Psicofármacos: Farmacologia Completa das Classes e Uso em Jovens

Os psicofármacos estão entre os medicamentos mais prescritos do mundo e do Brasil: a depressão maior é a principal causa mundial de anos vividos com incapacidade segundo a Organização Mundial da Saúde, e o Brasil destacou-se em inquéritos internacionais com prevalência de transtornos de ansiedade em torno de 9% da população adulta, uma das maiores do planeta. Para a prova, o estudante precisa dominar quatro camadas: mecanismo molecular (qual receptor ou transportador cada classe bloqueia ou estimula), doses e faixas terapêuticas (o lítio de 0,6 a 1,2 mEq/L e a clozapina de 300 a 450 mg/dia são cobrados), efeitos adversos com números (agranulocitose por clozapina em torno de 0,8% no primeiro ano) e as regras especiais de uso em jovens, em que apenas a fluoxetina tem evidência robusta para depressão e a terapia comportamental precede o medicamento no TDAH pré-escolar.

01Princípios gerais e classificação das classes

Todo o racional farmacológico psiquiátrico gira em torno dos sistemas de monoaminas (serotonina, noradrenalina, dopamina), do ácido gama-aminobutírico (GABA) e, mais recentemente, do glutamato. A hipótese monoaminérgica explica a parte farmacológica da depressão, mas o atraso terapêutico de 2 a 4 semanas mostra que o efeito clínico depende de plasticidade neuronal posterior: dessensibilização de autorreceptores, aumento do BDNF e neurogênese hipocampal. Antipsicóticos atuam no bloqueio D2, estabilizadores do humor modulam canais de sódio e casquinases (GSK-3beta no caso do lítio), benzodiazepínicos potencializam o GABA e psicoestimulantes aumentam dopamina e noradrenalina no córtex pré-frontal.

02Inibidores seletivos de recaptação de serotonina: doses e particularidades

Os ISRS bloqueiam o SERT na fenda sináptica de forma imediata, mas o efeito antidepressivo só aparece em 2 a 4 semanas porque depende da dessensibilização dos autorreceptores 5HT1A dos rafe e da cascata de plasticidade (aumento de CREB e BDNF). Efeitos adversos comuns: náusea e cefaleia nas duas primeiras semanas, disfunção sexual (retardo ejaculatório, anorgasmia e libido reduzida em 30 a 50% dos usuários), insônia ou sedação leve, ganho modesto de peso a longo prazo, hiponatremia por SIADH (sobretudo em idosos) e aumento do risco de sangramento por depleção de serotonina plaquetária, relevante com anticoagulantes e anti-inflamatórios. A síndrome de descontinuação (tontura, parestesias, sintomas gripais, irritabilidade) é mais intensa com paroxetina e venlafaxina, de meia-vida curta, e praticamente inexistente com fluoxetina, cujo metabólito norfluoxetina vive de 4 a 15 dias.

03Outros antidepressivos: IRSN, atípicos, tricíclicos e IMAO

• Venlafaxina 75-225 mg/dia: inibe SERT em doses baixas e soma NET acima de 150 mg; dose-dependente pode elevar a pressão arterial; síndrome de descontinuação intensa.
• Duloxetina 60 mg/dia: indicação dupla depressão e dor neuropática ou fibromialgia; monitorar pressão e transaminases.
• Bupropiona 150-300 mg/dia (liberação prolongada, até 450 mg): inibe recaptação de dopamina e noradrenalina (NDRI); não causa disfunção sexual nem ganho de peso, útil na cessação do tabagismo; contraindicada em epilepsia, bulimia e anorexia por baixar o limiar convulsivo.
• Mirtazapina 15-45 mg/dia à noite: bloqueia autorreceptores alfa-2 (aumenta noradrenalina e serotonina) e receptores 5HT2 e 5HT3, por isso não causa disfunção sexual nem náusea; causa sedação e ganho de peso, vantajosa no idoso com insônia e inapetência.
• Trazodona em dose baixa (25-100 mg à noite): hipnótico por bloqueio 5HT2A e alfa-1; risco de priapismo.
• Tricíclicos (amitriptilina 75-300 mg/dia; clomipramina 100-250 mg/dia no TOC): potentes, mas com efeitos anticolinérgicos, antiadrenérgicos e anti-histamínicos; a superdosagem é arritmogênica e letal (QRS alargado no ECG, tratamento com bicarbonato de sódio).
• IMAO irreversíveis (fenelzina, tranilcipromina): reservados a refratários; exigem dieta pobre em tiramina (queijo curado, embutidos, vinho tinto) sob risco de crise hipertensiva e intervalo de 5 semanas após suspender fluoxetina antes de iniciar.

04Antipsicóticos: típicos, atípicos e o reinado da clozapina

O efeito antipsicótico clássico exige ocupação dos receptores D2 estriatais entre 65 e 80%: abaixo disso o paciente delira, acima surgem sintomas extrapiramidais. Os típicos de alta potência (haloperidol 2 a 20 mg/dia) têm alto risco de distonia aguda, parkinsonismo, acatisia e discinesia tardia (acumulada em torno de 5% ao ano de exposição, muito maior em idosos), enquanto os de baixa potência (clorpromazina 100 a 800 mg/dia) causam sedação, hipotensão ortostática e efeitos anticolinérgicos. Os atípicos somam bloqueio 5HT2A ao D2, ampliando a janela terapêutica, com discinesia tardia mais rara, ao custo de síndrome metabólica. A cronologia dos efeitos extrapiramidais é cobrada: distonia aguda em horas a dias (tratamento com difenidramina ou biperideno), acatisia em dias a semanas (propranolol, reduzir dose), parkinsonismo em semanas (biperideno) e discinesia tardia após meses (valbenazina ou deutetrabenazina, trocar para clozapina).

A clozapina é o único antipsicótico com superioridade demonstrada em ensaio randomizado duplo-cego contra comparador em esquizofrenia resistente, definida como falha de dois ensaios adequados (4 a 6 semanas em dose plena de antipsicóticos diferentes), desde o clássico estudo de Kane e colaboradores de 1988. Seu uso exige hemograma semanal nos primeiros 6 meses (agranulocitose em torno de 0,8% no primeiro ano, quase sempre nos primeiros 3 meses), quinzenal nos 6 meses seguintes e mensal depois. Outros riscos: miocardite nos primeiros 2 meses (seguir troponina e proteína C reativa), convulsões dose-dependentes (alvo de nível sérico em torno de 350 ng/mL), sialorreia noturna, constipação grave com íleo paralítico fatal e ganho de peso. A cessação do tabaco eleva os níveis em até 50 a 100%, pois a clozapina é metabolizada pelo CYP1A2, induzido pela fumaça. Todo paciente em antipsicótico atípico deve ter peso, circunferência abdominal, glicemia de jejum e perfil lipídico na consulta inicial, após 12 semanas e depois anualmente.

05Estabilizadores do humor: lítio, valproato, carbamazepina e lamotrigina

O lítio permanece o padrão-ouro do tratamento de manutenção do transtorno bipolar, com efeito antissuicida único na classe (reduz risco de suicídio e mortalidade), meia-vida longa e janela terapêutica estreita: 0,6 a 0,8 mEq/L na manutenção e 0,8 a 1,2 mEq/L na mania aguda, coletando 12 horas após a dose. A toxicidade é progressiva: acima de 1,5 mEq/L, tremor grosseiro, confusão e ataxia; acima de 2 a 2,5 mEq/L ou em intoxicação sintomática grave, convulsões, arritmias e coma, com indicação de hemodiálise. Interações que elevam a litemia e caem em prova: anti-inflamatórios não esteroides (reduzem a filtração), tiazídicos e inibidores da ECA. Efeitos crônicos: hipotireoidismo em até 20 a 30% dos usuários prolongados (monitorar TSH), diabetes insipidus nefrogênico (poliúria; amilorida pode ajudar), ganho de peso, acne e psoríase. Na gestação, o lítio associa-se à anomalia de Ebstein com risco absoluto baixo (na ordem de 0,05 a 0,1%, cerca de 1 em 1.000 a 2.000 expoções), e a decisão de manter ou trocar é individualizada.

A escolha pela fase guia o manejo: mania aguda responde a lítio, valproato ou antipsicóticos atípicos; a depressão bipolar responde preferencialmente à quetiapina, lurasidona ou lamotrigina, não se usando antidepressivos em monoterapia por risco de virada maníaca e ciclagem rápida; a manutenção privilegia lítio, valproato ou quetiapina, frequentemente em combinação. A lamotrigina protege mais o polo depressivo e tem pouca ação antimaniaca, enquanto o lítio é o mais eficaz antissuicida.

06Ansiolíticos e hipnóticos: benzodiazepínicos e alternativas

Os benzodiazepínicos são moduladores alostéricos positivos do receptor GABA-A: ligam-se entre as subunidades alfa e gama e aumentam a frequência de abertura do canal de cloro, potencializando o GABA endógeno sem abrir o canal sozinhos (por isso têm techo de segurança maior que os barbitúricos, agonistas diretos). As subunidades alfa-1 medem sedação e amnésia, alfa-2 e alfa-3 ansiólise e miorrelaxamento, e alfa-5 efeitos sobre memória. Diferenças práticas: diazepam tem meia-vida longa (30 a 100 horas) com metabólitos ativos e acumula em idosos e hepatopatas; lorazepam não gera metabólitos ativos e é o preferido na insuficiência hepática; midazolam é ultracurto, usado em sedação procedimental. O uso deve ser de curto prazo (2 a 4 semanas), pois desenvolvem tolerância aos efeitos hipnóticos e ansiolíticos, dependência e síndrome de abstinência com rebote de insônia, ansiedade e convulsões, tratada com retitulação lenta e troca para equivalente de meia-vida longa. O antídoto do receptor é o flumazenil, que deve ser usado com cautela por risco de convulsões em dependentes. Em idosos, benzodiazepínicos aumentam quedas, fraturas, prejuízo cognitivo e delirium, sendo evitados pelos critérios de Beers. O zolpidem, agonista seletivo alfa-1, mantém o risco de dependência e ganhou alerta de caixa-preta para comportamentos complexos do sono (sonambulismo, direção noturna sem vigília); no Brasil é controlado como sujeito a notificação de receita C1. Alternativas não benzodiazepínicas: buspirona, agonista parcial 5HT1A, 15 a 60 mg/dia em 2 a 3 tomadas, com início de ação em 2 semanas e sem dependência; hidroxizina 25 a 50 mg, com efeito ansiolítico anti-histamínico; e melatonina, útil na insônia por atraso de fase e no delirium do idoso.

07Psicoestimulantes e não estimulantes no TDAH

Os estimulantes aumentam dopamina e noradrenalina no córtex pré-frontal por bloqueio dos transportadores DAT e NET (metilfenidato) ou por liberação vesicular adicional (anfetaminas), otimizando o sinal em uma curva em U invertido: por isso a criança hiperativa acalma com o estimulante. O metilfenidato de liberação imediata é dado em 5 a 20 mg por tomada, 2 a 3 vezes ao dia; o OROS (liberação osmótica) vai de 18 a 54 mg/dia em dose única matinal; a lisdexanfetamina, pró-fármaco da dexanfetamina, começa em 30 mg e vai até 70 mg/dia. Alternativas não controladas: atomoxetina (inibidor de NET, 0,5 a 1,2 mg/kg/dia, efeito em semanas) e guanfacina de liberação prolongada (agonista alfa-2A, 1 a 4 mg/dia). Efeitos a monitorar: redução do crescimento em altura na velocidade esperada no primeiro ano (1 a 2 cm), elevação leve de frequência cardíaca e pressão, insônia, apetite reduzido; rastrear história cardiovascular (sincope, morte súbita familiar) antes de iniciar, sem exigir eletrocardiograma de rotina em assintomáticos.

• Idade de 4 a 6 anos: primeira linha é o treinamento comportamental dos pais e intervenções escolares, com estimulante reservado a casos graves refratários.
• Idade de 6 a 18 anos: estimulante é primeira linha, combinado ou não a terapia comportamental, conforme gravidade e resposta.
• No SUS, o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do TDAH (Portaria Conjunta nº 14/2022) padroniza metilfenidato como primeira linha e incorpora a lisdexanfetamina para casos selecionados.
• Trocar de estimulante (metilfenidato para anfetamínico ou vice-versa) responde à maioria das falhas terapêuticas antes de partir para atomoxetina ou guanfacina.

08Psicofarmacologia em jovens: evidência, caixa-preta e monitoramento

Em crianças e adolescentes com depressão maior, apenas a fluoxetina tem eficácia consistente em múltiplos ensaios e é a escolha de primeira linha (aprovada a partir de 8 anos; escitalopram a partir de 12), enquanto a paroxetina mostrou-se ineficaz e até prejudicial nessa faixa. O alerta de caixa-preta dos órgãos reguladores, emitido para todos os antidepressivos em menores de 25 anos, decorre de metanálises que dobraram a taxa de ideação suicida (em torno de 4% contra 2% com placebo) sem suicídios consumados nos ensaios; a conduta é monitorar estreitamente nas primeiras 4 semanas, não contraindicar. O ensaio TADS demonstrou o padrão de resposta em 12 semanas: 71% com fluoxetina mais terapia cognitivo-comportamental, 60,6% com fluoxetina isolada, 43,2% com TCC isolada e 34,8% com placebo, sustentando a combinação como melhor estratégia em moderados a graves.

Em psicose juvenil, os antipsicóticos produzem mais ganho de peso e dislipidemia do que em adultos, o que obriga monitoramento metabólico ainda mais rigoroso, e a clozapina é reservada à resistência, com os mesmos critérios de hemograma. No transtorno bipolar em menores, o valproato é evitado em meninas com potencial gestacional pela teratogenicidade, e o lítio exige litemias mais próximas do limite inferior.

09Contexto sociocultural: medicalização, adesão e uso racional

A prescrição psiquiátrica acontece dentro de uma cultura. O Brasil figura entre os maiores consumidores mundiais de ansiolíticos, com cronicização do uso de benzodiazepínicos sobretudo em mulheres e idosos, em parte pela medicalização do sofrimento e da ansiedade cotidiana e pelo acesso fácil histórico a receitas; por isso os protocolos atuais limitam a duração e exigem revisão periódica. No extremo oposto, o estigma psiquiátrico é a maior barreira à adesão: cerca de metade dos pacientes com esquizofrenia abandona a medicação no primeiro ano, e cada surto psicótico não tratado piora o prognóstico funcional. Os antipsicóticos injetáveis de duração prolongada (decanoato de haloperidol, risperidona microesferas e palmitato mensal ou trimestral) reduzem reinternações justamente por desacoplar a adesão da lembrança diária. Debates socioculturais também molduram o diagnóstico de TDAH no Brasil, entre a medicalização do comportamento escolar infantil e a subnotificação real do transtorno em contextos socioeconomicamente vulneráveis; a conduta segura é diagnóstico criterioso com critérios DSM em múltiplos ambientes, envolvimento da escola e reavaliação periódica. Fatores culturais e étnicos alteram farmacocinética: asiáticos metabolizam mais lentamente várias drogas por polimorfismos de CYP2D6 e CYP2C19 e respondem a doses menores de clozapina e haloperidol.

10Interações e emergências: síndrome serotoninérgica, maligna e intoxicações

• Intoxicação por lítio: níveis acima de 2,5 mEq/L sintomáticos ou acima de 3,5 a 4 mEq/L agudos, ou deterioração neurológica e renal, indicam hemodiálise; suspender AINEs, tiazídicos e IECA e corrigir volume e sódio.
• Superdosagem de tricíclicos: QRS alargado, convulsões e coma; tratar com bicarbonato de sódio intravenoso e monitorização em unidade crítica.
• Interações pelo citocromo: fluoxetina e paroxetina inibem CYP2D6 (elevam antipsicóticos e betabloqueadores); fluvoxamina inibe CYP1A2 (eleva clozapina e teofilina); carbamazepina e tabaco induzem enzimas e reduzem níveis de olanzapina e clozapina; o fumante que é internado e para de fumar pode intoxicar-se com a dose habitual de clozapina.
• Miocardite por clozapina nos primeiros 2 meses: febre, taquicardia, dispneia e elevação de troponina e PCR obrigam suspensão imediata e investigação.

11Complicações, prognóstico e seguimento

O prognóstico psicofarmacológico depende mais da adesão e do monitoramento do que da escolha inicial da molécula. Na depressão, o tratamento da fase aguda deve se estender por 6 a 9 meses após a remissão para prevenir recaída, e suspensões devem ser graduais; na esquizofrenia, a manutenção antipsicótica por no mínimo 1 a 2 anos após o primeiro surto reduz recaídas, que pioram a trajetória da doença; no transtorno bipolar, o lítio interrompido bruscamente precipita mania em semanas a meses, com risco de suicídio na descontinuação. Complicações de longo prazo exigem vigilância: síndrome metabólica e diabetes em antipsicóticos atípicos, disfunção tireoidiana e renal no lítio, osteoporose em anticonvulsivantes indutores enzimáticos e quedas e declínio cognitivo em idosos sob benzodiazepínicos. A consulta de seguimento ideal pesa o paciente, mede a pressão, revisa litemias e hemogramas quando cabíveis e questiona especificamente disfunção sexual, sedação diurna e escalada de dose por tolerância.

12Pontos de prova e erros comuns