Analgésicos e Anti-inflamatórios: Farmacologia, Riscos e Uso Clínico

Analgésicos e anti-inflamatórios não esteroides (AINH) estão entre os medicamentos mais prescritos e automedicados no Brasil e no mundo, e é exatamente por isso que concentram grande parte das questões de farmacologia, clínica médica e toxicologia em provas. O paracetamol (acetaminofeno) é a principal causa isolada de insuficiência hepática aguda por fármaco em países como Estados Unidos e Reino Unido, os AINH respondem por cerca de 25% dos eventos adversos notificados relacionados a medicamentos e os opioides estão no centro da epidemia de mortes por overdose que moldou as diretrizes atuais. Dominar essa classe significa saber três coisas com precisão: mecanismo de ação, dose máxima diária e a toxicidade dose-dependente de cada fármaco, além do antídoto e do resgate quando algo dá errado.

01Classificação dos analgésicos e lógica da escalada da OMS

Os analgésicos se dividem em quatro grandes grupos: analgésicos simples não opioides e não anti-inflamatórios (paracetamol e dipirona), anti-inflamatórios não hormonais (AINH não seletivos e inibidores seletivos da COX-2), opioides (fracos e fortes, agonistas mu) e adjuvantes (fármacos com indicação principal outra, mas efeito analgésico em contextos específicos: antidepressivos, anticonvulsivantes, corticoides, anestésicos locais e cetamina). A escalada analgésica da OMS, criada para dor oncológica e hoje estendida à dor aguda e crônica não oncológica, organiza o tratamento em degraus de potência crescente, sempre associando adjuvantes e medidas não farmacológicas. O conceito moderno é a analgesia multimodal: combinar fármacos de mecanismos diferentes em doses menores para somar analgesia e dividir toxicidade, reduzindo o consumo de opioides em 20 a 40% no pós-operatório.

Antes de prescrever, classifique a dor: nociceptiva (somática ou visceral, respondente a AINH e opioides), neuropática (queimação, choque, alodinia; responde melhor a adjuvantes) ou mista (comum na dor crônica e no câncer). A dor aguda mal tratada é fator de risco para cronificação via sensibilização central, argumento adicional para tratamento precoce e adequado, e não para heroísmo analgésico tardio.

02Paracetamol e dipirona: os analgésicos simples

O paracetamol é o analgésico-antitérmico de primeira escolha, inclusive na gestação. Seu mecanismo não é plenamente elucidado: inibe fracamente as cicloxigenases centralmente (o acesso ao sítio ativo da COX é dificultado em ambientes inflamados, por isso o efeito anti-inflamatório periférico é clinicamente desprezível), aumenta o tônus serotoninérgico descendente e seu metabólito AM404 atua no sistema endocanabinoide. Biodisponibilidade oral de 63 a 89%, pico em 30 a 60 minutos e meia-vida de 2 a 3 horas. Dose no adulto: 500 a 1.000 mg a cada 4-6 horas por via oral ou retal, máximo de 4 g/dia (2 g/dia em hepatopatas, etilistas crônicos, desnutridos e idosos frágeis); via intravenosa 1 g a cada 6 horas, máximo 4 g/dia, com redução para 3 g/dia em idosos e baixo peso. Na criança: 10 a 15 mg/kg a cada 4-6 horas, máximo 75 mg/kg/dia (até 4 g/dia no adolescente). Em doses terapêuticas é bem tolerado; o risco é a hepatotoxicidade dose-dependente (detalhada adiante).

A dipirona (metamizol) é analgésico, antitérmico e espasmolítico, com potência comparável ou superior ao paracetamol na dor pós-operatória e cólica renal, motivo pelo qual permanece onipresente na prática brasileira. É pró-fármaco convertido em metabólitos ativos; dose oral no adulto de 500 mg a 1 g a cada 6-8 horas (até 4 g/dia) e infusão venosa de 1 a 2 g a cada 8-12 horas. O efeito adverso clássico de prova é a agranulocitose imunomediada, rara, com estimativas populacionais que variam de menos de 1 a cerca de 10 casos por milhão de usuários por ano conforme o estudo e o país; exige investigação imediata se surgir febre, dor orofaríngea ou lesões mucocutâneas. Outros riscos: reações anafiláticas (contraindicação em alergia prévia a dipirona), hemólise em deficiência de G6PD e hipotensão na infusão rápida (>1 g/min). É proscrita ou restrita em vários países, mas permanece padrão na Europa do Sul e na América Latina.

03AINH: mecanismo, classificação e doses

Todos os AINH inibem a cicloxigenase e bloqueiam a conversão de ácido araquidônico em prostaglandinas e tromboxano. A COX-1 é constitutiva e produz prostaglandinas cytoprotetoras gástricas, mantém a perfusão renal (PGE2 e PGI2 vasodilatadoras na artéria aferente) e a função plaquetária (TXA2); a COX-2 é induzida na inflamação, mas também é constitutiva no endotélio (produzindo PGI2 anti-trombogênica e vasodilatadora) e no rim. Essa dualidade explica todo o perfil de risco: a inibição da COX-1 gera úlcera e sangramento digestivo, disfunção renal e perda da agregação plaquetária; a inibição da COX-2 sem contrapeso da COX-1 desequilibra a homeostase vascular, elevando a pressão arterial e o risco cardiovascular. Classificação funcional: não seletivos (ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, indometacina, cetoprofeno), preferenciais para COX-2 (meloxicam, etodolaco, nimesulida) e seletivos ou coxibes (celecoxibe, etoricoxibe, parecoxibe). O ácido acetilsalicílico é único: inibe a COX de forma irreversível por acetilação, o que sustenta seu efeito antiagregante vitalício plaquetário (7 a 10 dias) na dose anti-inflamatória.

04Toxicidade dos AINH por órgão e população

A toxicidade gastrointestinal é a mais frequente: dispepsia ocorre em 10 a 20% dos usuários e as complicações ulcerosas (sangramento, perfuração) têm risco relativo de 3 a 5 vezes, concentradas no primeiro mês de uso e em idosos, uso de anticoagulantes, corticoide ou história de úlcera. Nos pacientes de risco que necessitam de AINH, prescreva ibuprofeno ou naproxeno na menor dose com inibidor de bomba de prótons (omeprazol 20 mg/dia, pantoprazol 40 mg/dia) ou prefira celecoxibe. No rim, os AINH reduzem a prostaglandina vasodilatadora que mantém a filtração em situações de volemia reduzida: causam lesão renal aguda funcional (vasoconstrição da arteríola aferente), nefrite intersticial aguda imunoalérgica, hiponatremia, hiperpotassemia (hiporreninismo hipoadosteronismo) e, no uso crônico combinado com paracetamol, nefropatia analgésica (necrose papilar). No sistema cardiovascular, elevam a pressão em média 3 a 5 mmHg, causam retenção hidrossalina e edema, e aumentam eventos trombóticos: o diclofenaco e os coxibes de alta dose elevam o risco de infarto em cerca de 30 a 40% (razão de taxas aproximada de 1,3 a 1,4), enquanto o naproxeno em dose plena é o mais neutro, sendo a escolha no paciente com doença aterosclerótica que absolutamente necessita de AINH. Aspirina e AINH competem pelo sítio da COX-1 plaquetária: ibuprofeno 400 mg tomado antes da aspirina cardioprotetora bloqueia seu efeito antiagregante.

05Opioides: farmacologia, equianalgesia e doses

Os opioides são agonistas dos receptores opioides (mu, kappa e delta), acoplados a proteínas Gi: hiperpolarizam neurônios por abrir canais de potássio, inibem canais de cálcio e diminuem a liberação de neurotransmissores excitatórios da dor (substância P e glutamato), tanto na medula como em vias descendentes. Classificam-se em fracos (codeína, tramadol) e fortes (morfina, fentanila, oxicodona, buprenorfina, metadona). A morfina é o padrão-ouro de comparação: dose IV de 0,05 a 0,1 mg/kg (2 a 5 mg no adulto, repetida e titulada a cada 5-10 minutos), oral 10 a 30 mg a cada 4 horas, com meia-vida de 2 a 4 horas e metabólito ativo morfina-6-glicuronídeo, que se acumula na insuficiência renal (evitar morfina e preferir fentanila no paciente com TFG < 30 mL/min). A fentanila é lipofílica, cerca de 100 vezes mais potente, com início em 1 a 2 minutos IV e duração curta por redistribuição (30 a 60 minutos após dose única), sendo a escolha em choque, trauma e insuficiência renal. O tramadol (50 a 100 mg a cada 8 horas, máximo 400 mg/dia, 300 mg acima de 75 anos) é agonista mu fraco e inibidor da recaptação de serotonina e noradrenalina: abaixa o limiar convulsivante e interage com ISRS e IMAO causando síndrome serotoninérgica. A codeína (30 a 60 mg a cada 6 horas) é pró-fármaco que depende do CYP2D6 para virar morfina: metabolizadores ultrarrápidos produzem superdose e está contraindicada em lactantes e em menores de 12 anos. A meperidina (petidina) tem metabólito normeperidina convulsivante e não deve mais ser usada. A buprenorfina é agonista parcial mu (teto analgésico e respiratório, menor abuso potencial) usada na dor e na dependência de opioides; a metadona, agonista com bloqueio NMDA e meia-vida longa e imprevisível (8 a 59 horas), é fármaco de especialista.

06Efeitos adversos dos opioides, tolerância e uso seguro

Os efeitos adversos dos opioides são dose-dependentes: sedação, náusea e vômito (30 a 60% nos primeiros dias, com tolerância em 3 a 7 dias), prurido e rubor por liberação de histamina (típico da morfina), retenção urinária, miose, constipação e depressão respiratória (o efeito limitante e letal, com redução da frequência e da resposta ao CO2). A constipação não desenvolve tolerância: todo paciente em opioide por mais de alguns dias precisa de laxante profilático (por exemplo, docusato + bisacodil ou lactulose; metilnaltrexona 8 a 12 mg subcutânea a cada 48 horas se refratária). Conceitos que a prova distingue: tolerância (necessidade de dose maior para o mesmo efeito, farmacológica), dependência física (síndrome de abstinência ao suspender) e transtorno por uso (padrão compulsivo com prejuízo). A hiperalgésia induzida por opioides é piora da dor com doses crescentes por sensibilização NMDA. A diretriz CDC 2022 estabelece: na dor aguda, preferir AINH e paracetamol; quando opioides são necessários, usar a menor dose eficaz pelo menor tempo (na maioria dos quadros agudos não oncológicos, 3 a 7 dias bastam), avaliar risco de dependência antes de prescrever e coprescrever naloxona intranasal ou injetável quando houver dose alta (> 50 mg de equivalentes de morfina/dia), história de overdose ou uso concomitante de benzodiazepínico.

• Sinais cardinais da intoxicação por opioides: depressão respiratória + sedação + miose (a tríade clássica); pele fria e bradicardia nas intoxicações graves.
• Naloxona: 0,4 a 2 mg IV, IM ou intranasal, repetida a cada 2-3 minutos até 10 mg; meia-vida de 30 a 90 minutos, menor que a de muitos opioides, com risco de re-sedação (observar por pelo menos 2 a 4 horas e considerar infusão de 2/3 da dose eficaz por hora).
• Na dor crônica não oncológica (PCDT brasileiro): tratamento escalonado com reavaliação periódica de função e de risco de dependência, uso preferencial de não opioides, e opioides apenas para dor moderada a grave refratária com objetivo funcional definido.
• Antes de aumentar a dose de opioide em paciente que piora, considerar progressão da doença, má adesão e hiperalgésia induzida.

07Intoxicação por paracetamol: nomograma e antídoto

A hepatotoxicidade do paracetamol é dose-dependente e ocorre quando a capacidade de conjugação hepática (glicuronidação e sulfatação) é saturada e o excesso é desviado para o CYP2E1 (e CYP1A2 e CYP3A4 em menor grau), gerando N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI), radical altamente reativo que se liga covalentemente a proteínas hepáticas após esgotar os estoques de glutationa (queda abaixo de 70%). Dose tóxica única clássica: 150 a 200 mg/kg no adulto (cerca de 7,5 a 10 g) ou doses repetidas acima de 4 g/dia por vários dias em pacientes de risco. A lesão é necrose coagulativa centrolobular. Quadro clínico em fases: fase 1 (primeiras 24 horas) paciente assintomático ou apenas náusea, o que engana o plantonista; fase 2 (24 a 72 horas) elevação de transaminases (AST caracteristicamente maior que a ALT, valores que podem passar de 10.000 UI/L), RHS elevado e dor em hipocôndrio direito; fase 3 (72 a 96 horas) pico de insuficiência hepática fulminante com coagulopatia (INR é o melhor marcador de gravidade), encefalopatia, acidose metabólica e hipoglicemia; fase 4 é a recuperação completa nos sobreviventes (o fígado regenera). O nomograma de Rumack-Matthew avalia o risco a partir da paracetamolemia medida entre 4 e 24 horas da ingestão única: a linha de tratamento parte de 150 mcg/mL (99 micromol/L) na hora 4 e cai pela metade a cada 4 horas; níveis acima da linha indicam N-acetilcisteína.

• N-acetilcisteína IV: 300 mg/kg no total em 21 horas (150 mg/kg diluído em 200 mL em 60 min, depois 50 mg/kg em 4 horas e 100 mg/kg em 16 horas); reações anafilactoides leves na primeira hora respondem à desaceleração e antialérgico, sem necessidade de suspender.
• N-acetilcisteína oral: dose de ataque 140 mg/kg seguida de 70 mg/kg a cada 4 horas por 17 doses.
• Eficácia tempo-dependente: iniciada nas primeiras 8 horas praticamente elimina o risco de hepatotoxicidade (próximo de 100% de proteção); mesmo tardiamente ainda melhora sobrevida na falência hepática estabelecida e é indicada.
• Na falência hepática: NAC contínua, monitorar INR, pH, lactato, creatinina e encefalopatia; critérios de transplante de King (pH < 7,3 após reanimção; ou INR > 6,5 + creatinina elevada; ou lactato, encefalopatia grau 3-4 e outros parâmetros combinados).
• Não confiar em nível sérico quando a ingestão é escalonada ou desconhecida: tratar clinicamente.

08Analgesia multimodal e adjuvantes

A analgesia multimodal combina fármacos que atuam em alvos diferentes do circuito da dor e é hoje o padrão em analgesia pós-operatória (protocolos ERAS). Combinações típicas: paracetamol 1 g 6/6h + AINH de horário (por exemplo, cetoprofeno 100 mg 12/12h ou parecoxibe 40 mg 12/12h) + opioide apenas para resgate + anestésico local por via peridural ou infiltrativo. Adjuvantes importantes: gabapentina (300 mg 8/8h; titulável) e pregabalina (75 mg 12/12h) para dor neuropática; antidepressivos inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina como duloxetina (60 mg/dia) e amitriptilina (25 mg ao deitar); corticoides como dexametasona (4 a 8 mg IV) que reduz dor, náusea e consumo de opioide; cetamina em infusão subanestésica (0,05 a 0,3 mg/kg/h) que bloqueia NMDA e reduz hiperalgésia; alfa-2 agonistas como clonidina e dexmedetomidina; lidocaína venosa (1 a 2 mg/kg/h); e formulações tópicas (patch de lidocaína 5%, capsaicina 8%). A regra prática: cada classe somada permite reduzir a dose das outras, e o objetivo funcional (deambular, dormir, respirar) importa mais que a nota numérica da escala visual analógica.

09Complicações, prognóstico e seguimento

O prognóstico da intoxicação por paracetamol tratada precocemente é excelente; o não tratado que evolui para falência hepática tem mortalidade espontânea de 30 a 50% na encefalopatia grau 3-4, reduzida a 20 a 30% com transplante. O uso crônico de AINH exige vigilância de creatinina, pressão arterial e hemograma (anemia por sangramento oculto), e o risco cardiovascular deve ser reavaliado a cada prescrição. Em opioides crônicos, o seguimento é funcional: metas de atividade, escalas de risco de dependência (ORT, SOAPP-R), monitoramento com questionários de adesão e, quando indicado, desmame gradual de 10% da dose a cada 1 a 4 semanas. Gestantes com dor devem receber paracetamol como primeira linha, com AINH restritos a janelas específicas (evitar após 20 semanas por oligoidrâmnio e fechamento precoce do canal arterial; contraindicação absoluta a partir de 30 semanas).

10Pontos de prova e erros comuns