Anemias Carenciais: Ferropriva e Megaloblástica (B12 e Folato)

As anemias carenciais são as doenças hematológicas mais frequentes do mundo e o capítulo de hematologia com maior rendimento em provas de graduação. A anemia afeta cerca de 30% das mulheres em idade reprodutiva não gestantes, 37% das gestantes e 40% das crianças de 6 a 59 meses segundo estimativas globais da OMS, e aproximadamente metade dos casos é atribuível à carência de ferro; a deficiência de vitamina B12, por sua vez, atinge grupos específicos (idosos, vegetarianos estritos, gastrectomizados, doenças autoimunes gástricas e ileais) e é a grande causa de anemia megaloblástica junto com o folato. O aluno precisa sair deste artigo com três competências: interpretar o painel ferroprivo (ferritina, ferro sérico, TIBC, saturação de transferrina), diferenciar microcitose ferropriva de talassemia e de doença crônica, e dominar os esquemas terapêuticos com doses, vias e duração, incluindo a regra de ouro de sempre corrigir B12 antes do folato.

01Definição, classificação e epidemiologia

Anemia é a redução da concentração de hemoglobina abaixo dos limiares da OMS: 13 g/dL em homens adultos, 12 g/dL em mulheres não gestantes e 11 g/dL em gestantes. A classificação cinética mais útil em prova é pelo volume corpuscular médio (VCM): anemias microcíticas (VCM menor que 80 fL) hipocrômicas, em que ferropriva, talassemias e anemia de doença crônica formam o grande trio diferencial; anemias normocíticas (80 a 100 fL); e anemias macrocíticas (VCM maior que 100 fL), divididas em megaloblásticas (deficiência de B12 ou folato, com mielograma megaloblástico) e não megaloblásticas (alcoolismo, hipotireoidismo, drogas antifólicas, hematopatias clonais). No Brasil, inquéritos nacionais mostram prevalência de anemia em torno de 20% a 40% em crianças e mulheres em idade reprodutiva conforme a região e a faixa etária, com piora em áreas de maior vulnerabilidade social — o que sustenta os programas públicos de suplementação.

02Metabolismo do ferro: absorção, hepcidina e estoques

O homem adulto abriga 3 a 4 g de ferro corporal total, dos quais cerca de 70% estão na hemoglobina; o ferro de reserva fica depositado como ferritina e hemosiderina, sobretudo no fígado, medula e baço. Não existe mecanismo regulado de excreção: as perdas diárias de 1 a 2 mg (descamação celular, suco gastrointestinal, menstruação) são compensadas pela absorção duodenal de 1 a 2 mg por dia. O ferro heme (carnes) é absorvido 15% a 35%, enquanto o não heme (feijão, vegetais, farinhas fortificadas) absorve apenas 5% a 12%, percentual que aumenta com vitamina C e proteínas animais e diminui com fitatos, chá, café, cálcio e inibidores de bomba de prótons. O regulador mestre é a hepcidina, hormônio peptídico hepático que se liga à ferroportina (exportador de ferro do enterócito e do macrófago) e a induz à degradação: em estados inflamatórios a hepcidina sobe por IL-6 e trava o ferro dentro dos macrófagos (anemia da doença crônica), enquanto na ferropriva a hepcidina cai e a absorção se maximiza — é por isso que a dosagem de hepcidina diferencia os dois quadros e que doses orais de ferro elevam a hepcidina por 24 a 48 horas, base farmacológica do esquema em dias alternados.

• Absorção: DMT1 no enterócito duodenal, exportação por ferroportina controlada pela hepcidina.
• Transporte: transferrina carrega o ferro Fe3+ para a medula; a saturação de transferrina normal é de 20% a 50%.
• Reservas: cada nanograma por mililitro de ferritina sérica corresponde a aproximadamente 8 a 10 mg de ferro armazenado.
• Reciclagem: o macrófago recicla cerca de 25 mg de ferro por dia da hemoglobina de eritrócitos senescentes, 20 vezes mais do que a absorção diária — por isso perdas de poucos mililitros de sangue por dia depletam os estoques em meses.

03Metabolismo de B12 e folato: por que a carência de B12 demora anos e a de folato, meses

A cobalamina (B12) exige um aparato de absorção em três etapas que explica todas as etiologias cobradas: no estômago, a B12 ligada aos alimentos é liberada pelo ácido e a pepsina e se prende à haptocorrina (proteína R) salivar; no duodeno, as proteases pancreáticas degradam a haptocorrina e a B12 se liga ao fator intrínseco produzido pelas células parietais gástricas; no íleo terminal, o complexo fator intrínseco-B12 é absorvido pelo receptor cubam (cubilina-amnionless) e passa ao sangue ligado à transcobalamina II. Os estoques corporais de B12 são de 2 a 5 mg, sobretudo hepáticos, e a necessidade diária é de apenas 2 a 4 microgramas — por isso dietas pobres levam anos para causar deficiência (tipicamente 2 a 5 anos) e a causa mais comum em idosos é a gastrite atrófica autoimune (anemia perniciosa) com anticorpos anti-fator intrínseco e anticélula parietal. O folato, ao contrário: estoques de 5 a 20 mg e necessidade diária de 400 microgramas, com deficiência instalada em cerca de 3 a 4 meses de dieta pobre ou de demanda aumentada (gestação, hemólise, doença celíaca, álcool). Ambos participam da síntese de timidilato e, portanto, do DNA: a carência gera eritropoiese megaloblástica ineficaz, com destruição intramedular de precursores (eritropoiese ineficaz), LDH elevada, bilirrubina indireta alta e, nos casos graves, pancitopenia.

04Etiologias da carência de ferro por grupo populacional

A ferropriva nunca é diagnóstico final: é sinal que obriga a investigar a causa. Nas crianças de 6 meses a 2 anos, a combinação de crescimento acelerado, desmame pobre em ferro e alto consumo de leite de vaca (pobre em ferro e causa micro-sangramento oculto intestinal) explica a alta prevalência; na adolescente e mulher jovem, menstruação abundante e dieta restritiva; na gestação, a demanda soma cerca de 1.000 mg de ferro ao longo da gravidez (feto e placenta, expansão da massa eritrocitária materna e perdas no parto). No homem adulto e na mulher pós-menopausa, anemia ferropriva é perda digestiva até prova em contrário: úlcera e uso de anti-inflamatórios, neoplasias de cólon e estômago, angiodisplasias, esofagite, parasitoses por ancilostomídeos (cada verme pode causar perda de 0,03 a 0,2 mL de sangue por dia, relevante em infecções de alta carga no Norte e Nordeste do Brasil), além de má absorção por doença celíaca, gastrite atrófica e cirurgia bariátrica. Infecção por Helicobacter pylori também reduz a absorção e causa ferropriva refratária.

05Fisiopatologia em estágios e apresentação clínica

A ferropriva evolui em três estágios sequenciais que aparecem em prova como laboratório: primeiro, depleção dos estoques (ferritina baixa com hemoglobina e saturação normais); segundo, eritropoiese ferropriva (saturação de transferrina abaixo de 16%, receptor solúvel de transferrina elevado, RDW em subida, hemoglobina ainda limítrofe); terceiro, anemia ferropriva estabelecida (microcitose hipocrômica, VCM menor que 80 fL, plaquetose reacional frequente). Os sintomas inespecíficos da anemia (fadiga, dispneia de esforço, taquicardia, palidez cutâneo-mucosa, queda de desempenho) ganham assinaturas específicas: pica com pagofagia (vontade compulsiva de gelo), síndrome das pernas inquietas, unhas frágeis com côncavas (coiloníquia ou unhas em colher), glossite atrófica com atrofia das papilas e queilite angular; a síndrome de Plummer-Vinson une disfagia alta, anéis esofágicos e glossite ferropriva, com risco aumentado de carcinoma espinocelular esofágico.

Na deficiência de B12, além do quadro megaloblástico (astenia grave, palidez com subicterícia lemônica por eritropoiese ineficaz, glossite de Hunter com língua dolorosa e lacada), a marca registrada é a degeneração combinada subaguda da medula: lesão desmielinizante dos cordões posteriores (perda de sensibilidade profunda, parestesias em pés e mãos, ataxia sensitiva) e dos cordões laterais (espasticidade, hiperreflexia, sinal de Babinski), podendo haver disfunção de esfíncteres e impotência. Sintomas psiquiátricos (depressão, irritabilidade, psicose) e demência podem preceder a anemia, e até 25% dos casos neurológicos cursam com hemograma normal — achado que torna a dosagem de B12 obrigatória em neuropatias e quadros cognitivos inexplicados. O folato reproduz o quadro hematológico, mas não a degeneração medular, e sua carência na gestação aumenta o risco de defeitos do tubo neural no feto.

06Diagnóstico laboratorial e diferenciais

O painel ferroprivo clássico na anemia estabelecida: ferritina baixa, ferro sérico baixo, TIBC (capacidade total de ligação do ferro, espelhando a transferrina) elevada e saturação de transferrina abaixo de 16% a 20%. A ferritina sérica é o exame de maior performance isolada porque é proporcional aos estoques: valores abaixo de 30 ng/mL praticamente confirmam a ferropriva em contexto ambulatorial; como a ferritina sobe como reagente de fase aguda, valores entre 30 e 100 ng/mL não excluem a carência em pacientes com inflamação, doença hepática ou obesidade, e o desempate é feito pela saturação de transferrina (menor que 20% com ferritina até 100 a 200 ng/mL no paciente inflamatório ou renal sustenta ferropriva funcional). O índice de Mentzer (VCM dividido pela contagem de hemácias) abaixo de 13 sugere ferropriva e acima de 13, talassemia menor, diferencial fechado com eletroforese de hemoglobinas (HbA2 acima de 3,5% no traço betatalassêmico) e ferritina normal-alta. Na megaloblástica: VCM acima de 100 fL com RDW elevado, ovalomacrocitos, neutrófilos hipersegmentados (5 ou mais lóbulos em mais de 5% dos neutrófilos, ou qualquer célula com 6 ou mais lóbulos), LDH e bilirrubina indireta elevadas, pancitopenia nos casos avançados; B12 sérica abaixo de 200 pg/mL é deficiência e entre 200 e 300 pg/mL é zona cinzenta, resolvida com ácido metilmalônico e homocisteína (ambos elevados na carência de B12; só a homocisteína eleva na carência de folato, com metilmalônico normal).

Na suspeita de anemia perniciosa, o anticorpo anti-fator intrínseco tem especificidade superior a 95% com sensibilidade em torno de 50%, sendo diagnóstico quando positivo; o anticorpo anticélula parietal é sensível (80% a 90%) e pouco específico (cerca de 50%), servindo de triagem. Gastrites atróficas autoimunes impõem vigilância endoscópica por maior risco de adenocarcinoma gástrico e tumores carcinoideos. O mielograma com precursores megaloblásticos é clássico, mas raramente necessário frente ao painel periférico e dosagens; a coloração de Perls da medula óssea, ausente na ferropriva, é padrão histórico hoje reservado a casos selecionados.

07Tratamento da anemia ferropriva: doses, vias e duração

O tratamento padrão é ferro oral na dose de 40 a 65 mg de ferro elementar por tomada, o que corresponde a um comprimido de sulfato ferroso 325 mg (65 mg de ferro elementar), administrado em jejum com suco de laranja ou vitamina C e longe de chá, café, leite, cálcio e antiácidos. Estudos controlados mostraram que a dose única em dias alternados produz absorção fracional maior do que doses diárias consecutivas ou fracionadas, porque cada dose de ferro eleva a hepcidina por 24 a 48 horas e trava a absorção da dose seguinte — com resposta hemoglobínica equivalente e menos efeitos gastrointestinais, razão pela qual passou a ser esquema preferido em muitos protocolos. A resposta esperada: reticulocitose entre o 7º e o 10º dia (primeiro sinal de eficácia e teste terapêutico diagnóstico) e elevação de hemoglobina de aproximadamente 1 g/dL a cada 2 a 3 semanas; o tratamento deve continuar por pelo menos 3 meses após a normalização da hemoglobina para repletar os estoques, totalizando habitualmente 3 a 6 meses. Falha de resposta obriga a rever adesão, tolerabilidade, causa não tratada (sangramento persistente, celíaca, H. pylori) e a considerar via intravenosa.

A via intravenosa ganhou indicação forte na insuficiência cardíaca com ferrodeficiência: no ensaio AFFIRM-AHF, pacientes internados por insuficiência cardíaca aguda com fração de ejeção menor que 50% e ferrodeficiência (ferritina menor que 100 ng/mL ou entre 100 e 299 com saturação abaixo de 20%) tratados com carboximaltose férrica tiveram redução de 45% no risco de hospitalização por insuficiência cardíaca (risco relativo 0,55), sem redução de mortalidade cardiovascular. Em qualquer via, o tratamento etiológico é inegociável: todo adulto com ferropriva sem causa óbvia merece endoscopia digestiva, e a ancilostomíase exige antiparasitário (albendazol 400 mg em dose única) junto com a reposição.

08Tratamento da deficiência de B12 e folato

A reposição parenteral clássica de B12 usa cianocobalamina 1.000 microgramas intramuscular por dia na primeira semana, seguida de 1.000 microgramas semanais por 4 a 8 semanas e depois mensal por tempo indefinido nas causas irreversíveis (anemia perniciosa, gastrectomia, ressecção ileal). A via oral em alta dose (1.000 a 2.000 microgramas por dia) é eficaz mesmo na ausência de fator intrínseco, porque 1% da dose é absorvida por difusão passiva, sendo alternativa válida para pacientes aderentes e causas nutricionais; a via intranasal existe em alguns serviços. Nas primeiras 48 a 72 horas de tratamento podem ocorrer hipopotassemia importante (captação celular de potássio pela eritropoiese acelerada) e trombocitose reacional, e a deficiência de folato associada pode ser corrigida depois da B12. O folato repõe-se com ácido fólico 5 mg por dia por via oral por 1 a 4 meses (manutenção conforme a causa; 1 mg/dia após cirurgia bariátrica conforme protocolo), sempre depois ou junto da B12.

09Prevenção: rastreio, gestação e programas brasileiros

A OMS recomenda suplementação diária com 30 a 60 mg de ferro elementar e 400 microgramas de ácido fólico para todas as gestantes, iniciada o mais precocemente possível (o ideal é periconcepcional, pelo menos 1 mês antes da concepção até o primeiro trimestre, janela que previne defeitos do tubo neural). No Brasil, o Programa Nacional de Suplementação de Ferro (PNSF) distribui, pelo SUS, xarope de sulfato ferroso profilático para crianças de 6 a 18 meses na dose semanal de 1 mg/kg (equivalente a uma dose semanal padronizada) e ferro elementar 40 mg/dia para gestantes a partir da 20ª semana, além da fortificação obrigatória das farinhas de trigo e milho com ferro e ácido fólico vigente desde 2004. O rastreio oportunista por hemograma e ferritina é indicado em gestantes, lactentes de risco, mulheres com sangramento menstrual abundante, idosos com anemia, vegetarianos estritos (que devem suplementar B12, 50 a 100 microgramas por dia ou 1.000 microgramas semanais) e pré-operatórios bariátricos, que passam a exigir suplementação lifelong de ferro, B12, folato e micronutrientes.

10Complicações e prognóstico

A ferropriva na primeira infância é emergência do desenvolvimento: crianças de 6 a 24 meses com anemia têm maior risco de déficits cognitivos e motores que podem persistir apesar da reposição tardia, o que justifica o rastreio e a suplementação universal do PNSF na janela crítica. Em qualquer idade, anemia grave e crônica evolui com hiperfluxo cardíaco, sopros sistólicos e insuficiência cardíaca de alto débito; a síndrome de Plummer-Vinson eleva o risco de carcinoma espinocelular esofágico, e a ferropriva não investigada no adulto pode mascarar neoplasia digestiva sangrante lentamente. Na deficiência de B12, o prognóstico neurológico depende da precocidade: parestesias recentes costumam regridir integralmente, mas sinais de cordão lateral instalados há mais de 6 meses respondem de forma incompleta, e a recuperação, quando ocorre, é lenta (6 a 12 meses). A anemia perniciosa exige seguimento permanente: manutenção mensal de B12 e vigilância endoscópica pelo risco aumentado de adenocarcinoma gástrico e tumores carcinoideos, além da associação com outras doenças autoimunes, como tireoidites, vitiligo e diabetes tipo 1.

11Pontos de prova e erros comuns