Síndrome de Cushing e Addison: Diagnóstico, Tratamento e Iatrogenia

O eixo hipotálamo-hipófise-adrenal mantém o cortisol, hormônio vital para a resposta ao estresse, ao metabolismo e à tolerância hemodinâmica. Suas duas grandes doenças primárias são simétricas e opostas: na síndrome de Cushing há excesso de glicocorticoide, com obesidade central, hipertensão, diabetes, miopatia e osteoporose; na doença de Addison há deficiência, com fadiga, hiperpigmentação, hipotensão, perda de peso e risco de colapso circulatório. Um dado que organiza toda a discussão: a causa mais frequente de síndrome de Cushing é iatrogênica (glicocorticoide exógeno), e a causa mais frequente de insuficiência adrenal também é iatrogênica (supressão do eixo por corticoide terapêutico). Para a prova, o estudante precisa dominar o algoritmo de duas etapas do hipercortisolismo (rastrear o excesso, depois localizar a fonte), os cortes de ACTH que separam doença dependente de independente, as doses de reposição do Addison e o tratamento da crise adrenal, que é emergência médica com mortalidade alta quando tardia.

01O eixo hipotálamo-hipófise-adrenal: a fisiologia que explica todos os testes

O hipotálamo libera corticotrofina releasing hormone (CRH) e vasopressina, que estimulam a hipófise a produzir ACTH a partir do proopiomelanocortina (POMC); o ACTH ativa a esteroidogênese adrenal (via receptor MC2R e cascata do AMPc), com conversão do colesterol em cortisol. O cortisol circula ligado à transcortina (CBG) e à albumina, com apenas a fração livre ativa, e exerce feedback negativo hipotalâmico e hipofisário. Duas propriedades sustentam os testes funcionais: o ritmo circadiano, com pico entre 6 e 8 horas da manhã e nadir por volta da meia-noite (por isso o cortisol salivar noturno rastreia o excesso), e a supressibilidade pelo feedback (por isso a dexametasona, potente glicocorticoide que não interfere na dosagem de cortisol, suprime o eixo normal). A aldosterona, por sua vez, é regulada principalmente pelo sistema renina-angiotensina e pelo potássio, dependendo do ACTH apenas de forma menor: isso explica por que a deficiência de aldosterona é exclusiva da insuficiência primária, em que a glândula inteira é destruída.

02Síndrome de Cushing: definição e classificação

Síndrome de Cushing é o conjunto de sinais e sintomas decorrentes da exposição crônica a excesso de cortisol, seja endógeno, seja exógeno. O termo doença de Cushing reserva-se ao adenoma corticotrófico hipofisário secretere de ACTH, a causa mais frequente da forma endógena. A classificação funcional separa os casos em ACTH-dependentes e ACTH-independentes, distinção que comanda toda a investigação subsequente.

Existem ainda o pseudo-Cushing (estados com ativação fisiológica do eixo: obesidade mórbida, alcoolismo, depressão major, diabetes mal controlado, gravidez, estresse grave), que eleva o cortisol sem as características catabólicas completas, e o Cushing cíclico, com flutuação entre hipersecreção e normosecreção, que exige testes repetidos quando a suspeita persiste.

03Epidemiologia do hipercortisolismo e do hipocortisolismo

A incidência da síndrome de Cushing endógena é estimada em 0,7 a 2,4 casos por milhão de habitantes por ano, com predominância feminina de cerca de 3:1 na doença de Cushing, pico entre 25 e 45 anos, e predomínio de idosos no ACTH ectópico e no carcinoma adrenal. Em populações específicas a prevalência salta: em diabetes mellitus tipo 2 mal controlado com características cushingoides, séries relatam prevalências de 2 a 5%, e a mortalidade não tratada é relevante, com razão de mortalidade padronizada de cerca de 2 a 4 vezes a esperada, por eventos cardiovasculares, infecciosos e tromboembólicos. A insuficiência adrenal primária (doença de Addison) tem incidência de 4 a 6 casos por milhão por ano e prevalência de 100 a 140 por milhão em países ocidentais, com predominância feminina discreta e pico entre 30 e 50 anos; a etiologia autoimune responde por 80 a 90% no ocidente, frequentemente integrando síndromes poliglandulares (tipo 1: candidíase mucocutânea crônica, hipoparatireoidismo, doença de Addison; tipo 2 ou síndrome de Schmidt: Addison, tireoidite autoimune, diabetes tipo 1).

04Fisiopatologia do hipercortisolismo: o catabolismo em ação

O cortisol em excesso produz efeitos catabólicos, metabólicos, imunológicos e minerais. Nos músculos e pele, a proteólise e a inibição da síntese de colágeno explicam a miopatia proximal (dificuldade para levantar-se de cadeira baixa sem apoio), as estrias violáceas largas, a pele fina com hematomas espontâneos e a dificuldade de cicatrização. No tecido adiposo, o cortisol induz adipogênese visceral (via lipoproteína lipase) com redistribuição centrípeta: obesidade central com membros relativamente preservados, facies lua cheia e acúmulo supraclavicular e dorocervical (giba). No fígado, estimula gluconeogênese e resistência à insulina, gerando intolerância a glicose em 20 a 50% e diabetes franco em 15 a 20% dos casos. No osso, suprime o osteoblasto e aumenta a reabsorção (osteoporose e fraturas por fragilidade). No rim, concentrações muito altas de cortisol saturam a 11-beta-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2 e ativam o receptor mineralocorticoide, produzindo hipertensão (75 a 85% dos casos) e hipocalemia com alcalose, típicas do ACTH ectópico. Soma-se a imunossupressão (infecções oportunistas, tuberculose, candidíase), hipercoagulabilidade (risco de tromboembolismo venoso 4 a 10 vezes maior, sobretudo perioperatório) e efeitos neuropsiquiátricos (depressão, labilidade, psicose em 40 a 80% conforme a série). Na doença de Cushing, mutações somáticas do USP8 e de outras vias (USP48, TP53) ativam a célula corticotrófica em parte dos adenomas; no ectópico, o SCLC e os carcinoides bronquiais secretam ACTH precursor ou big-ACTH.

05Apresentação clínica da síndrome de Cushing

Nenhum sinal isolado é diagnóstico: a força da suspeita vem da combinação e da progressão. Os achados mais discriminativos para diferenciar de pseudo-Cushing e obesidade simples são a miopatia proximal, as estrias violáceas largas (maiores que 1 cm), os hematomas fácies e a fraqueza ao levantar-se agachado; a obesidade isolada com estrias claras finas e pele normal é muito mais frequente na população geral.

Nas crianças, o padrão clássico é ganho ponderal com estagnação da estatura, diferente da obesidade exógena, em que a estatura avança acima da curva. No ACTH ectópico com hipercortisolismo muito rápido e intenso, o paciente pode nem ter tempo de engordar: apresenta-se com hipocalemia grave, fraqueza proximal marcada, hiperpigmentação e diabetes de início abrupto.

06Diagnóstico da síndrome de Cushing: o algoritmo em três etapas da Endocrine Society

Etapa zero, invariável: excluir glicocorticoide exógeno, incluindo formulações intranasais, inalatórias, tópicas e infiltrações articulares, antes de qualquer teste. Etapa 1, rastrear o excesso de cortisol com um dos três testes de primeira linha (ou dois, para maior segurança); etapas 2 e 3, diferenciar a fonte.

• Confirmar pelo menos um teste anormal com um segundo teste de natureza diferente antes de partir para a localização
• Testes adicionais úteis: teste de supressão com dexametasona 2 mg/dia por 48 h (Liddle) e dosagem de ACTH plasmática às 8 h
• ACTH maior que 20 pg/mL: síndrome ACTH-dependente (doença de Cushing ou ectópico); ACTH menor que 10 pg/mL: produção adrenal autônoma; valores intermediários exigem repetição
• ACTH-dependente: ressonância magnética hipofisária com contraste; adenoma de 6 mm ou mais em contexto hormonal compatível fecha doença de Cushing
• Imagem hipofisária normal, discordante ou adenoma menor que 6 mm (incidentalomas existem em até a décima parte da população): cateterismo bilateral dos seios petrosos inferior com gradiente central:periférico de ACTH maior ou igual a 2 em basal ou maior ou igual a 3 após estímulo com CRH ou desmopressina, confirmando fonte pituitária com sensibilidade acima de 90% e especificidade próxima de 100%
• Gradiente petroso ausente: procurar tumor ectópico com tomografia de tórax e abdome, somatostatina receptores (Ga-68 DOTATATE quando disponível) e, se necessário, testes auxiliares (supressão com dexametasona em dose alta e teste de estímulo com desmopressina)
• ACTH-independente: tomografia de adrenal com protocolo washout; adenomas são pequenos, hipodenso e com washout absoluto maior que 50%; massas maiores que 4 cm, heterogêneas ou com captação irregular sugerem carcinoma

07Tratamento da síndrome de Cushing

O objetivo é normalizar o cortisol e suas complicações, preservando os outros eixos. Na doença de Cushing, o tratamento de escolha é a cirurgia transesfenoidal seletiva por cirurgião experiente, com remissão de 70 a 90% dos microadenomas e recorrência de 10 a 25% em 10 anos, o que impõe seguimento vitalício com testes de rastreio anuais. Persistência ou recorrência abre a sequência: nova cirurgia, radioterapia hipofisária (fração única ou fracionada, com controle gradual em 2 a 5 anos e risco de hipopituitarismo em parcela significativa), terapia farmacológica e, como última linha, adrenalectomia bilateral, que cura o hipercortisolismo mas exige reposição gluco e mineralocorticoide definitiva e carrega risco de expansão do remanescente corticotrófico (síndrome de Nelson, descrita em 8 a 47% das séries, com hiperpigmentação e crescimento do adenoma hipofisário). Nos tumores adrenais, a adrenalectomia laparoscópica cura adenomas; o carcinoma exige cirurgia aberta ampla e, na doença avançada, mitotano em doses escalonadas de 2 a 6 g/dia visando níveis séricos de 14 a 20 mg/L, com efeitos adversos gastrintestinais, neurológicos e adrenal-insuficientes.

Em qualquer via terapêutica do Cushing, três cuidados perioperatórios são cobrados: cobertura com glicocorticoide na adrenalectomia e após cirurgia transesfenoidal (até a recuperação do eixo, que pode levar meses a anos), profilaxia de tromboembolismo venoso no perioperatório (risco várias vezes maior) e vigilância de infecções. A iatrogenia merece capítulo próprio: paciente sob corticoide crônico deve receber a menor dose eficaz, preferindo dias alternados quando possível; a suspensão precisa ser lenta (reduzir 10 a 20% da dose a cada 1 a 2 semanas até a dose fisiológica e depois mais lentamente), porque a supressão do eixo dura de meses até 1 a 2 anos e a retirada abrupta desencadeia crise adrenal.

08Insuficiência adrenal: definição, causas e epidemiologia

Insuficiência adrenal é a deficiência de produção de cortisol, classificada em primária (destruição ou disfunção das glândulas adrenais, com deficiência de cortisol e aldosterona e ACTH elevada), secundária (doença hipofisária com deficiência de ACTH, na qual a aldosterona se mantém) e terciária (supressão hipotalâmica por glicocorticoide exógeno, a causa mais frequente na prática). A doença de Addison designa a primária, descrita por Thomas Addison em 1855.

09Fisiopatologia e clínica da insuficiência adrenal

A destruição ou disfunção de mais de 90% do córtex adrenal instala deficiência progressiva. Sem cortisol, cai a vascular responsividade às catecolaminas (hipotensão), aumenta a secreção de ADH (dilui o sódio), caem a gliconeogênese e a insulinoclarência (hipoglicemia) e a inibição de citocinas pró-inflamatórias (astenia, mialgias, febre baixa). Na forma primária, a falta de aldosterona soma perda urinária de sódio, hipercalemia e acidose metabólica, com hiperreninemia; e o excesso de POMC/ACTH estimula receptores de melanocortina na pele, gerando a hiperpigmentação difusa que inclui mucosas, pregas palmares, cicatrizes e áreas de pressão, sinal praticamente patognomônico que não existe nas formas secundárias (em que o defeito está a montante da produção de ACTH). Na secundária predomina palidez por deficiência concomitante de ACTH, LH e FSH.

A crise adrenal (insuficiência adrenal aguda) é a emergência da área: hipotensão ou choque refratário a volume, náuseas e vômitos intensos, dor abdominal que simula abdome cirúrgico, febre, confusão e hiponatremia com hipercalemia, hipoglicemia e acidose. Gatilhos típicos: infecções (sobretudo gastrointestinais com perda de doses), cirurgias, trauma, descontinuação de corticoide e uso de inibidor de checkpoint. A mortalidade é alta quando o tratamento atrasa, e a regra é tratar antes de confirmar: colher cortisol e ACTH e iniciar hidrocortisona IV imediatamente (a dexametasona, 4 mg IV, é alternativa enquanto se aguardam dosagens, pois não interfere nos ensaios de cortisol).

10Diagnóstico da insuficiência adrenal

A triagem usa o cortisol sérico colhido entre 6 e 8 horas da manhã: valor maior que 15 mcg/dL (410 nmol/L) praticamente exclui insuficiência em paciente clinicamente estável, e valor menor que 5 mcg/dL (140 nmol/L) com quadro compatível é diagnóstico. Valores intermediários exigem teste de estímulo com ACTH (cosyntropina) 250 mcg IV, medindo cortisol em 30 e 60 minutos: pico menor que 18 a 20 mcg/dL (500 a 550 nmol/L) confirma insuficiência, com sensibilidade em torno de 95%. Feito o diagnóstico, a ACTH diferencia o nível do defeito: elevada define primária (dosar também renina, aldosterona e anticorpos anti-21-hidroxilase, além de tomografia de adrenal) e baixa ou inapropriadamente normal define secundária ou terciária (investigar os demais eixos hipofisários e ressonância da sela). O teste com 1 mcg de cosyntropina, o teste da metirapona e o teste de hipoglicemia insulínica são reservados para casos selecionados de suspeita de deficiência recente ou central.

11Tratamento da insuficiência adrenal e da crise

A reposição de base usa hidrocortisona oral 15 a 25 mg/dia, fracionada em 2 a 3 doses com dois terços ao acordar e um terço no início da tarde (por exemplo, 15 mg às 8 h e 5 a 10 mg às 14-15 h), imitando o ritmo circadiano; alternativas são acetato de cortisona (25 a 37,5 mg/dia) e prednisona (3 a 5 mg/dia) quando a adesão ao múltiplo esquema é difícil. Na insuficiência primária soma-se fludrocortisona (acetato de fludrocortisona) 0,05 a 0,2 mg/dia VO, ajustada pela pressão em pé, sódio, potássio e renina; ela é desnecessária na secundária. Educação do paciente é parte do tratamento: duplicar a dose oral em febre, trauma ou procedimentos ambulatoriais, usar hidrocortisona injetável (100 mg IM) em vômitos, portar carteira ou pulseira de alerta e orientar familiares.

Na crise adrenal, além da hidrocortisona IV, o tratamento inclui reposição volêmica agressiva com solução salina 0,9% (cerca de 1 litro na primeira hora e vários litros nas primeiras 24 horas, conforme o déficit), glicose 5% se hipoglicemia, correção da hipercalemia (que cede com a reposição de mineralocorticoide ativo) e tratamento do gatilho (antibióticos para sepse, por exemplo). A fludrocortisona só se reinicia quando a dose de hidrocortisona cai abaixo de 50 mg/dia, porque doses altas de hidrocortisona já saturam o receptor mineralocorticoide. Erro clássico: prescrever apenas prednisona ou dexametasona na crise, sem a reposição volêmica, ou esquecer que doses suprafisiológicas de hidrocortisona dispensam fludrocortisona temporariamente.

12Complicações, prognóstico e seguimento

No Cushing, mesmo após remissão, persistem risco cardiovascular elevado, osteoporose (densitometria e tratamento adjuvante), sequelas psiquiátricas, hipopituitarismo pós-cirúrgico ou pós-radioterapia e risco de recorrência vitalício, justificando cortisol noturno ou urinário anuais; a mortalidade se aproxima da populacional apenas em centros de referência. O carcinoma adrenal tem prognóstico reservado, com sobrevida em 5 anos frequentemente inferior a 50%, mesmo com cirurgia e mitotano. No Addison, a expectativa de vida com reposição e educação adequadas aproxima-se da normal, mas a incidência de crises adrenais permanece em torno de 5 a 8 por 100 pacientes-ano, liderada por infecções, e a mortalidade global é cerca de 2 vezes a esperada, sobretudo por causas infecciosas, cardiovasculares e por doenças autoimunes associadas; seguimento semestral a anual avalia pressão deitada e em pé, eletrólitos, adesão, sinais de excesso (peso, edema, hipertensão) e rastreamento das doenças autoimunes associadas.

13Pontos de prova e erros comuns