Genética do câncer: oncogenes, genes supressores e síndromes hereditárias

01O câncer é uma doença do genoma: por que isso cai em toda prova

Câncer não é um evento único, mas a expansão clonal de células que acumularam mutações conferindo vantagem proliferativa, capacidade de invadir e de escapar da morte programada e da vigilância imune. A estimativa GLOBOCAN 2022 contabilizou cerca de 20 milhões de casos novos e 9,7 milhões de mortes por câncer no mundo em um único ano, com projeção de mais de 35 milhões de casos anuais em 2050. Estima-se que 5 a 10% de todos os cânceres decorrem de mutação germinativa herdada em gene de alta penetrância, o que representa, em números absolutos, milhões de famílias nas quais reconhecer o padrão hereditário muda conduta, vigilância e sobrevida. Para a prova, o aluno precisa dominar três eixos: a lógica funcional dos genes (oncogenes, supressores e de reparo), a hipótese dos dois eventos de Knudson e as síndromes hereditárias com seus genes, critérios e condutas.

02Conceitos fundamentais: somático x germinativo, evolução clonal e etapas múltiplas da carcinogênese

Mutações somáticas ocorrem em uma célula e são restritas ao tumor: explicam a grande maioria dos casos (90 a 95%), chamados esporádicos, que se concentram em idosos e não mostram padrão familiar. Mutações germinativas estão presente em todas as células desde a concepção, seguem padrão mendeliano e definem as síndromes hereditárias, com início mais precoce, tumores múltiplos e bilaterais. O modelo clássico da carcinogênese em múltiplas etapas vem do câncer colorretal: perda do APC inicia o adenoma, mutação do KRAS promove crescimento, perda de heterozigosidade em 18q e inativação do TP53 completam a transformação maligna, um processo que leva 8 a 10 anos do adenoma ao carcinoma. Cada tumor carrega milhares de mutações, mas apenas 2 a 8 são mutações diretoras (drivers), selecionadas por conferirem vantagem; as demais são passageiras (passengers). Com o tempo, subclones divergentes geram heterogeneidade intratumoral, base da resistência terapêutica.

• Instabilidade genômica é o habilitador central: defeitos em reparo de DNA aumentam a taxa mutacional em ordens de grandeza, acelerando a aquisição de mutações diretoras.
• Carcinógenos deixam assinaturas mutacionais específicas: tabaco em G para T no pulmão, ultravioleta C para T em dímeros de pirimidina na pele, Aflatoxina B1 no hepatócito com mutação do TP53 em códon 249.
• Mutação fundadora: alteração ancestral presente em populações isoladas, como os 3 variantes fundadoras de BRCA1 e BRCA2 em askenazitas (1 em 40 portadores).
• Penetrância é a probabilidade de a mutação se expressar como doença: BRCA1 tem penetrância de 72% para mama até os 80 anos; APC tem penetrância próxima de 100% para câncer colorretal.

03Classificação funcional dos genes do câncer

Funcionalmente, os genes do câncer dividem-se em três categorias com lógica oposta, e essa oposição é a base das questões de prova. Oncogenes são ativados por mutação de ganho de função e bastam um alelo mutado (dominante) para transformar a célula: correspondem a aceleradores pisados até o fundo. Genes supressores tumorais precisam perder os dois alelos para liberar o crescimento (recessivo em nível celular): são os freios do ciclo celular. Genes de reparo ou caretais, quando inativados, não promovem crescimento diretamente, mas permitem que mutações se acumulem em velocidade mutagênica.

04Hipótese dos dois eventos de Knudson e perda de heterozigosidade

Estudando retinoblastomas, Knudson propôs em 1971 que são necessárias duas mutações no RB1 para o tumor surgir. Na forma hereditária, a primeira mutação vem na linhagem germinativa em todas as células e a segunda acontece somaticamente na retina: por isso os tumores são bilaterais, multifocais e aparecem antes dos 2 anos. Na forma esporádica, as duas mutações somáticas precisam ocorrer na mesma célula: o tumor é unilateral, único e surge mais tarde. O portador herda um alelo normal e um mutado e é, na aparência, normal, porque o alelo selvagem basta: a herança é dominante na família, mas o mecanismo é recessivo na célula. O segundo evento costuma ser perda de heterozigosidade (LOH) por deleção cromossômica, recombinação mitótica, não disjunção ou metilação do promotor do alelo intacto, e é encontrada em virtualmente 100% dos retinoblastomas, prova da atuação do RB1 como evento iniciador.

• Exceções à regra dos dois eventos: haploinsuficiência, em que um único alelo não basta (NF1, PTEN em alguns contextos); efeito dominante negativo, em que a proteína mutada sabota a selvagem (TP53 em Li-Fraumeni); ganho de função de supressor mutado (TP53 novamente).
• RB1 integra o ponto de restrição em G1: hipofosforado, retém E2F e trava o ciclo; fosforilado por CDK4/6-ciclina D, libera E2F para a síntese de DNA. HPV E7 sequestra RB, explicando o câncer de colo do útero.
• TP53 é o guardião do genoma: diante de dano ao DNA, estabiliza (p14 ARF impede MDM2), para o ciclo em G1 via p21, ativa reparo e, se o dano é irreparável, desferra apoptose via BAX; sua perda explica aneuploidia e instabilidade cromossômica.

05Vias de sinalização e os quatorze hallmarks do câncer

Hanahan e Weinberg organizaram as capacidades adquiridas pelo tumor em hallmarks, ampliados para quatorze em 2022: sinalização proliferativa sustentada (RAS, MYC, receptores de fator de crescimento), evasão de supressores de crescimento (RB e TP53), resistência à morte celular (BCL-2 no linfoma folicular, alvo de venetoclaxe), imortalização replicativa via telomerase, angiogênese indutora (VEGF), invasão e metástase (caderinas, metaloproteinases), reprogramação do metabolismo (efeito Warburg), evasão da destruição imune (PD-L1), duas capacidades habilitadoras (instabilidade genômica e inflamação promotora) e quatro dimensões novas (reprogramação epigenética, plasticidade fenotípica, microbioma polimórfico e células senescentes). O estudo pan-cancer do TCGA mostrou TP53 como o gene mais alterado (cerca de 40% dos tumores, superando 90% no carcinoma seroso de alto grau de ovário), seguido de PIK3CA e de KRAS em pâncreas, cólon e pulmão. BRCA1 e BRCA2 perdem função no câncer de ovário e na mama triplo negativa; o complexo APC-axina-GSK3-beta controla a beta-catenina na via WNT, central no câncer colorretal.

06Síndromes hereditárias: a tabela que decide a prova

Cinco síndromes concentram a maior parte das questões: Lynch, polipose adenomatosa familiar, mama e ovário hereditários por BRCA, Li-Fraumeni e von Hippel-Lindau. A regra de leitura é sempre a mesma: gene, padrão de herança, tumores principais, idade de início da vigilância e a intervenção que muda o prognóstico.

07Quando suspeitar: bandeiras vermelhas e critérios de triagem

A suspeita de síndrome hereditária começa na anamnese, com o pedigree de três gerações. As bandeiras vermelhas são: câncer em idade jovem (colorretal antes dos 50, mama antes dos 45-50, endométrio antes dos 50); múltiplos primários no mesmo paciente; tumores bilaterais ou multifocais; dois ou mais parentes próximos com o mesmo tumor ou tumores do mesmo espectro em gerações sucessivas; tipos histológicos raros e sugestivos (meduloblastoma em adulto, tumor de células de Sertoli); e padrão autossômico dominante claro na família. Para o câncer colorretal, dois conjuntos de critérios são cobrados literalmente em prova.

• Critérios de Amsterdam II (regra 3-2-1): pelo menos 3 parentes com câncer associado a Lynch (colorretal, endométrio, intestino delgado, ureter ou pelve renal), um deles parente de primeiro grau dos outros dois, distribuídos em pelo menos 2 gerações, com pelo menos 1 diagnosticado antes dos 50 anos, excluindo polipose familiar.
• Critérios de Bethesda revisados (indicam testar o tumor): colorretal diagnosticado antes dos 50 anos; tumores sincrônicos ou metacrônicos de espectro Lynch; colorretal com histologia de instabilidade de microssatélites antes dos 60; câncer de espectro Lynch em parente de primeiro grau antes dos 50; colorretal em 2 parentes de primeiro grau de qualquer idade.
• Critérios de encaminhamento para teste de BRCA (NCCN): mama triplo negativa até 60 anos; câncer de mama e ovário na mesma paciente ou linhagem; câncer de mama masculino; câncer de mama antes dos 45; dois primários de mama antes dos 50; pâncreas ou próstata metastático associados a mama ou ovário; ascendência askenazita com mama antes dos 60.
• Instabilidade de microssatélites na histologia: pobremente diferenciado, infiltrado linfocitário intenso, reação tipo Crohn peritumoral, mucinoso ou em anel de sinete antes dos 60 anos.

08Diagnóstico: aconselhamento genético e teste genético passo a passo

O teste genético é sempre precedido de aconselhamento genético, que constrói o pedigree, estima o risco, discute implicações psicológicas, de seguro e familiares, e define qual teste indicar. No câncer colorretal, a porta de entrada atual é a triagem tumoral: imuno-histoquímica das proteínas MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2 no tecido de todos os novos casos. Perda isolada de MSH2, MSH6 ou PMS2 sugere mutação germinativa e segue direto para painel por sequenciamento de nova geração. Perda isolada de MLH1 exige antes dosar metilação do promotor do MLH1 e mutação BRAF V600E: se presentes, indica mecanismo esporádico; se ausentes, prossegue o teste germinativo. No câncer de mama e ovário, testa-se diretamente o indivíduo afetado com maior probabilidade de portar a variante, preferencialmente painel multigênico (BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM, CHEK2, TP53, PTEN).

• Classificação de variantes (ACMG): patogênica, provavelmente patogênica, variante de significado incerto (VUS), provavelmente benigna e benigna; apenas patogênica e provavelmente patogênica mudam conduta, e VUS exige reclassificação periódica, nunca cirurgia.
• Teste preditivo em parentes (cascade testing): identificado a variante familiar, testam-se os parentes em risco; quem não a porta tem risco populacional e dispensa vigilância intensificada.
• Teste em crianças só se aprovado quando há intervenção na infância: APC (polipose), RET (NEM 2), RB1, genes de MEN1; para síndromes de adulto, espera-se a maioridade.
• Teste somático do tumor (painel tumoral) identifica alvos terapêuticos, mas variante encontrada só no tumor não é hereditária; alterações suspeitas de germinativa precisam de confirmação em sangue.
• Aconselhamento reprodutivo: síndromes autossômicas dominantes conferem risco de 50% à prole; diagnóstico genético pré-implantação é possível para variantes conhecidas.

09Manejo: vigilância, cirurgia redutora e quimioprevenção com números

O objetivo de reconhecer a síndrome é converter risco em plano de vigilância e prevenção com calendário definido. Em Lynch, colonoscopia a cada 1 a 2 anos dos 20-25 anos reduz incidência e mortalidade por câncer colorretal em mais de 50%, e a aspirina em 600 mg/dia por pelo menos 2 anos (ensaio CAPP2) reduziu cânceres associados em cerca de um terço no seguimento prolongado; mulheres devem discutir histerectomia com anexectomia após a reprodução, dado o risco de 30 a 50% de endométrio. Na polipose adenomatosa familiar, a colonoscopia anual começa aos 10-12 anos e a colectomia profilática com reconstrução por pouch ileal é indicada quando os adenomas deixam de ser controláveis endoscopicamente, habitualmente no fim da adolescência; vigilância duodenal por Spigelman, de tireoide e de desmoides é vitalícia. Em portadores de BRCA1 e BRCA2, a salpingo-ooforectomia redutora entre 35-40 (BRCA1) e 40-45 (BRCA2) anos reduz o risco de câncer de ovário em 80 a 90% e a mortalidade por todas as causas; a mastectomia bilateral redutora reduz o risco de mama em cerca de 90-95%; sem cirurgia, a vigilância combina mamografia e ressonância magnética anual alternadas a partir dos 25-30 anos. O tamoxifeno e os inibidores de aromatase reduzem câncer de mama em 50% ou mais em mulheres de alto risco.

10Da genética à terapia dirigida: letalidade sintética e agnóstica de tecido

A genética deixou de ser apenas prognóstica e virou alvo terapêutico. O conceito de letalidade sintética define o uso de inibidores de PARP (olaparibe, niraparibe, talazoparibe) em tumores com deficiência de reparo por recombinação homóloga por BRCA1 ou BRCA2: a célula tumoral, incapaz de recombinação homóloga, depende de PARP para reparo por excisão de bases, e o bloqueio simultâneo colapsa o genoma seletivamente no tumor. O imatinibe contra BCR-ABL1 na leucemia mieloide crônica foi o paradigma de terapia dirigida; seguiram-se trastuzumabe no HER2, inibidores de BRAF e MEK no melanoma, selpercatinibe no RET e belzutifãno, inibidor de HIF-2a, nos tumores renais de von Hippel-Lindau. Em 2017, o pembrolizumabe tornou-se a primeira aprovação agnóstica de tecido: tumores com instabilidade de microssatélites alta ou deficiência de MMR, independentemente da origem, respondem às taxas mais altas já vistas em tumores sólidos avançados, o que torna a genética do tumor parte do planejamento terapêutico de qualquer oncologia.

11Pontos de prova e erros comuns