda), RUNX1::RUNX1T1 (t(8;21)), CBFB::MYH11 (inv(16)/t(16;16)), BCR::ABL1, KMT2A rearranjada, DEK::NUP214, GATA2::MECOM entre outras — e LMA definida por diferenciação (NOS), além da leucemia mieloide associada à síndrome de Down (com mutação GATA1s na criança pequena). O limiar clássico de 20% de blastos na medula permanece para a LMA-NOS, mas as entidades com genética definidora podem ser diagnosticadas com 10% ou menos de blastos — e a LPA é diagnosticada pela presença de PML::RARA independentemente da contagem. O consenso internacional (ICC 2022) segue lógica semelhante, acrescentando mutações como NPM1 e CEBPA bZIP como eventos definidores com 10% de blastos. A antiga classificação FAB (M0 a M7 para LMA; L1 a L3 para LLA) caiu de uso, mas ainda aparece em provas: M3 é a promielocítica e L3 é a leucemia de Burkitt.

• LMA com genética definidora: t(8;21), inv(16), PML::RARA, BCR::ABL1, KMT2A, DEK::NUP214, GATA2::MECOM — diagnóstico possível com menos de 20% de blastos
• LMA com mutações definidoras (ICC): NPM1 e CEBPA bZIP com 10% ou mais de blastos
• LMA com alterações mielodisplásicas: morfologia displásica, citogenética adversa ou mutações mielodisplásicas prévias
• Leucemia mieloide associada à síndrome de Down: transient abnormal myelopoiesis no RN e leucemia megacariocítica na criança
• LLA: linhagem B (80-85% dos casos em crianças) ou T, subclassificadas por alterações recorrentes (BCR::ABL1, ETV6::RUNX1, KMT2A, hipo e hiperdiploidia)
• Leucemia aguda de fenótipo misto (MPAL): coexpressão de marcadores mieloides e linfoides — exige painel completo antes de rotular

02Epidemiologia

A LMA é a leucemia aguda mais comum do adulto (cerca de 80% dos casos acima dos 18 anos), com incidência de 3 a 5 casos por 100 mil habitantes/ano e idade mediana de 68 a 70 anos; a incidência salta para 15 a 20 por 100 mil após os 65 anos. A LLA é bimodal: pico na infância entre 2 e 5 anos — é o câncer infantil mais frequente, respondendo por 25 a 30% das neoplasias na criança — e segundo aumento progressivo após os 50 anos. No Brasil, as estimativas do INCA para o triênio 2023-2025 apontam cerca de 11.540 novos casos de leucemia por ano (6.250 em homens e 5.290 em mulheres), taxa de 5,33/100 mil. Fatores de risco para LMA incluem exposição a benzeno e radioterapia/quimioterapia prévia (leucemias secundárias, frequentemente com alterações de 5q, -7, 11q23 ou TP53), síndromes genéticas (Down, anemia de Fanconi) e progressão de síndromes mielodisplásicas e mieloproliferativas.

03Fisiopatologia: o modelo de múltiplas etapas

A leucemogênese segue o modelo multi-hit: mutações de classe I conferem vantagem proliferativa (FLT3-ITD, KIT, RAS) e mutações de classe II bloqueiam a diferenciação (fusões RUNX1::RUNX1T1, CBFB::MYH11, PML::RARA e mutações em NPM1, CEBPA). A cooperação entre os dois tipos gera o acúmulo de blastos imaturos que ocupa a medula, substitui os elementos normais e produz falência medular. Na LPA, a proteína de fusão PML::RARA atua como repressor transcricional dominante do receptor alfa do ácido retinoico, travando a diferenciação no estágio de promielócito; o ácido todo-trans retinoico (ATRA) liga-se ao domínio do retinoide e degrada a fusão, restaurando a diferenciação — o exemplo canônico de terapia diferenciadora. Na LLA, reordenamentos como ETV6::RUNX1, hiperdiploidia e BCR::ABL1 ativam cinases e fatores de transcrição em precursores linfoides; a alta afinidade da linhagem linfoblástica por santuários como o sistema nervoso central e os testículos explica a necessidade de profilaxia neuromeníngea. A coagulopatia da LPA (coagulação intravascular disseminada com hiperfibrinólise) deriva do fator tecidual e da anexina II expressos pelos grânulos promielocíticos.

04Apresentação clínica: falência medular, infiltração e emergências

A tríade de falência medular domina o quadro: anemia (astenia, palidez, dispneia), neutropenia (febre e infecções, inclusive por germes oportunistas) e trombocitopenia (petéquias, equimoses, gengivorragia, menorragia). O leucograma é enganoso: blastos circulam na maioria dos casos, mas até 10-15% apresentam leucopenia. A infiltração produz linfadenomegalia e hepatoesplenomegalia (mais marcadas na LLA), hipertrofia gengival (LMA com diferenciação monocítica, ex-FAB M5), sarcoma granulocítico (cloroma) — massas verdosas em pele, órbita, seios ou medula espinal —, dor óssea intensa (típica da LLA da criança, inclusive com claudicação) e derrame pleural ou massa mediastinal na LLA-T. Envolvimento do SNC causa cefaleia, vômitos, paralisia de nervos cranianos (sobretudo o VII par); envolvimento testicular na LLA do menino aparece como testículo indolor aumentado.

• Síndrome de leucoestase: leucócitos acima de 100.000 por mm³ na LMA (sintomático a partir de 50.000), com dispneia, hipoxemia, alteração do sensório e até AVC hemorrágico — reduzir rapidamente com hidroxiureia e quimioterapia; leucaférese apenas se gravidade imediata
• Coagulopatia da LPA: CID com fibrinogênio consumido, D-dímero elevado e sangramento grave (principalmente SNC) nas primeiras semanas — ATRA imediato e suporte hemoterápico agressivo
• Síndrome de lise tumoral: potássio e fósforo elevados, cálcio baixo, LDH alta e injúria renal aguda — hidratação vigorosa e rasburicase nos casos de risco
• Febre e neutropenia: antibiótico de amplo espectro (cefepima ou piperacilina-tazobactam) em até 60 minutos após a coleta de culturas
• Anemia e plaquetopenia graves: concentrado de hemácias e plaquetas; hemocomponentes filtrados e irradiados nesses pacientes

05Diagnóstico laboratorial: do hemograma ao painel genético

O diagnóstico exige mielograma com contagem de blastos (limiar clássico de 20%), morfologia (blastos mieloides com grânulos e bastões de Auer; promielócitos anormais com grânulos densos e corpos de Auer em fagote na LPA; linfoblastos pequenos e homogêneos na LLA-L1) e o trio citometria de fluxo, citogenética e biologia molecular. A citoquímica retém valor didático e prático: mieloperoxidase positiva indica linhagem mieloide, a esterase inespecífica inibida por fluoreto de sódio marca a série monocítica e o PAS em blocos apoia LLA. A citometria de fluxo é obrigatória para definir linhagem e detectar leucemia de fenótipo misto; o painel genético (cariótipo, FISH e sequenciamento de nova geração para FLT3, NPM1, CEBPA, TP53, IDH1/2, RUNX1 e outros) define prognóstico, terapia-alvo e monitoramento de doença residual mínima (MRD, sensibilidade de 10^-4).

O laboratório geral orienta urgências: na LPA, expectativa de plaquetopenia grave, fibrinogênio baixo (frequentemente menor que 100 mg/dL), TP/TTPa prolongados e D-dímero elevado; na lise tumoral, hiperpotassemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia e LDH de milhares; na leucoestase, gasometria com hipoxemia e leucograma acima de 100.000. O exame de liquor com citologia está indicado na LLA no diagnóstico e em todo quadro neurológico, realizado após correção de plaquetopenia e com coleta adequada. Na suspeita de LPA, o resultado morfológico autoriza iniciar ATRA antes da confirmação molecular — a confirmação vem depois.

06Estratificação de risco da LMA: ELN 2022

A principal mudança da ELN 2022 em relação à de 2017 é o tratamento do FLT3-ITD: com a disponibilidade de inibidores potentes e a variabilidade da razão alélica, todo FLT3-ITD passou a ser classificado como intermediário, deixando de ser adverso. A leucemia com mutação de NPM1 e ITD de baixa carga permanece favorável. O grupo adverso concentra TP53 (o pior prognóstico isolado), cariótipo complexo e monossomias de 5 e 7. Na LLA, os adversos clássicos são BCR::ABL1 (cromossomo Filadélfia), hipodiploidia (menos de 44 cromossomos), rearranjo de KMT2A em lactentes e fenótipo Ph-like; a MRD positiva após a indução é o mais importante preditor de recaída e indicação precoce de transplante.

07Tratamento da LMA (exceto LPA)

O paciente apto (Performance status bom, sem comorbidades limitantes e geralmente menor de 70 anos) recebe indução intensiva 7+3: citarabina 100 a 200 mg/m²/dia em infusão contínua por 7 dias + antraciclina em bolus por 3 dias (daunorrubicina 60 a 90 mg/m², ou idarubicina 12 mg/m²). A remissão completa atinge-se em 60 a 70% dos adultos jovens. A consolidação é guiada pelo risco: citarabina em alta dose (1,5 a 3 g/m² a cada 12 horas nos dias 1, 3 e 5, por 3 a 4 ciclos) para os grupos favorável e intermediário, e transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas na primeira remissão para o grupo adverso ou com MRD persistente. Pacientes não aptos à quimioterapia intensiva recebem regime hipometilante com venetoclaxe: azacitidina 75 mg/m² SC por 7 dias a cada 28 + venetoclaxa 400 mg/dia VO (titulação inicial), com remissões de 60-70% e sobrevida mediana em torno de 10-14 meses; alternativa com CPX-351 (daunorrubicina-citarabina lipossomal 100/44 mg/m² nos dias 1, 3 e 5) para LMA secundária. Midostaurina 50 mg VO a cada 12 horas é acrescentada ao 7+3 na LMA com FLT3 mutado.

08Leucemia promielocítica aguda: a emergência curável

A LPA (t(15;17) PML::RARA) responde por 10-15% das LMA e é a mais curável — sobrevida livre de doença acima de 90% nos casos de baixo risco — desde que reconhecida a tempo. O pilar do tratamento é ATRA 45 mg/m²/dia VO dividido a cada 12 horas (25 mg/m² na criança) associado a trióxido de arsênio 0,15 mg/kg/dia IV, iniciados na suspeita, sem aguardar cariótipo. O ensaio italiano de Lo-Coco (NEJM 2013) demonstrou que ATRA+ATO sem quimioterapia é ao menos tão eficaz e menos tóxico na LPA de baixo e intermediário risco (leucócitos menores que 10.000). No alto risco (leucócitos de 10.000 ou mais), acrescenta-se antraciclina (idarubicina) ou gemtuzumabe ozogamicina para reduzir recaída e diferenciar rapidamente. A consolidação com ATO e a manutenção (ATRA intermitente com ou sem 6-mercaptopurina e metotrexato por cerca de 2 anos) completam o esquema. O suporte da coagulopatia nas primeiras 2 semanas é decisivo: manter fibrinogênio acima de 150 mg/dL com crioprecipitado e plaquetas acima de 30-50 mil, com transfusões frequentes. A síndrome de diferenciação (leucocitose, febre, ganho de peso, desconforto respiratório, derrames) trata-se com dexametasona 10 mg IV a cada 12 horas e suspensão temporária do ATRA nos casos graves.

09Tratamento da LLA

Adultos jovens são tratados com protocolos pediátrico-inspirados, que ampliaram muito a cura desta população. A indução (4 semanas) combina vincristina 1,4 mg/m² (máximo 2 mg) semanal, dexametasona 6-10 mg/m²/dia (ou prednisona 60 mg/m²/dia), L-asparaginase pegilada 2.000-2.500 U/m² a cada 14 dias e antraciclina em doses limitadas (daunorrubicina 25-30 mg/m² por semana em esquemas tipo BFM), além de metotrexato intratecal desde o início. Seguem-se consolidação, reintensificação e manutenção com 6-mercaptopurina 50-75 mg/m²/dia VO e metotrexato 20 mg/m²/semana por 2 a 3 anos — a manutenção prolongada é parte do tratamento e abandoná-la aumenta a recaída. A LLA Filadélfia-positiva (BCR::ABL1) trata-se com inibidor de tirosinoquinase (dasatinibe 100 mg/dia ou imatinibe 400-600 mg/dia) integrado à quimioterapia desde a indução, o que transformou seu prognóstico. Na doença residual mínima persistente ou na recaída, entram os imunoterápicos: blinatumomabe (bispecífico CD19xCD3, 28 microgramas/dia em infusão contínua), inotuzumabe ozogamicina (anti-CD22, 1,8 mg/m² por ciclo) e o CAR-T tisagenlecleucel para LLA-B refratária até os 25 anos. A LLA-T acrescenta nelarabina e trata o massa mediastinal; o transplante alogênico na primeira remissão é indicado em MRD persistente, hipodiploidia e recaídas precoces.

10Suporte e emergências: o que manter o paciente vivo

• Hidratação de 2,5-3 L/m²/dia e alopurinol 300 mg/dia (ou rasburicase 0,15-0,2 mg/kg em alto risco de lise) antes e durante a indução
• Profilaxia antimicrobiana: antifúngica com posaconazol 300 mg/dia (liberação prolongada) durante a indução da LMA e fluconazol na LLA de baixo risco; considerar antibacteriana com levofloxacino 500 mg/dia em neutropenia grave
• Febre e neutropenia: antibiótico de amplo espectro em até 60 minutos, reavaliar cobertura para Gram-positivos e fungos conforme a persistência
• Transfusão: plaquetas para manter acima de 10.000/mm³ (20.000 se febril; 50.000 na LPA e antes de procedimentos), hemácias para manter hemoglobina acima de 7-8 g/dL; componentes irradiados
• Leucoestase sintomática: hidroxiureia oral ou IV em dose alta associada à quimioterapia imediata; leucaférese como ponte em situações extremas, nunca em substituição à quimioterapia
• Cateter venoso central de longa permanência e planejamento de fertilidade (criopreservação) antes da quimioterapia, quando possível

11Complicações e prognóstico

As complicações iniciais são infecciosas (sepse por bacilo gram-negativo, fungemia), hemorrágicas (CID da LPA, trombocitopenia) e metabólicas (lise tumoral); tardias, incluem doença venosa tromboembólica por asparaginase (com hipofibrinogenemia e redução de antitrombina), pancitopenia prolongada, tiflite neutropênica, neurotoxicidade da vincristina (neuropatia, íleo), osteonecrose por corticoide no adolescente, cardiotoxicidade antracíclica e doença do enxerto contra hospedeiro após transplante. O prognóstico divide-se claramente: LLA da criança cura em 85% ou mais (no Brasil, os protocolos cooperativos alcançam cerca de 80%); LLA do adulto, 35-45% de sobrevida em 5 anos; LMA do adulto jovem, remissão em 60-70% com sobrevida em 5 anos de 35-45% no grupo favorável e abaixo de 20% no adverso; LMA do idoso, sobrevida mediana inferior a 1 ano com regimes não intensivos. A MRD negativa após a indução é o divisor de águas em ambas as doenças, e a LPA com ATRA-ATO alcança cura em mais de 90% dos casos de baixo risco — o melhor exemplo de oncologia curável na urgência.

12Pontos de prova e erros comuns