Osteoporose: Fisiopatologia, T-Score, FRAX e Tratamento Farmacológico

A osteoporose é a doença metabólica óssea mais frequente e se caracteriza por massa óssea reduzida e deterioração da microarquitetura, com aumento da fragilidade esquelética e do risco de fraturas por traumatismo de baixa energia. É uma doença silenciosa: costuma manifestar-se apenas quando o osso já falhou, sob a forma de fratura vertebral, de quadril ou de punho. A Organização Mundial de Saúde estima que osteoporose afete mais de 200 milhões de pessoas no mundo, com cerca de 8,9 milhões de fraturas osteoporóticas por ano. A fratura de quadril é o evento sentinela da doença, com mortalidade de 20 a 30% no primeiro ano. Para a prova, o aluno precisa dominar três eixos: interpretar o T-score da densitometria, calcular e interpretar o FRAX e conhecer doses e critérios de escolha dos fármacos, incluindo o sequenciamento anabólico-antirreabsortivo.

01Definição e classificação

O diagnóstico densitométrico segue os critérios da OMS, estabelecidos em 1994 e mantidos até hoje, baseados no T-score da densidade mineral óssea (DMO) medida por absortometria por dupla emissão de raios X (DXA) na coluna lombar, no colo femoral ou no fêmur total, utilizando o menor valor válido. O T-score expressa quantos desvios-padrão a DMO do paciente está abaixo da média de adultos jovens saudáveis do mesmo sexo. Importante: existe também diagnóstico clínico, independente da densitometria, pois a presença de fratura por fragilidade de quadril ou coluna já define osteoporose e indica tratamento, qualquer que seja o T-score.

Quanto à classificação clínica, a osteoporose primária divide-se em pós-menopausal (tipo I), ligada à deficiência estrogênica, com perda acelerada de osso trabecular e fraturas vertebrais e de punho, e senil (tipo II), relacionada ao envelhecimento, com envolvimento de osso cortical e trabecular e fraturas de quadril e vertebrais. A osteoporose secundária ocorre em associação a doenças e fármacos; a induzida por glicocorticoides é a forma secundária mais comum e a única considerada obrigatoriamente prevenível quando se inicia corticoide em dose prednisônica igual ou superior a 2,5 mg/dia por mais de 3 meses. Em homens e em mulheres antes da menopausa, usa-se o Z-score (comparação com iguais em idade e sexo): Z-score menor ou igual a -2,0 é considerado abaixo do esperado para a idade e obriga a investigar causas secundárias.

02Epidemiologia

Estimativas da Federação Internacional de Osteoporose apontam que 1 em cada 3 mulheres acima dos 50 anos e 1 em cada 5 homens sofrerão ao menos uma fratura por fragilidade ao longo da vida. No Brasil, o estudo BRAZOS (Brazilian Osteoporosis Study), maior inquérito epidemiológico nacional sobre o tema, documentou fratura vertebral em cerca de 15% das mulheres com mais de 50 anos, proporção que chega a aproximadamente 38% entre as que ultrapassam os 80 anos. A fratura de fêmur no idoso já é causa relevante de internação no SUS, com letalidade elevada e alto custo. O dado mais importante para a prática é o gap terapêutico: a maioria dos pacientes que sofre fratura por fragilidade no país não recebe investigação nem tratamento para osteoporose, o que expõe a risco de nova fratura nos 1 a 2 anos seguintes (risco imediatamente alto, o chamado risco iminente).

03Fisiopatologia: do RANKL à esclerostina

O osso esquelético se renova continuamente por unidades de remodelamento (BMU), em que osteoclastos reabsorvem osso antigo e osteoblastos preenchem a cavidade com osteoide, que é mineralizado. O acoplamento entre as duas fases é regulado pelo sistema RANK/RANKL/OPG: o RANKL, expresso por osteoblastos e células imunes, liga-se ao receptor RANK de precursores osteoclásticos e estimula sua diferenciação e atividade; a osteoprotegerina (OPG) funciona como receptor-isca que sequestra RANKL e bloqueia a reabsorção. O estrogênio inibe a expressão de RANKL e estimula OPG, além de induzir apoptose de osteoclastos. Na menopausa, a queda estrogênica desloca o equilíbrio: aumento da razão RANKL/OPG, reabsorção acelerada e perda rápida de osso trabecular, típica de vértebras, punho e quadril.

A formação osteoblástica depende da via de sinalização Wnt/beta-catenina, tonicamente inibida pela esclerostina, proteína codificada pelo gene SOST e produzida por osteócitos, mecanossensores enterrados na matriz óssea. O romosozumabe, anticorpo monoclonal anti-esclerostina, explora exatamente essa via: destrava a formação óssea e, ao mesmo tempo, reduz a reabsorção. No envelhecimento, somam-se redução da formação (osteoblastos senescentes), deficiência de vitamina D, queda da função renal com menor 1-alfa-hidroxilação, absorção intestinal de cálcio diminuída, hiperparatireoidismo secundário e sarcopenia, que aumenta o risco de quedas. Os glicocorticoides atuam em várias frentes: aumentam apoptose de osteoblastos e osteócitos, elevam RANKL, reduzem OPG, diminuem a absorção intestinal de cálcio e induzem hipogonadismo, com perda óssea de 6 a 12% no primeiro ano de uso.

• RANKL: liga-se ao RANK e ativa a formação e a atividade dos osteoclastos (alvo conceitual do denosumabe, que é anticorpo anti-RANKL)
• OPG (osteoprotegerina): receptor-isca solúvel que neutraliza RANKL e freia a reabsorção
• Esclerostina (gene SOST, osteócitos): inibe a via Wnt/beta-catenina e portanto a formação óssea (alvo do romosozumabe)
• PTH: em pulso (teriparatida) é anabólico; em exposição contínua (hiperparatireoidismo) é catabólico
• Estrogênio e testosterona: freiam a reabsorção via eixo RANK/RANKL/OPG; a deficiência explica a osteoporose da menopausa e do hipogonadismo masculino

04Apresentação clínica

A osteoporose é assintomática até fraturar. A fratura vertebral típica ocorre após traumatismo banal (tossir, curvar-se, carregar sacola) e produz dor torácica ou lombar aguda, mecânica, que cede em 4 a 6 semanas na maioria dos casos; cerca de dois terços das fraturas vertebrais, porém, não chegam a gerar consulta, e só são detectadas por radiografia ou avaliação morfométrica. Fraturas vertebrais múltiplas geram cifose dorsal (corcunda de viúva), perda de altura maior que 4 cm, protusão abdominal, dobras cutâneas laterais e, nos casos avançados, aproximação costela-pélvica com desconforto e restrição ventilária leve. A fratura de quadril manifesta-se após queda da própria altura com dor inguinal, incapacidade de deambular, rotação externa e encurtamento do membro. A fratura de rádio distal (fratura de Colles) é típica da mulher pós-menopausal que ampara a queda com a mão aberta.

• Definição de fratura por fragilidade: fratura decorrente de queda da própria altura, da posição em pé, ou de traumatismo de baixa energia
• Sinais de alerta no exame: perda de altura maior que 4 cm, cifose nova ou progressiva, dor vertebral de baixo impacto, cicatriz de fratura prévia
• Fatores de red flags para causa secundária: idade jovem, sexo masculino, fraturas múltiplas, T-score muito baixo (menor que -3,5), hipercalcemia, anemia, doença renal ou uso crônico de corticoides

05Diagnóstico: DXA, FRAX e investigação de causas secundárias

A DXA de coluna lombar (L1-L4) e de quadril (colo femoral e fêmur total) é o padrão-ouro para diagnóstico e monitoração. Indica-se densitometria para todas as mulheres a partir dos 65 anos e homens a partir dos 70, e mais precocemente na presença de fatores: menopausa precoz, fratura por fragilidade após os 50 anos, corticoide oral em dose de prednisolona igual ou superior a 5 mg/dia por 3 meses ou mais, fratura de quadril em pai ou mãe, tabagismo, etilismo, baixo peso, perda de altura, quedas recorrentes e doenças associadas. Para monitorar tratamento, repetir DXA a cada 1 a 2 anos, interpretando a diferença apenas quando maior que a menor diferença significativa (LSC) do serviço. Radiografia simples de coluna toracolombar (ou a avaliação de fratura vertebral pela própria DXA, a VFA) está indicada quando há perda de altura, cifose ou dor dorsal, porque a fratura vertebral morfométrica muda a categoria de risco e a decisão terapêutica.

O FRAX (Fracture Risk Assessment Tool), derivado dos estudos de Kanis e colaboradores, estima a probabilidade de 10 anos de fratura de quadril e de fratura osteoporótica maior (quadril, vertebral clínica, antebraço e úmero). As variáveis são: idade, sexo, índice de massa corporal, fratura prévia em adulto, fratura de quadril nos pais, tabagismo atual, corticoide oral, artrite reumatoide, ingestão de álcool de 3 ou mais unidades por dia e causas secundárias de osteoporose, com entrada opcional da DMO do colo femoral. Limiares de intervenção amplamente adotados (referência NOF/BHOF e AACE): risco de fratura de quadril de 3% ou mais, ou de fratura osteoporótica maior de 20% ou mais, em paciente com osteopenia, já justificam tratamento farmacológico. O FRAX não capta quedas recorrentes nem doses altas de glicocorticoide, o que exige julgamento clínico complementar.

06Tratamento de base: medidas universais

• Cálcio: 1.000 a 1.200 mg/dia, total entre dieta e suplemento, preferindo fontes alimentares (leite e derivados); carbonato de cálcio com as refeições ou citrato em usuários de inibidores de bomba de prótons
• Vitamina D: 800 a 2.000 UI/dia de colecalciferol, com meta de 25-hidroxivitamina D de pelo menos 30 ng/mL para sociedades de doenças ósseas (mínimo de 20 ng/mL pelo critério do Endocrine Society)
• Atividade física: exercícios com carga e resistência 3 vezes por semana e treino de equilíbrio (por exemplo, tai chi), que reduzem quedas
• Interrupção do tabagismo e limitação de álcool (no máximo 2 doses/dia para homens e 1 para mulheres)
• Prevenção de quedas: revisão de sedativos e anti-hipertensivos, correção de déficits visuais, remoção de tapetes, iluminação noturna; considerar protetor de quadril em selecionados
• Revisão de fármacos que prejudicam o osso: glicocorticoides, inibidores de aromatase, terapia de privação androgênica, anticonvulsivantes indutores enzimáticos, inibidores de bomba em uso crônico

07Tratamento farmacológico: doses, vias e critérios de escolha

As diretrizes Endocrine Society 2020, AACE 2020 e a diretriz brasileira da Sociedade Brasileira de Reumatologia convergem: bifosfonatos orais (alendronato ou risedronato) são a primeira linha para a maioria das mulheres pós-menopausadas com osteoporose, por custo, eficácia e segurança de longo prazo. O tratamento farmacológico está indicado quando há fratura por fragilidade de quadril ou coluna (independente do T-score), T-score menor ou igual a -2,5, ou osteopenia com risco elevado pelo FRAX (quadril de 3% ou mais, ou fratura maior de 20% ou mais). Pacientes de muito alto risco, como aqueles com fraturas múltiplas, fratura muito recente, fratura durante o tratamento ou T-score abaixo de -3,0, devem ser considerados para terapia anabólica inicial (teriparatida ou romosozumabe), seguida obrigatoriamente de antirreabsortivo potente.

08Sequenciamento, férias medicamentosas e monitorização

Após terapia anabólica (teriparatida ou romosozumabe), a perda óssea retorna rapidamente se não houver consolidação com antirreabsortivo potente (denosumabe, zoledrônico ou alendronato); essa sequência anabólico seguido de antirreabsortivo é a estratégia de maior ganho de DMO. As férias medicamentosas (drug holiday) aplicam-se apenas aos bifosfonatos, que permanecem anos na matriz: ao completar 5 anos de alendronato ou risedronato, ou 3 anos de ácido zoledrônico em paciente de risco moderado, pode-se pausar e reavaliar com FRAX e DXA; em pacientes de alto risco, estende-se para 10 anos de via oral e 6 anos de via endovenosa. O denosumabe não admite férias: a cada 6 meses a dose precisa ser aplicada ou substituída por outro esquema. A monitoração combina DXA a cada 1 a 2 anos (respeitando a menor diferença significativa) e, quando disponível, marcadores de remodelamento (CTX e P1NP) após 3 a 6 meses para checar adesão e resposta, além de reforçar cálcio, vitamina D e prevenção de quedas em todas as consultas.

09Complicações e prognóstico

A complicação da osteoporose é a própria fratura, e a fratura gera cascata: quem fraturou uma vértebra tem risco várias vezes maior de novas fraturas vertebrais no ano seguinte, e a fratura de quadril cursa com mortalidade de 20 a 30% em 12 meses, além de metade dos sobreviventes não recuperar a deambulação prévia. Fraturas vertebrais múltiplas associam-se a dor crônica, cifose, mortalidade excessiva por causas respiratórias e cardiovasculares. Os fármacos têm complicações específicas que a prova cobra: osteonecrose de mandíbula, raríssima com bifosfonato oral (da ordem de 1 em 10.000 a 1 em 100.000 pacientes-ano) e maior com vias endovenosas e denosumabe, o que recomenda avaliação odontológica prévia; fraturas atípicas de diáfise femoral, associadas ao uso prolongado (mais de 3 a 5 anos) de antirreabsortivos, suspeitadas diante de dor insidiosa na coxa com espessamento cortical na imagem; e hipocalcemia com denosumabe, exigindo cálcio e vitamina D corrigidos antes da aplicação. Com tratamento aderente, espera-se redução de fraturas vertebrais de aproximadamente 60 a 70%, de quadril em torno de 40% e de fraturas não vertebrais de 20 a 30% com os antirreabsortivos potentes.

10Pontos de prova e erros comuns