Antineoplásicos: Classes, Mecanismos e Farmacodermias

01O que a prova cobra em antineoplásicos

A pele é o órgão mais frequentemente acometido pela toxicidade dos antineoplásicos modernos: os inibidores da via do EGFR causam rash acneiforme em 75 a 90% dos pacientes, os inibidores de checkpoint causam rash maculopapular em 30 a 40% dos tratados com anti-PD-1, a capecitabina produz síndrome mão-pé em até metade dos usuários e praticamente toda classe produz alopecia, mucosite ou alteração ungueal. Para a prova, o aluno precisa reconhecer o padrão cutâneo e associá-lo à classe da droga, ao mesmo tempo em que domina mecanismos de ação e toxicidades sistêmicas dose-limitantes, porque a conduta (manter, reduzir ou suspender; tratar com corticoide ou antibiótico; compressa fria ou morna) depende diretamente dessa associação. Este artigo organiza as classes com suas toxicidades de referência e depois percorre as farmacodermias padrão, com doses de tratamento e graduação CTCAE v5.0.

02Princípios: ciclo celular, log-kill e dose-intensidade

Drogas fase-específicas atuam em células em divisão ativa e alcançam efeito em plateau de dose: antimetabolitos, alcaloides da vinca, taxanos, etoposídeo e camptotecinas. Drogas fase-independentes (ciclo celular inespecíficas) matam células em repouso proporcionalmente à dose: alquilantes, antraciclinas, cisplatina e mitomicina. O modelo log-kill explica por que a quimioterapia elimina fração constante de células por ciclo, exigindo ciclos repetidos, e o conceito de dose-intensidade explica por que reduções por toxicidade comprometem a cura em intenção curativa. O nadir de neutropenia ocorre tipicamente entre 7 e 14 dias após a administração, com recuperação por volta do dia 21, padrão que define os intervalos dos ciclos. Resistência pode ser clássica (fluxo por glicoproteína P de multirresistência, MDR1, que a ciclosporina e análogos tentam reverter), por mutação do alvo ou por vias de escape.

03Alquilantes e derivados da platina

Os alquilantes transferem grupamentos alquila ao DNA, gerando ligações cruzadas que impedem a replicação. São marcadamente mielo e gonadotóxicos e aumentam o risco de neoplasias secundárias, incluindo leucemia mieloide aguda. A ciclofosfamida só se ativa no fígado (aldofosfamida e acroleína); a acroleína urinária causa cistite hemorrágica, prevenida com hidratação vigorosa e mesna em dose diária total equivalente a 60 a 100% da dose do alquilante, fracionada, por exemplo, em 20% da dose da ciclofosfamida intravenosa nos tempos 0, 4 e 8 horas. A ifosfamida compartilha o mecanismo e adiciona encefalopatia por cloroacetaldeído, tratada com azul de metileno e tiamina.

04Antimetabolitos

São análogos de precursores de ácidos nucleicos, fase-específicos, com toxicidade característica de tecidos de turnover rápido (medula, mucosas, folículos). O metotrexato inibe a diidrofolato redutase e é salvo pelo resgate com leucovorina (folinato de cálcio, tipicamente 10 a 15 mg por metro quadrado a cada 6 horas, iniciado cerca de 24 horas após a infusão, até níveis séricos seguros); sua depuração é renal, e anti-inflamatórios não esteroides, penicilinas e inibidores da bomba de próton competem pela excreção, aumentando a toxicidade. O 5-fluorouracil inibe a timidilato sintase; a deficiência de diidropirimidina desidrogenase (DPD) predispõe a toxicidade grave, e o antídoto específico para superdose é o uridina triacetato. A capecitabina é pró-fármaco oral convertido em 5-FU em três etapas, sendo a última catalisada pela timidina fosforilase mais expressa no tumor; a síndrome mão-pé aparece em até 50 a 60% dos usuários.

05Antraciclinas e antibióticos citotóxicos

As antraciclinas (doxorrubicina, daunorrubicina, epirubicina, idarubicina) intercalam no DNA, inibem a topoisomerase II e geram radicais livres. A toxicidade dose-limitante é a mielossupressão, mas a cardiotoxicidade cumulativa é a assinatura: risco de miocardiopatia dilatadora cerca de 5% com 400 mg por metro quadrado de doxorrubicina, subindo fortemente acima de 450 a 550 mg por metro quadrado, com monitoração da fração de ejecção e cardioproteção possível com dexrazoxano ou formulações lipossomais. O extravasamento causa necrose ulcerada progressiva. A bleomicina causa fibrose pulmonar cumulativa (risco relevante acima de 450 unidades) com pouca mielotoxicidade, além de hiperpigmentação e eritema flagelado cutâneo. A mitomicina C compartilha a toxicidade pulmonar, causa síndrome hemolítico-urêmica e agrava a síndrome mão-pé; a dactinomicina é potente desencadeadora de radiation recall.

06Alcaloides vegetais e inibidores de topoisomerase

Os alcaloides da vinca (vincristina, vimblastina, vinorelbina) bloqueiam a polimerização dos microtúbulos em metáfase. A vincristina é marcadamente neurotóxica (neuropatia periférica, íleo paralítico e constipação) e praticamente não causa mielossupressão; é vesicante e seu extravasamento é tratado com compressa morna e hialuronidase; a administração intratecal acidental é um erro de medicação com alta letalidade, sendo a rota de administração exclusivamente intravenosa. Os taxanos estabilizam os microtúbulos já polimerizados, bloqueando a anáfase. O paclitaxel, diluído em Cremophor, causa reações de hipersensibilidade precoce, prevenidas com pré-medicação de dexametasona (20 mg por via oral ou intravenosa cerca de 30 a 60 minutos antes, ou esquema de 12 e 6 horas), além de difenidramina e bloqueador H2; o docetaxel causa retenção hídrica capilar, prevenida com dexametasona 8 mg duas vezes ao dia no dia anterior, no dia e no dia seguinte à infusão, neutropenia e onicólise. Os epipodofilotoxinas (etoposídeo) e as camptotecinas completam o grupo: o etoposídeo inibe a topoisomerase II e associa-se a leucemia mieloide aguda secundária com rearranjo do MLL em 11q23; o irinotecano, inibidor de topoisomerase I, causa diarreia colinérgica precoce (tratada com atropina 0,25 a 1 mg intravenosa) e diarreia tardia mediada por seu metabólito ativo SN-38 (tratada com loperamida agressiva), além de neutropenia.

07Hormonais, anticorpos e inibidores de quinase

As terapias-alvo mudaram o perfil de toxicidade: pouca mielossupressão, muita toxicidade cutânea, cardiovascular e metabólica específica de cada via. O tamoxifeno, modulador seletivo do receptor de estrogênio, aumenta risco de tromboembolismo e de câncer de endométrio; os inibidores de aromatase (anastrozol, letrozol, exemestano) causam artralgia, osteoporose e sintomas vasomotores em mulheres pós-menopausadas. Trastuzumabe, anticorpo anti-HER2, causa cardiotoxicidade não cumulativa e reversível, exigindo monitoração da fração de ejecção, especialmente em combinação com antraciclina. Bevacizumabe, anticorpo anti-VEGF, causa hipertensão, proteinúria, retardo de cicatrização, sangramento e perfuração intestinal. Entre os inibidores de quinase: imatinibe (BCR-ABL) causa edema periorbital e câimbras; os inibidores de EGFR (erlotinibe, gefitinibe, osimertinibe, cetuximabe) causam rash acneiforme, diarreia e paroníquia; os inibidores de VEGFR multialvo (sorafenibe, sunitinibe, pazopanibe, regorafenibe) causam reação cutânea mão-pé, hipertensão, hipotireoidismo e mucosite; os inibidores de BRAF (vemurafenibe, dabrafenibe) causam fotossensibilidade e carcinomas espinocelulares e queratoacantomas paradoxais por ativação da via MEK em células com RAS selvagem mutado, razão pela qual se combinam a inibidores de MEK.

08Imunoterapia com inibidores de checkpoint

Ipilimumabe bloqueia CTLA-4; nivolumabe e pembrolizumabe bloqueiam PD-1; atezolizumabe, durvalumabe e avelumabe bloqueiam PD-L1. Ao liberar os freios da imunidade, podem causar toxicidade inflamatória de qualquer órgão: colite, hepatite, pneumonite, endocrinopatias (tireoidite, hipofisite, insuficiência adrenal), miocardite e dermatites, esta última a mais frequente. O rash maculopapular atinge 30 a 40% dos pacientes em anti-PD-1 e proporção maior com ipilimumabe, tipicamente nas primeiras semanas. Vitiligo em paciente com melanoma é marcador de melhor resposta. Reações liquenoides, penfigoide bolhoso e, raramente, Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica completam o espectro. O manejo segue a graduação: grau 1 mantém a droga com emoliente, antihistamínico e corticoide tópico; grau 2 soma corticoide tópico de alta potência e prednisona oral 0,5 a 1 mg por kg ao dia, com suspensão temporária; graus 3 e 4 suspendem a imunoterapia, internam e tratam com metilprednisolona intravenosa 1 a 2 mg por kg ao dia, com desmame lento mínimo de 4 semanas; síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise impõe descontinuação permanente e discussão com unidade de queimados.

09Farmacodermias: os padrões que caem em prova

Rash acneiforme papulopustuloso dos inibidores de EGFR: surge entre 1 e 2 semanas de tratamento, distribui-se em áreas seborreicas (nariz, testa, couro cabeludo, tronco superior), é simétrico, pruriginoso ou doloroso e, ao contrário da acne vulgar, não tem comedões. A severidade do rash correlaciona-se paradoxalmente com melhor sobrevida, e a conduta é tratar e manter a droga sempre que possível: grau 1 usa emoliente, fotoproteção e corticoide tópico de baixa potência com antisséptico; grau 2 soma doxiciclina 100 mg por via oral duas vezes ao dia por 4 a 6 semanas; grau 3 suspende a droga até melhora para grau 1 ou menos, mantendo doxiciclina e avaliando superinfecção.

Fenômeno radiation recall é o desencadeamento de inflamação aguda em campo de radioterapia previamente tratado quando se administra quimioterápico depois: antraciclinas, taxanos, gencitabina, metotrexato e bleomicina são os principais causadores, com manejo sintomático (corticoide tópico, analgesia) e raramente exigindo suspensão. A hidradenite écrina neutrofílica surge como placas e nódulos acneiformes em tronco de pacientes em indução de leucemia aguda com citarabina e antraciclinas, com febre e neutropenia frequentemente associadas; responde a corticoide e é autolimitada. Xeroses e dermatites atópicas exacerbadas são quase universais nos inibidores de EGFR e se previnem com emolientes de rotina e fotoproteção, porque a barreira cutânea saudável depende da via do EGFR nos queratinócitos.

10Extravasamento de quimioterápicos: conduta passo a passo

Vesicantes provocam necrose tecidual progressiva após extravasamento: antraciclinas, alcaloides da vinca, mitomicina C, dactinomicina e mostardas nitrogenadas. Irritantes causam inflamação sem necrose franca: derivados da platina, taxanos, etoposídeo e 5-fluorouracil. A conduta imediata é interromper a infusão, deixar a agulha e aspirar o máximo possível pelo acesso, sem lavar o local com solução, elevar o membro e aplicar o antídoto correto.

11Mucosite, hipersensibilidade e prevenção das farmacodermias

• Mucosite: mais comum com 5-FU, metotrexato, antraciclinas, melfalano e condicionamento de transplante; graduar pela OMS de 0 a 4 (graus 3 e 4 impedem alimentação oral); conduta com higiene oral, gelo tópico e misturas anestésicas; crioterapia com cubos de gelo durante bólus de 5-FU reduz a mucosite por vasoconstrição; palifermina (fator de crescimento de queratinócito, 60 microgramas por kg ao dia) é aprovada na mucosite de condicionamento para transplante hematopoiético
• Hipersensibilidade à infusão: premedicar paclitaxel com dexametasona 20 mg, difenidramina e bloqueador H2 cerca de 30 a 60 minutos antes; reações à carboplatina aparecem tipicamente após 6 ou mais ciclos e podem exigir dessensibilização; rituximabe causa reação à primeira infusão, mitigada com pré-medicação e velocidade escalonada
• Prevenção de síndrome mão-pé: ureia tópica a 10 a 40% duas vezes ao dia, remoção de calosidades antes do ciclo, evitar calor e fricção, calçados confortáveis; grau 3 suspende o ciclo e reajusta dose
• Prevenção do rash de EGFR: emoliente, fotoproteção com filtro solar e sabonete suave desde o primeiro dia; doxiciclina preemptiva reduz rash de grau 2 ou mais em parte dos pacientes
• Sinais de encaminhamento urgente à dermatologia: dor cutânea intensa com placas em alvo, sinais de Nikolsky, bolhas extensas (Stevens-Johnson e necrólise), febre com rash em paciente neutropênico e qualquer rash de grau 3 ou 4 pela CTCAE

12Graduação CTCAE e decisão de manter ou suspender

Duas ligações prognósticas valem prova: no rash acneiforme dos inibidores de EGFR, quanto pior o rash, melhor a resposta oncológica e a sobrevida, de modo que o rash não é motivo automático de suspensão, e sim de tratamento; na imunoterapia do melanoma, o aparecimento de vitiligo também marca melhor desfecho. Já a necrólise epidérmica tóxica por checkpoint impõe suspensão permanente, independentemente da resposta. Toda decisão de reajuste de dose deve pesar intenção curativa versus paliativa: em doença curável, prioriza-se manter a dose-intensidade com suporte (fator estimulador de colônias, transfusões, antidiarreicos), enquanto em cenário paliativo prioriza-se a qualidade de vida.