Hemofilias A e B: Do Fator VIII e IX ao Emicizumabe, Diagnóstico e Tratamento com Doses

As hemofilias são coagulopatias hereditárias recessivas ligadas ao X, causadas pela deficiência do fator VIII (hemofilia A) ou do fator IX (hemofilia B, doença de Christmas), que comprometem a via intrínseca da coagulação e produzem sangramento profundo e tardio, típico de articulações, músculos e retroperitônio. A hemofilia A acomete cerca de 1 a cada 10.000 nascidos vivos do sexo masculino e responde por 80 a 85% dos casos; a hemofilia B acomete cerca de 1 a cada 50.000 e representa 15 a 20%. No Brasil, o Ministério da Saúde registra em torno de 13 mil pessoas com hemofilia A ou B em acompanhamento, o que coloca o país entre os maiores programas de coagulopatias do mundo. Aproximadamente 30% dos casos graves decorrem de mutações de novo, sem história familiar, detalhe que impede excluir o diagnóstico apenas pela ausência de antecedentes.

01Definição, genética e classificação por gravidade

A hemofilia A decorre de mutações no gene F8, localizado em Xq28, e a hemofilia B de mutações no gene F9, em Xq27. O padrão de herança é recessivo ligado ao X: filhos homens de mulheres portadoras têm 50% de risco de adoecer, filhas mulheres de pais afetados são todas portadoras obrigatórias e filhos homens de pais afetados não herdam o alelo do pai. A mutação mais frequente na hemofilia A grave é a inversão do intron 22 do gene F8, presente em cerca de 45% dos casos graves, seguida de inversões do intron 1, deleções e mutações sem sentido (nonsense). Mulheres portadoras costumam ter níveis de fator entre 30% e 60% pela inativação aleatória do X, mas parte delas sangra de forma relevante; em provas, menina ou mulher com sangramento e fator VIII reduzido obriga a investigar portadora sintomática, homozigose rara, Turner ou doença de von Willebrand.

A classificação é idêntica para as hemofilias A e B e usa a atividade coagulante plasmática do fator deficiente, cujo intervalo de referência normal situa-se entre 50% e 150%. A gravidade laboratorial não traduz linearmente a gravidade clínica em todos os pacientes, mas é o melhor preditor isolado: pacientes graves não tratados sangram 20 a 40 vezes ao ano, número que a profilaxia moderna reduz a zero ou quase zero em grande parte dos casos.

02Fisiopatologia: por que o sangramento é profundo e o TTPa prolongado

O fator VIII circula ligado ao fator de von Willebrand, que o estabiliza e o carrega até a superfície da lesão. Ativado pela trombina, o FVIIIa forma o complexo tenase intrínseco com o FIXa, fosfolipídeo e cálcio, amplificando em milhares de vezes a ativação do fator X e, portanto, a geração de trombina e fibrina. Na hemofilia, a ausência do FVIII ou do FIX desmonta essa amplificação: a hemostasia primária (plugue plaquetário) ocorre normalmente, o que explica o tempo de sangramento e o número de plaquetas normais, mas o coágulo formado é pobre, frágil e retardado, permitindo sangramento contínuo nos tecidos fechados de maior estresse mecânico, como sinóvia, músculos e trato urinário. O TTPa explora justamente a via intrínseca e se alonga proporcionalmente à deficiência nas formas moderada e grave; o TP/INR, que avalia a via extrínseca, permanece normal, dupla laboratorial que decide questões de prova.

O sangramento recorrente na sinóvia inicia um ciclo destrutivo bem caracterizado: ferro depositado no sinoviócito, hipertrofia sinovial, neovascularização e liberação de enzimas proteolíticas que levam à artropatia hemofílica crônica, com estreitamento do espaço articular, cistos subcondrais e anquilose. Esse mecanismo justifica o pilar moderno do tratamento, que é prevenir o sangramento (profilaxia) e não apenas tratá-lo.

03Apresentação clínica: articulações, músculos e sítios de risco

O sangramento característico é profundo, com início tardio horas após o trauma e progressão lenta. As hemartroses respondem pela maioria dos episódios nos pacientes graves e acometem preferencialmente joelhos, cotovelos, tornozelos e quadris, manifestando-se por dor, calor, aumento de volume e impotência funcional; a criança pequena pode apenas recusar mover o membro ou mancar. Os hematomas musculares profundos afetam iliopsoas (flexão mantida do quadril e déficit do nervo femoral), panturrilha e antebraço, e podem evoluir para síndrome compartimental. Outros sítios de risco vital: sangramento intracraniano, que ocorre espontaneamente ou após trauma banal nos graves e mantém mortalidade relevante; hemorragia digestiva; hematoma de parede faríngea ou do assoalho da boca, que ameaça a via aérea; e hematúria. Sangramentos mucocutâneos imediatos e abundantes, como epistaxe espontânea e petéquias, sugerem doença plaquetária ou de von Willebrand, e não hemofilia.

• Forma grave: primeiro sangramento habitualmente entre 1 e 2 anos de idade, com hematomas ao engatinhar ou hemartrose; sangramento de circuncisão pode ser a primeira manifestação onde o procedimento é realizado.
• Forma moderada: sangra após traumas moderados e procedimentos; hemartroses espontâneas são menos frequentes, mas a artropatia pode se instalar.
• Forma leve: diagnóstico muitas vezes só na vida adulta, após cirurgia, extração dentária ou trauma significativo; é a forma que mais passa despercebida na anamnese pré-operatória.

04Diagnóstico laboratorial e diferencial

O rastreamento mostra TTPa prolongado com TP normal, contagem de plaquetas e fibrinogênio normais. O estudo de mistura (plasma do paciente com plasma normal 1:1) corrige o TTPa, pois há deficiência fatorial e não inibidor; se não corrige, pensa-se em inibidor ou anticoagulante lúpico. A dosagem da atividade coagulante confirma: FVIII reduzido sugere hemofilia A, FIX reduzido sugere hemofilia B. Como o FVIII depende do von Willebrand para circular, todo paciente com FVIII isoladamente baixo deve dosar antígeno, atividade cofator de ristocetina e multímeros do vWF para excluir doença de von Willebrand, em especial nos sangramentos mucosos e nas mulheres. Na hemofilia B grave, mutações específicas do gene F9 associam-se ao desenvolvimento de inibidor com reações anafiláticas a concentrados de FIX, evento praticamente exclusivo dessa coagulopatia, razão pela qual o primeiro ano de exposição ao FIX exige vigilância redobrada.

A hemofilia adquirida é autoimune, com incidência aproximada de 1 a 1,5 caso por milhão de habitantes por ano, surge em idosos, gestantes e puérperas ou associada a doenças autoimunes e cânceres, e produz autoanticorpos anti-FVIII. Diferencia-se da congênita pela ausência de história prévia, pelo sangramento mucocutâneo e muscular de início abrupto e pela falha do estudo de mistura. O rastreio neonatal específico não é programa universal no Brasil, mas o diagnóstico no cordão umbilical é indicado quando há mãe portadora conhecida, e meninos com hematomas incomuns da primeira infância devem ter TTPa e dosagem de fatores.

05Tratamento substitutivo: cálculo de dose e metas por tipo de sangramento

O fundamento farmacológico é a recuperação plasmática: 1 UI de fator VIII por quilograma eleva a atividade em cerca de 2 pontos percentuais, e 1 UI de fator IX por quilograma eleva cerca de 1 ponto. Daí as fórmulas de dose: FVIII igual a peso em quilos vezes a elevação desejada dividida por 2; FIX igual a peso em quilos vezes a elevação desejada (com fator de correção de 1,2 a 1,5 em crianças, que têm recuperação menor). A meia-vida do FVIII padrão é de 8 a 12 horas, exigindo infusões 2 a 3 vezes ao dia ou bomba de infusão contínua nos sangramentos graves; a do FIX padrão é de 18 a 24 horas, permitindo intervalos maiores. Concentrados de fator de meia-vida estendida (FVIII-Fc, FIX-Fc e FIX glicopegilado) dobram ou triplicam esses intervalos e viabilizam profilaxia semanal na hemofilia B.

• Profilaxia primária: infusões regulares de FVIII (20 a 40 UI/kg, 3 vezes por semana) ou FIX (30 a 40 UI/kg, 2 vezes por semana) iniciadas antes do segundo sangramento articular e preferencialmente antes dos 3 anos de idade; é o padrão-ouro mundial por prevenir a artropatia.
• Profilaxia secundária e terciária: indicadas após artropatia instalada ou articulação-alvo, para reduzir a frequência de sangramentos.
• Tratamento por demanda: infusão no momento do sangramento, aceitável apenas para formas leves sem artropatia, sempre com orientação explícita do paciente para infundir o mais precocemente possível.

06Terapias não substitutivas: desmopressina, ácido tranexâmico e emicizumabe

A desmopressina (DDAVP) libera FVIII e vWF dos estoques endoteliais e eleva o FVIII em 2 a 4 vezes; é indicada apenas na hemofilia A leve e parte da moderada, após teste de resposta prévio. A dose é de 0,3 microgramas por quilograma diluída em 50 mL de soro fisiológico e infundida em 30 minutos, ou 150 microgramas intranasais para menos de 50 kg e 300 microgramas para 50 kg ou mais; o efeito máximo ocorre em 30 a 60 minutos e a taquifilaxia limita repetições a intervalos de 24 a 48 horas. Efeitos adversos: hiponatremia por retenção hídrica (restringir líquidos nas 24 horas seguintes), vasodilatação com taquicardia e cefaleia. O ácido tranexâmico inibe a fibrinólise ao bloquear a conversão do plasminogênio, na dose de 10 a 15 mg/kg por via oral ou venosa a cada 8 horas (adulto típico: 1 g três vezes ao dia), com papel destacado no sangramento oral, dental e mucoso, inclusive em pacientes sob emicizumabe.

O emicizumabe é um anticorpo bispecífico humanizado que mimetiza o FVIIIa ao ligar simultaneamente o FIXa e o fator X, reconstituindo a tenase independentemente do FVIII, e revolucionou o tratamento da hemofilia A com ou sem inibidor. O esquema é subcutâneo, com dose de carga de 3 mg/kg por semana durante 4 semanas, seguida de 1,5 mg/kg por semana, ou 3 mg/kg a cada 2 semanas, ou 6 mg/kg a cada 4 semanas. Pontos de prova: o TTPa do paciente em uso não reflete a proteção hemostática (o laboratório parece não tratado), a eficácia é alta e duradoura, sangramentos de escape são tratados com concentrado de FVIII e há risco documentado de eventos trombóticos microvasculares e coagulopatia por consumo quando se associam concentrados de complexo protrombínico ativado em doses altas, associação que deve ser evitada ou limitada a menos de 100 UI/kg por dia e pelo menor tempo possível.

07Inibidores: diagnóstico, conduta e indução de tolerância imune

O inibidor é um aloanticorpo neutralizante contra o fator exógeno, suspeitado quando a resposta clínica à reposição cai, a recuperação plasmática fica abaixo do esperado (elevação menor que 66% do previsto) ou o estudo de mistura deixa de corrigir. Confirma-se pelo ensaio de Bethesda modificado por Nijmegen: 1 unidade Bethesda (UB) é a quantidade de inibidor que neutraliza 50% da atividade do fator em incubação de 2 horas a 37 °C. Classifica-se como baixo título (baixa resposta) quando menor que 5 UB e alto título (alta resposta) quando 5 UB ou mais; pacientes de alta resposta elevam o título anamnesticamente dias após nova exposição. Fatores de risco: gravidade, mutações nulas como a inversão do intron 22, início precoce da reposição, ancestralidade e intensidade da exposição. A dosagem de rotina do título é recomendada a cada 3 a 12 meses ou a cada 10 a 20 dias de exposição nos primeiros 50 dias de tratamento (exposições acumuladas), que é a janela de maior risco.

• Sangramento ativo com inibidor de alto título: agentes desviadores (bypassing) — fator VIIa recombinante na dose de 90 microgramas/kg intravenosa a cada 2 a 3 horas até hemostasia, ou concentrado de complexo protrombínico ativado (FEIBA) 50 a 100 UI/kg a cada 8 a 12 horas, respeitando o máximo de 200 UI/kg por dia.
• Inibidor de baixo título: frequentemente controlável com doses maiores de FVIII, pela ausência de resposta anamnéstica intensa.
• Indução de tolerância imune (ITI): esquemas de exposição contínua a FVIII em altas doses (protocolos clássicos de 100 a 200 UI/kg por dia ou em dias alternados, com variações) até erradicação do inibidor, com sucesso em 60 a 80% dos casos; o emicizumabe transformou o manejo ao manter proteção hemostática durante a ITI e reduziu drasticamente os sangramentos nesse período.
• Hemofilia adquirida: hemostasia com agentes desviadores e erradicação imunológica com corticoide (prednisona 1 mg/kg por dia) isolado ou associado a ciclofosfamida ou rituximabe; a mortalidade chega a cerca de 10% por sangramento ou infecção associada ao tratamento imunossupressor.

08Terapias gênicas e novas fronteiras

A terapia gênica para hemofilia chegou à prática clínica registrada a partir de 2022: valoctocogene roxaparvovec para hemofilia A grave adulta (aprovado na Europa e em outras agências) e etranacogene dezaparvovec para hemofilia B (aprovado nos Estados Unidos e Europa), ambos por infusão única de vetor viral adeno-associado que leva uma cópia funcional do gene ao hepatócito. Os resultados mantêm expressão estável de fator em parte dos tratados, com queda da taxa anualizada de sangramento para próximo de zero e possibilidade de suspensão da profilaxia, ao preço de resposta variável entre indivíduos, queda da expressão ao longo dos anos, uso de corticoide para hepatite imunomediada pelo vetor e contraindicação em crianças. Outras linhas incluem fitusiran (siRNA antitrombina, subcutâneo mensal ou trimestral, com monitorização cuidadosa de eventos trombóticos) e inibidores de antitrombin e de TFPI, que deslocam o equilíbrio hemostático e podem beneficiar hemofilias A e B, com ou sem inibidor.

09Complicações, prognóstico e seguimento

As complicações históricas foram as infecções transmitidas por hemoderivados: antes da inativação viral em 1985-1987, a maioria dos pacientes graves contraiu hepatite C e uma fração grande, HIV, com as coinfecções hepáticas permanecendo como causa de morte em coortes adultas. As complicações atuais são artropatia hemofílica crônica (avaliada clinicamente e por escore de ultrassom HEAD-US, que gradua sinovite, cartilagem e osteófitos em cotovelos, joelhos e tornozelos), inibidores, osteopenia e dor crônica. O prognóstico mudou de forma dramática: nas séries modernas com profilaxia e acesso a concentrados, a expectativa de vida aproxima-se da população geral em países de alta renda, e o objetivo terapêutico atual é atividade física irrestrita e sangramento zero, e não apenas sobrevida. O seguimento deve ser multiprofissional em centro de tratamento de hemofilia, com consulta a cada 6 a 12 meses nas formas leves e 3 a 6 meses nas graves, com documentação de dias de exposição, rastreio de inibidor, avaliação articular, vacinação contra hepatites A e B e orientação pré-operatória obrigatória antes de qualquer procedimento eletivo.