Farmacocinética essencial: absorção, biodisponibilidade e biotransformação (fases I e II)

01LADME: o mapa de qualquer fármaco

Farmacocinética é o que o organismo faz com o fármaco, resumido no acrônimo LADME: liberação (desintegração e dissolução da forma farmacêutica), absorção (passagem para a circulação sistêmica), distribuição (saída do plasma para os tecidos), metabolismo (biotransformação, predominantemente hepática) e excreção (rim, bile, pulmão e secreções). Farmacodinâmica é o inverso: o que o fármaco faz com o organismo. Este artigo cobre em profundidade a absorção e o metabolismo, os dois domínios nos quais as provas concentram pegadinhas: efeito de primeira passagem, pró-fármacos, inibição e indução enzimática, farmacogenética e interações com mecanismo definido. Distribuição e excreção, com meia-vida, volume de distribuição e depuração, fecham o ciclo em material próprio.

02Absorção: mecanismos de transporte através de membranas

A maioria dos fármacos atravessa as membranas por difusão passiva, proporcional ao gradiente de concentração, à superfície de troca e à lipossolubilidade, e inversamente proporcional à espessura da membrana (lei de Fick). Somente a fração não ionizada atravessa a bicamada lipídica: o pH desloca o equilíbrio de ionização de ácidos e bases fracos conforme Henderson-Hasselbalch. Ácidos fracos (aspirina, fenobarbital, varfarina) estão menos ionizados em meio ácido; bases fracas (diazepam, anfetaminas, lidocaína), menos ionizadas em meio alcalino. Apesar da vantagem química do estômago para os ácidos, a superfície enorme das vilosidades intestinais faz do intestino delgado o principal sítio de absorção para praticamente tudo.

A ionização também sustenta manobras terapêuticas de intoxicação: alcalinizar a urina com bicarbonato ioniza os ácidos fracos (salicilatos, fenobarbital), trava sua reabsorção tubular e acelera a excreção; acidificar a urina faz o simétrico com as bases fracas (anfetamina).

03Rotas de administração e biodisponibilidade

Biodisponibilidade (F) é a fração da dose administrada que chega íntegra à circulação sistêmica e disponível ao sítio de ação. Na via intravenosa F é 100% por definição. Para as outras vias, F é estimada pela comparação de exposições: F = (AUC da via oral / AUC da via intravenosa) x 100, com correção das doses. Genéricos precisam demonstrar bioequivalência com o produto de referência, ou seja, razão de AUC e Cmax dentro do intervalo de 80 a 125%.

04Efeito de primeira passagem: onde o fármaco morre antes de chegar

Entre a luz intestinal e a veia cava existem três filtros em série: as enzimas do enterócito (CYP3A4 intestinal e efluxo pela P-glicoproteína), o trajeto portal e o metabolismo hepático. Esse efeito de primeira passagem reduz drasticamente a biodisponibilidade oral de nitroglicerina (por isso a via sublingual na crise), propranolol, lidocaína (jamais administrada por via oral para efeito sistêmico), morfina (biodisponibilidade oral de 20 a 30%, motivo pelo qual a dose oral analgésica equivale a cerca de três vezes a parenteral) e levodopa (descarboxilada perifericamente; a associação com carbidopa bloqueia a dopa-descarboxilase periférica e aumenta a fração que atravessa a barreira hematoencefálica). Condições que abrem desvios ou reduzem o metabolismo pré-sistêmico aumentam a biodisponibilidade desses fármacos e causam toxicidade com doses habituais: cirrose com shunts portossistêmicos e insuficiência cardíaca congestiva com fluxo hepático reduzido.

05Fatores que alteram a absorção oral

• pH gástrico: inibidores de bomba de prótons reduzem a absorção de cetoconazol, itraconazol e atazanavir, que dependem de meio ácido para dissolver
• Quelação e complexação: tetraciclinas e fluoroquinolonas com cálcio, ferro, magnésio e alumínio (leite, antiácidos) formam complexos não absorvidos
• Alimentos: a gordura aumenta a absorção de lipossolúveis (griseofulvina); o suco de toranja inibe o CYP3A4 intestinal e eleva a exposição de sinvastatina e felodipino
• Velocidade de esvaziamento e motilidade: procinéticos encurtam e anticolinérgicos alongam o tempo de contato; diarreia e gastroparesia alteram o Tmax
• Formulação: formas de liberação prolongada mantêm a AUC e atrasam o Tmax; comprimidos entericos protegem o fármaco do ácido
• Sequestrantes: colestiramina liga varfarina e digoxina no intestino e reduz sua absorção

Três parâmetros descrevem o resultado da absorção: Cmax é a concentração plasmática máxima (relacionada a eficácia e toxicidade imediatas), Tmax é o tempo para atingi-la (reflete velocidade de absorção) e AUC é a área sob a curva concentração-tempo (reflete a extensão total da exposição). Para antimicrobianos, índices farmacocinéticos derivados desses parâmetros orientam o esquema: relação AUC/MIC para fluoroquinolonas, tempo acima da MIC para betalactâmicos e pico/MIC para aminoglicosídeos.

06Biotransformação: reações de fase I e fase II lado a lado

O objetivo do metabolismo é tornar as moléculas mais polares e excretáveis. As reações de fase I (oxidação, redução e hidrólise) expõem ou introduzem grupos funcionais; as de fase II conjugam o fármaco ou seu metabólito com glucuronato, sulfato, acetato, metila ou glutationa. A maior parte das oxidações de fase I é catalisada pelo citocromo P450, um sistema de monoxigenases do retículo endoplasmático liso que usa NADPH, oxigênio molecular e a citocromo P450 redutase. Outras enzimas de fase I caem em prova: álcool e aldeído desidrogenases, xantina oxidase, monoaminoxidases e as pseudocolinesterases plasmáticas, que hidrolisam a succinilcolina. O fígado domina a biotransformação, mas intestino, pulmão, rim, plasma e sistema nervoso central participam.

07Citocromo P450: as isoformas que importam

A nomenclatura usa CYP seguido de família (número), subfamília (letra) e isoforma (número); o asterisco indica variantes alélicas, como CYP2C19*2. O genoma humano tem 57 genes CYP funcionais, mas cerca de 12 enzimas realizam quase todo o trabalho: o CYP3A4 responde por aproximadamente 40 a 50% dos fármacos clinicamente usados, o CYP2D6 por 20 a 25% e o par 2C9/2C19 por 10 a 15%. Polimorfismos de 2D6, 2C9 e 2C19 têm tradução clínica direta e aparecem em questões de farmacogenética.

08Inibição versus indução: velocidades diferentes, desfechos opostos

A inibição enzimática é imediata em termos farmacológicos: começa quando o inibidor acumula-se em concentração inibitória (horas a dias, o tempo de atingir o estado estacionário), eleva a concentração do substrato e produz toxicidade. Exemplos que decidem prova: varfarina com cotrimoxazol ou metronidazol (inibição do 2C9, INR disparado e hemorragia), sinvastatina com claritromicina ou itraconazol (inibição do 3A4, rabdomiólise) e teofilina com ciprofloxacino (inibição do 1A2, convulsões e arritmias). A indução, ao contrário, exige síntese de novas enzimas: instala-se em cerca de 1 a 2 semanas e leva o mesmo tempo para desaparecer quando o indutor é suspenso. A pegadinha clássica é o transplantado estável em tacrolimo que recebe rifampicina (as concentrações do imunossupressor desabam e a dose precisa multiplicar) e, semanas depois da retirada da rifampicina, sofre toxicidade grave porque a indução cedeu enquanto a dose continuava alta.

09Farmacogenética: metabolizadores lentos, rápidos e ultrarrápidos

Os polimorfismos enzimáticos definem fenótipos: metabolizador lento (PM, duas cópias sem função), intermediário (IM), extensivo normal (EM) e ultrarrápido (UM, genes duplicados). A consequência depende de o fármaco ser inativado ou ativado pela enzima.

10Cinética de primeira ordem versus ordem zero

Na cinética de primeira ordem, uma fração constante do fármaco é eliminada por unidade de tempo: a concentração cai exponencialmente, a meia-vida é constante e independe da dose. É o comportamento da grande maioria dos fármacos em doses terapêuticas. Na cinética de ordem zero (saturação enzimática, descrita por Michaelis-Menten com Vmax e Km), uma quantidade fixa é eliminada por unidade de tempo: a meia-vida aumenta com a dose e pequenos incrementos de dose elevam desproporcionalmente a concentração plasmática. O trio clássico: etanol (cerca de 7 a 10 g por hora em adultos), fenitoína (cinética não linear dentro da própria faixa terapêutica, motivo de ajustes cautelosos de 25 a 50 mg) e salicilatos em doses altas de intoxicação. Também por saturação de primeira passagem, o etanol muda de farmacocinética em bebedores crônicos de forma distinta do que a intoxicação aguda sugere.

11Fluxo hepático, razão de extração e quem sofre com o quê

A depuração hepática pode ser resumida no modelo do tanque bem misturado (well-stirred): depuração hepática = (fluxo x captação intrínseca) / (fluxo + captação intrínseca), onde a captação combina a fração livre e a atividade enzimática intrínseca. Fármacos de alta razão de extração hepática (maior que 0,7), como propranolol, morfina, lidocaína e nitroglicerina, dependem do fluxo sanguíneo: insuficiência cardíaca congestiva, hipotensão e cirrose avançada derrubam sua depuração. Os de baixa extração (menor que 0,3), como varfarina, diazepam, fenitoína e teofilina, dependem da capacidade enzimática e da ligação proteica: sofrem com inibidores, indutores, hipoalbuminemia e perda de massa funcional no cirrótico. No hepatopata somam-se shunts portossistêmicos que aumentam a biodisponibilidade dos fármacos de primeira passagem: comece com doses menores e titule, com o escore de Child-Pugh orientando o ajuste.

12Grupos especiais: neonato, idoso, gestante e hepatopata

• Neonato: glicuronidação imatura explica a síndrome cinzenta do recém-nascido com cloranfenicol (acúmulo de fármaco não conjugado); sulfonamidas competem com a bilirrubina pela albumina e precipitam kernicterus
• Idoso: massa hepática e fluxo sanguíneo caem em torno de 20 a 40%; hipoalbuminemia eleva a fração livre; a polifarmacia multiplica interações enzimáticas
• Gestante: volume e débito urinários aumentam e o clearance hepático de vários antiepilépticos sobe; a lamotrigina tem queda acentuada dos níveis e exige monitorização e ajuste de dose
• Cirrótico: reduzir doses de benzodiazepínicos, opioides e fármacos de alta extração; evitar sedativos em risco de encefalopatia; preferir fármacos renais quando possível
• Desnutrido e paciente agudamente enfermo: hipoalbuminemia e capacidade de conjugação reduzidas aumentam a fração livre e a toxicidade

13Interações clássicas de prova, com mecanismo

14Pontos de prova e erros comuns