Anticoagulantes e Antiagregantes: Farmacologia e Manejo Perioperatório

Uma parcela crescente dos pacientes que chegam às salas de cirurgia usa antitrombóticos de forma contínua: anticoagulantes para fibrilação atrial (FA), próteses valvares mecânicas e doença tromboembólica venosa (TEV), e antiagregantes após intervenção coronária percutânea (ICP) ou acidente vascular cerebral isquêmico. Estimativas de coortes norte-americanas indicam que cerca de 10% desses pacientes são submetidos a algum procedimento invasivo por ano, o que obriga o médico a equacionar dois riscos em direções opostas: o tromboembolismo da suspensão e a hemorragia da manutenção. A decisão não pode ser intuitiva: suspender a varfarina por tempo insuficiente gera sangramento; prolongar demais a pausa ou omitir a reintrodução gera AVC, embolia pulmonar e morte. Esta revisão reúne a farmacologia essencial de cada classe (mecanismos, meias-vidas, depuração renal, antidotos) e as regras práticas de manejo perioperatório consolidadas pela diretriz ACCP/CHEST 2022 e pelo consenso ACC 2017, com as tabelas de tempo que as provas de farmacologia e de clínica cirúrgica cobram com frequência.

01Farmacologia dos antagonistas da vitamina K

A varfarina é um anticoagulante oral que inibe a epóxido-redutase da vitamina K (VKORC1), bloqueando a reciclagem da vitamina K e, portanto, a gamacarboxilação dos fatores II, VII, IX e X e das proteínas C e S. É um racemato: o enantiômero S (mais potente) é metabolizado pelo CYP2C9 e o R pelo CYP1A2 e CYP3A4, o que explica o enorme número de interações (amiodarona, macrolídeos, metronidazol, fluconazol, AINH e mudanças dietéticas de vitamina K). A meia-vida é de 36 a 42 horas, com início de ação antitrombótico pleno em 5 a 7 dias: o efeito anticoagulante demora porque os fatores já carboxilados precisam ser consumidos (a proteína C, de meia-vida curta de 6-8 horas, cai primeiro, o que explica a hipercoagulabilidade transitória inicial e a necrose cutânea da warfarinização sem cobertura parenteral em deficiência de proteína C). A monitorização é feita pelo INR, com alvo usual de 2 a 3 (2,5 a 3,5 em próteses mecânicas de alto risco). Atravessa a placenta e é teratogênica, sendo contraindicada na gestação. No perioperatório, suspende-se 5 dias antes e reinicia-se 12 a 24 horas após o procedimento, quando a hemostasia estiver assegurada.

02Heparinas: não fracionada e de baixo peso molecular

A heparina não fracionada (HNF) é um heteroglicano que age ligando a antitrombina, acelerando em mais de mil vezes a inibição da trombina (IIa) e do fator Xa em proporção 1:1. Tem meia-vida curta e dose-dependente (60 a 90 minutos em dose terapêutica), biodisponibilidade imprevisível e monitorização pelo TTPa (razão 1,5 a 2,5) ou pela atividade anti-Xa; por isso é a escolha em insuficiência renal grave, em pacientes com alto risco hemorrágico e quando se prevê reversão rápida. O antidoto é a protamina (1 mg para cada 100 UI de HNF infundida na última hora, máximo 50 mg). A heparina de baixo peso molecular (HBPM), representada pela enoxaparina, tem fragmentos menores que inibem preferencialmente o fator Xa (relação anti-Xa:anti-IIa de 3-4:1), meia-vida de 3 a 6 horas com depuração predominantemente renal, biodisponibilidade previsível que dispensa monitorização, e menor risco de trombocitopenia induzida por heparina (HIT, 0,2% a 0,6%, contra cerca de 1% a 5% da HNF). A protamina reverte apenas cerca de 60% a 75% do efeito da enoxaparina. O fondaparinux, pentassacarídeo sintético inibidor indireto seletivo do Xa, tem meia-vida de 17 horas, é quase totalmente renal e é a opção em história de HIT.

03Anticoagulantes orais diretos (DOACs)

Os DOACs dividem-se em inibidor direto da trombina (dabigatrana, um pró-fármaco de dupla prodroga) e inibidores diretos do fator Xa (rivaroxabana, apixabana e edoxabana). Têm início de ação em 1 a 4 horas (pico), meia-vida de 8 a 17 horas e farmacocinética previsível, o que elimina a monitorização de rotina e, no perioperatório, elimina a necessidade de bridging: a pausa de 1 a 2 dias já produz hipocoagulabilidade mínima, ao contrário da varfarina. O dado farmacocinético mais cobrado em prova é a depuração renal: a dabigatrana elimina cerca de 80% da dose inalterada por via renal (80% do fármaco circulante), seguida da edoxabana (cerca de 50%), rivaroxabana (cerca de 33%) e apixabana (cerca de 27%). Por isso, quanto pior a função renal, mais tempo deve durar a suspensão pré-operatória, especialmente para a dabigatrana. Nenhum DOAC tem antidoto específico além da idarucizumabe (5 g IV, para a dabigatrana) e do andexanete alfa (decoy do fator Xa, para rivaroxabana e apixabana); a hemodiálise remove cerca de 50% a 60% da dabigatrana por sua baixa ligação proteica, mas não remove os inibidores do Xa.

04Antiagregantes plaquetários

O ácido acetilsalicílico (AAS) acetila irreversivamente a COX-1 da plaqueta, impedindo a síntese de tromboxano A2; como a plaqueta não tem núcleo, o efeito dura a vida do elemento, 7 a 10 dias. Dose antiagregante: 81 a 100 mg ao dia. O clopidogrel (75 mg/dia, dose de ataque 300 a 600 mg) é um pró-fármaco convertido por CYP2C19 em metabólito ativo que antagoniza irreversivelmente o receptor P2Y12 do ADP; perdedores de função do CYP2C19 têm menor resposta, e o omeprazol compete pela mesma enzima. O prasugrel (10 mg/dia, 5 mg acima de 75 anos) também é irreversível, mais potente, e contraindicado em história de AVC/AIT. O ticagrelor (90 mg 12/12 h) é antagonista reversível do P2Y12 com meia-vida de 7 a 9 horas, mas o efeito plaquetário persiste 3 a 5 dias; causa dispneia e bradicardia por modulação de adenosina. Após stent farmacológico, a dupla antiagregação (DAPT) mínima é de 6 meses na doença coronária estável e de 12 meses na síndrome coronariana aguda. O cangrelor é o único anti-P2Y12 intravenoso, com recuperação plaquetária em 1 hora após o fim da infusão, e os inibidores de GP IIb/IIIa (abciximabe, eptifibatida, tirofiban) têm efeito de horas.

05Estratificação do risco trombótico e do risco hemorrágico

A decisão perioperatória começa por duas perguntas paralelas: qual o risco trombótico do paciente se o antitrombótico for suspenso e qual o risco hemorrágico do procedimento se ele for mantido. O risco trombótico usa a doença de base: na FA, o escore CHA2DS2-VASc (insuficiência cardíaca, hipertensão, idade maior ou igual 75 anos igual a 2 pontos, diabetes, AVC igual a 2 pontos, doença vascular, idade 65-74 anos, sexo feminino) e, sobretudo, a recência do evento embólico; na TEV, o tempo desde o último evento e a presença de trombofilia grave ou trombo residual móvel; nas próteses valvares mecânicas, a posição (mitral maior que aórtica) e o modelo. O risco hemorrágico do procedimento classifica-se em alto (cirurgia cardíaca, neurocirurgia, cirurgia major oncológica ou colorretal, cirurgia hepática, prostatectomia, qualquer anestesia neuraxial, com taxa de sangramento maior em torno de 2% a 4%) e baixo (odontologia extrações, cirurgia de pele, catarata, endoscopia diagnóstica), em que sangramento significativo ocorre em menos de 0,5%. Somam-se fatores do paciente: idade avançada, Cle menor que 30 mL/min, plaquetopenia menor que 50.000, anemia, uso concomitante de AINH ou SSRIs, escore HAS-BLED alto e sangramento prévio.

06Manejo perioperatório dos anticoagulantes

• Varfarina: suspender 5 dias antes do procedimento; confirmar INR menor que 1,5 na véspera (menor que 1,2 em neurocirurgia); reiniciar a dose habitual 12 a 24 horas após a cirurgia, desde que a hemostasia esteja segura.
• Bridging: reservado ao risco trombótico alto (prótese mitral mecânica, TEV ou embolia há menos de 3 meses, FA com evento muito recente ou escore muito alto). Esquema clássico: enoxaparina 1 mg/kg 12/12 h ou 1,5 mg/kg 1x/dia iniciando 3 dias antes, com última dose 24 horas antes do procedimento; após a cirurgia, reiniciar HBPM em dose profilática em 24 h e plena em 48 a 72 h.
• DOACs: sem bridging. Procedimento de baixo risco hemorrágico: omitir a dose na véspera (24 horas). Alto risco: 48 horas de suspensão; 48 a 72 h se Cle 30-49 mL/min; até 120 h para dabigatrana com Cle menor que 30 mL/min.
• Cirurgia de dispositivo cardíaco (marca-passo, cardiodesfibrilador): manter a varfarina com INR dentro da faixa; BRUISE CONTROL mostrou hematoma de bolsa em 3,5% versus 16% com bridging.
• Procedimentos de baixo risco nos quais habitualmente se mantém a anticoagulação: extrações dentais (manter DOAC omitindo a dose da manhã), catarata (varfarina mantida se INR dentro da faixa), biópsias de pele e endoscopia diagnóstica.
• Anestesia neuraxial (recomendações ASRA): HNF terapêutica parar 4 a 6 h antes e reiniciar 1 h após punção; HBPM profilática 12 h e terapêutica 24 h antes; DOACs 72 h antes (dabigatrana até 120 h se Cle reduzido); reintroduzir apenas 6 a 24 h após a retirada do cateter.

O fundamento antimbridging vem do ensaio BRIDGE: em 1.884 pacientes com FA suspenderam-se warfarin e randomizou-se bridging com enoxaparina contra placebo ao redor do procedimento. O desfecho trombótico foi raro e semelhante (0,4% sem bridging vs 0,3% com bridging, não inferioridade atingida), enquanto o sangramento maior dobrou (1,3% vs 3,2%). Conclusão prática: na FA não valvar, mesmo com CHA2DS2-VASc alto, o bridging de rotina abandona-se. Exceções que continuam a exigir bridging são as próteses mecânicas mitrais, a TEV com menos de 3 meses e as síndromes antifosfolípide com eventos recentes, situações não representadas adequadamente no ensaio e mantidas como risco alto pela CHEST 2022.

07Antiagregantes no perioperatório: quem suspende e quem mantém

Para o AAS, a mensagem central é dupla e vem de POISE-2 e da CHEST 2022. Primeiro, não iniciar: em 10.010 pacientes sem indicação prévia de AAS submetidos a cirurgia não cardíaca, o AAS não reduziu morte ou infarto (7,0% vs 7,1%) e aumentou sangramento maior (4,6% vs 3,8%); a iniciação primária de AAS no perioperatório abandonou-se. Segundo, na maioria das vezes não suspender: pacientes em uso crônico por indicação secundária (ICP prévia, AVC) devem manter o AAS em cirurgias eletivas não cardíacas de rotina, suspensa apenas a cirurgia de espaço fechado (neurocirurgia, oftalmológica intracular) ou quando o sangramento tenha consequência catastrófica. Já os anti-P2Y12 sempre se suspendem em cirurgia eletiva: clopidogrel 5 dias antes, ticagrelor 3 dias, prasugrel 7 dias, mantendo o AAS na dupla terapia. Cirurgia eletiva em paciente com stent farmacológico com menos de 6 meses (ou 12 meses pós-síndrome coronariana aguda) deve ser postergada; se inevitável, mantém-se o AAS e considera-se ponte intravenosa com cangrelor ou tirofiban em centros especializados. Em cirurgia cardíaca com circulação extracorpórea, o AAS mantém-se até o dia do procedimento.

08Reversão da anticoagulação no sangramento agudo

• Varfarina com sangramento grave ou necessidade de cirurgia de emergência: concentrado de complexo protrombínico de 4 fatores 25 a 50 U/kg conforme INR associado a vitamina K 10 mg IV em infusão lenta (efeito em 6 a 12 h; a vitamina K isolada demora demais para a emergência).
• Varfarina com INR supraterapêutico sem sangramento: omitir doses e vitamina K 2,5 a 5 mg VO se INR maior que 4,5-10; apenas omitir se 3 a 4,5.
• HNF: protamina 1 mg por 100 UI administrada na última hora (máximo 50 mg; risco de anafilaxia e hipotensão em infusão rápida).
• HBPM: protamina 1 mg por 1 mg de enoxaparina administrada nas últimas 8 h, com reversão parcial; doses fracionadas se mais de 8 h.
• Dabigatrana: idarucizumabe 5 g IV (2 ampolas de 2,5 g), que reverte em minutos; alternativas: hemodiálise e carvão ativado se ingestão há menos de 2 h.
• Rivaroxabana e apixabana: andexanete alfa; na indisponibilidade, PCC4 50 U/kg; não há reversão com protamina, vitamina K ou plasma.
• Medidas gerais em qualquer caso: interromper o anticoagulante, suporte hemodinâmico, reposição dirigida por viscoelástico (ácido tranexâmico não reverte anticoagulantes, mas é adjuvante no sangramento cirúrgico).

09Reintrodução, complicações e prognóstico

O pós-operatório imediato é a janela de maior risco trombótico: hipercoagulabilidade cirúrgica, imobilização e endotélio lesado configuram a tríade de Virchow plena, com pico de eventos embólicos entre o 3º e o 5º dias. A reintrodução segue o risco hemorrágico do procedimento: DOACs em dose plena 24 h após cirurgias de baixo risco e 48 a 72 h após as de alto risco (dose profilática pode antecipar-se a 24 h em Tromboprofilaxia); varfarina em 12 a 24 h, lembrando seus 5 a 7 dias até o efeito pleno, período em que pacientes de risco alto podem necessitar de cobertura parenteral; AAS em 24 h; anti-P2Y12 em 24 a 72 h. As complicações do manejo incorreto são as duas faces do problema: sangramento maior (reoperação, transfusão, hematoma de espaço fechado com compressão neural) e trombose (AVC isquêmico, embolia pulmonar, trombose de stent coronário, que tem mortalidade em torno de 20% a 45%). Procedimentos de baixo risco com anticoagulação mantida, bridging restrito aos casos de risco alto e reintrodução precoce e vigilante são os três pilares que reduzem ambos os desfechos.

10Pontos de prova e erros comuns