Hiperprolactinemia e Prolactinomas: Fisiopatologia, Diagnóstico e Tratamento

A hiperprolactinemia é a alteração endócrina hipofisária mais frequente na prática clínica, e os prolactinomas são os adenomas secretores da hipófise mais comuns, respondendo por parcela relevante de todos os tumores hipofisários. O quadro clássico em mulheres em idade reprodutiva é a tríade amenorreia, galactorreia e infertilidade, mas o espectro vai da elevação assintomática de prolactina (PRL) por medicamentos até macroadenomas invasivos com compromisso visual. O tema é campeão de prova porque exige encadear fisiologia (inibição dopaminérgica tônica), farmacologia (drogas que bloqueiam receptores D2), laboratório (interpretação dos níveis de PRL, macroprolactina e efeito gancho) e terapêutica (cabergolina como primeira linha, com doses semanais que precisam ser memorizadas). Este artigo segue as recomendações da Endocrine Society (2011), do Consenso Internacional da Pituitary Society (2023) e da diretriz brasileira FEBRASGO/SBEM (2024).

01Fisiologia da secreção de prolactina: o eixo dopaminérgico tônico

A prolactina é um polipeptídeo de 199 aminoácidos produzido pelos lactotrofos, que correspondem a cerca de 15 a 25% das células da adeno-hipófise, concentradas nas asas laterais do lobo anterior. Diferentemente dos demais hormônios hipofisários, a PRL é regulada de forma predominantemente inibitória: a dopamina produzida nos neurônios tuberoinfundibulares do núcleo arqueado hipotalâmico chega aos lactotrofos pelo sistema porta-hipofisário e bloqueia a secreção de PRL por receptores D2 de membrana. Como o tônus inibitório é permanente, qualquer interrupção da via dopaminérgica, como a secção da haste hipofisária por tumor supasselar, libera os lactotrofos e eleva a PRL, o chamado efeito de haste ou de desconexão hipotalâmico-hipofisário. A própria PRL estimula retroativamente a síntese e a liberação de dopamina no hipotálamo, formando o circuito de feedback curto autolimitado. A TRH hipotalâmica estimula os lactotrofos, o que explica a hiperprolactinemia do hipotireoidismo primário, e o estrógeno induz hiperplasia lactotrófica, elevando fisiologicamente a PRL na gestação a níveis 10 a 20 vezes acima do basal no termo. A secreção é pulsátil, com pico nas primeiras horas do sono e aumento transitório por estresse, exercício intenso, refeição rica em proteínas, estimulação mamilar e manipulação da parede torácica; a meia-vida plasmática da PRL é de aproximadamente 20 a 30 minutos.

02Etiologia e classificação da hiperprolactinemia

A classificação etiológica em fisiológica, farmacológica, patológica e artefatorial (macroprolactinemia) organiza o raciocínio diagnóstico. As causas farmacológicas rivalizam com os prolactinomas em frequência e sempre devem ser investigadas antes de indicar ressonância magnética: qualquer droga antagonista de D2 pode elevar a PRL, e os antipsicóticos e antieméticos são os maiores culpados. Entre as patológicas, além dos prolactinomas, destacam-se as doenças hipotalâmicas e da haste que causam desconexão dopaminérgica, o hipotireoidismo primário por TRH e a insuficiência renal crônica por redução do clearance hormonal.

03Epidemiologia

Os prolactinomas são os adenomas hipofisários funcionantes mais comuns, representando em torno de 40 a 50% dos adenomas hipofisários em séries clínicas, com prevalência estimada de cerca de 45 a 70 casos por 100.000 adultos e incidência de 2 a 3 casos por 100.000 pessoas-ano na população geral. A distribuição por sexo e tamanho é assimétrica e didática: em mulheres em idade reprodutiva predominam os microprolactinomas, com relação aproximada de 10 microadenomas para cada macroadenoma, enquanto nos homens o diagnóstico é mais tardio e os macroadenomas predominam, frequentemente já com extensão supasselar ou para o seio cavernoso no momento da detecção. A hiperprolactinemia é encontrada em uma minoria, mas significativa, das mulheres com amenorreia (até 5 a 14% conforme a série e o corte adotado) e é quase universal em usuárias de risperidona e amisulprida em doses plenas, embora só uma parte desenvolva sintomas.

04Fisiopatologia das manifestações clínicas

A PRL em excesso inibe o pulso do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) hipotalâmico, reduzindo LH e FSH e gerando hipogonadismo hipogonadotrófico: anovulação, amenorreia ou oligomenorreia e infertilidade na mulher, e queda de libido, disfunção erétil e infertilidade no homem. A galactorreia decorre da ação direta da PRL sobre a glândula mamária e pode ocorrer com qualquer grau de hiperprolactinemia, sendo mais fácil de perceber em mulheres. O hipoestrogenismo e o hipogonadismo prolongados aceleram a perda óssea, com risco aumentado de osteoporose e fraturas vertebrais, complicação silenciosa que justifica tratar mesmo pacientes sem queixa de galactorreia. Nos macroadenomas somam-se os efeitos de massa: compressão do quiasma óptico causando hemianopsia bitemporal, cefaleia por estiramento da cápsula sellar, invasão do seio cavernoso com paralisias de nervos cranianos III, IV e VI, hipopituitarismo por compressão dos hipofisiotrofos normais, apoplexia hipofisária e, nos tumores invasivos com extensão para seio esfenoidal, rinorreia de líquor.

05Apresentação clínica: mulheres, homens e efeitos de massa

A apresentação difere entre os sexos e essa assimetria é cobrada em prova. Mulheres em idade reprodutiva procuram atendimento precocemente por alterações menstruais, galactorreia ou infertilidade, e por isso costumam ter microadenomas. Homens e mulheres no climatério tendem a apresentar cefaleia, queixas visuais, disfunção erétil ou queixas inespecíficas, com diagnóstico mais tardio e tumores maiores. Após a menopausa, o hipogonadismo já está instalado e a hiperprolactinemia só se manifesta pelos efeitos de massa ou pela galactorreia, quando existente.

06Diagnóstico laboratorial e de imagem

O diagnóstico laboratorial é simples: uma única dosagem de prolactina em amostra matinal, preferentemente colhida após repouso e sem estresse recente, é suficiente, e testes dinâmicos de estímulo ou supressão não têm papel clínico. Antes de qualquer imagem, devem-se excluir as causas secundárias com beta-hCG em toda mulher em idade fértil, TSH em todos e creatinina quando houver suspeita de doença renal. Feito isso, a PRL deve ser quantificada e interpretada junto à chance de cada causa. Ressalta-se que os valores de referência variam entre ensaios, na ordem de até 25 ng/mL para mulheres e 20 ng/mL para homens, sempre conferindo o intervalo do laboratório local. A ressonância magnética de sela túrcica com gadolínio é o exame de imagem de escolha para caracterizar adenomas, sua extensão e a relação com o quiasma óptico, e deve ser solicitada quando a PRL for persistentemente elevada sem causa fisiológica ou farmacológica evidente, ou quando houver sinais de massa. Pacientes com macroadenoma próximo ao quiasma devem realizar campimetria visual (perimetria por confronto automatizada) e avaliação completa dos eixos hipofisários: IGF-1, cortisol às 8 horas, TSH e T4 livre, LH, FSH e estradiol ou testosterona.

• Passo 1: dosar PRL em amostra matinal única, sem teste dinâmico
• Passo 2: excluir gestação com beta-hCG, hipotireoidismo com TSH e doença renal com creatinina
• Passo 3: revisar cuidadosamente a lista de medicamentos antagonistas D2 e, quando possível, suspender ou trocar por 3 dias a 2 meses antes de reavaliar
• Passo 4: se PRL mantida elevada sem causa secundária, solicitar rastreio de macroprolactina por precipitação com PEG
• Passo 5: se macroadenoma conhecido com PRL apenas discretamente alta, repetir a dosagem com diluição serial para excluir efeito gancho
• Passo 6: ressonância magnética de sela túrcica com gadolínio para localizar e mensurar o tumor
• Passo 7: nos macroadenomas, campimetria visual e avaliação dos demais eixos hipofisários (IGF-1, cortisol, T4 livre, gonadotrofinas e esteroides sexuais)

07Tratamento clínico: agonistas dopaminérgicos

Os objetivos do tratamento são normalizar a PRL, restaurar o eixo gonadal, reduzir o volume tumoral e preservar a visão. A primeira linha para prolactinomas sintomáticos e para a maioria das hiperprolactinemias idiopáticas sintomáticas é o agonista dopaminérgico, com preferência pela cabergolina por sua maior eficácia, maior comodidade posológica semanal e melhor tolerabilidade. A cabergolina normaliza a PRL em cerca de 80 a 90% dos pacientes e promove redução volumétrica do tumor na maioria dos macroadenomas, frequentemente nas primeiras semanas de uso. A bromocriptina continua indicada quando a cabergolina não estiver disponível ou na gestação, por reunir o maior acumulado de dados de segurança fetal.

• Titulação: reavaliar PRL a cada 4 semanas no início e ajustar a dose até a normalização; após estabilizar, monitorar a cada 3 a 6 meses
• Doses de cabergolina acima de 2 mg por semana exigem vigilância cardíaca com ecocardiograma, pelo risco de valvopatia fibrótica relatado com agonistas ergot em doses altas e uso prolongado
• Vigiar sintomas de controle de impulsos com cabergolina, como jogo patológico, hipersexualidade e compras compulsivas, efeitos dose-dependentes e reversíveis com a redução ou suspensão
• Cefaleia, náusea, tontura e hipotensão postural são os efeitos adversos mais comuns; iniciar à noite e com alimento melhora a tolerância
• Duração mínima de 2 anos com PRL normal e regressão tumoral documentada antes de tentar retirada; recidiva ocorre em 20 a 50% dos casos, mais nos macroadenomas
• Critérios para tentar retirada: PRL normal por pelo menos 2 anos, tumor não mais visível (micro) ou redução de pelo menos 50% e longe do quiasma (macro)

08Quando indicar cirurgia, radioterapia e quimioterapia

A cirurgia transesfenoidal (preferencialmente endoscópica) perde para o tratamento clínico como primeira escolha, mas tem papéis bem definidos. A remissão cirúrgica bioquímica ocorre em cerca de 70 a 90% dos microadenomas e em apenas 25 a 60% dos macroadenomas, taxas inferiores à eficácia da cabergolina, o que explica a hierarquia terapêutica. Tumores agressivos, resistentes ou com transformação maligna, definidos pela persistência de crescimento e invasão, podem requerer radioterapia (radiocirurgia estereotáxica quando possível) e, nos casos refratários, temozolomida, cuja resposta se acompanha de monitorização de Ki-67 e do perfil clínico.

• Resistência ou intolerância ao agonista dopaminérgico após titulação até doses plenamente toleradas
• Apoplexia hipofisária com déficit visual ou neurológico progressivo, que exige descompressão urgente
• Deficit visual grave com deterioração clínica apesar de tratamento clínico inicial, nos casos em que a resposta é insuficiente
• Fístula de líquor (rinorreia) ou escapes laterais do seio cavernoso não controláveis clinicamente
• Tumor cístico ou hemorrágico com crescimento e pouca resposta ao agonista
• Recusa ou impossibilidade de aderir ao tratamento clínico prolongado, após discussão de riscos e benefícios
• Radioterapia ou radiocirurgia: reservada a tumores agressivos refratários ao agonista e à cirurgia
• Temozolomida: indicada em tumores hipofisários agressivos ou malignos em progressão; critérios de agressividade incluem crescimento rápido, invasão radiológica (Knosp 3 ou 4) e índice proliferativo Ki-67 elevado

09Situações especiais: gravidez, antipsicóticos e macroprolactinemia

Na gravidez, a conduta depende do tamanho do tumor. Microprolactinomas raramente crescem na gestação, e a diretriz recomenda suspender a cabergolina assim que confirmada a gravidez e acompanhar clinicamente por cefaleia e sintomas visuais a cada trimestre. Macroprolactinomas têm risco de 20 a 30% de crescimento sintomático gestacional, e as opções são manter a bromocriptina durante toda a gestação, cirurgia pré-concepcional ou acompanhamento com exames visuais periódicos, reservando a ressonância sem gadolínio para sintomas novos. Ambos os agonistas não mostraram aumento de malformações em séries amplas, mas a bromocriptina concentra a maior experiência acumulada. Já a hiperprolactinemia induzida por antipsicóticos exige decisão compartilhada com a psiquiatria: tratar o paciente com agonista dopaminérgico compete com o antipsicótico no receptor D2, pode reverter o efeito terapêutico e precipitar psicose, e por isso a conduta preferida é reduzir a dose, trocar por antipsicótico de menor impacto sobre a PRL, como aripiprazol, agonista parcial D2 que reduz a PRL, e apenas excepcionalmente introduzir estrogênio para proteger o eixo. Na macroprolactinemia assintomática confirmada por PEG, não há indicação de tratamento nem de imagem sellar de rotina.

10Complicações, prognóstico e seguimento

O prognóstico dos prolactinomas é excelente quando tratados: a maioria dos microadenomas não cresce, a cabergolina controla PRL e volume na grande parte dos casos e a retirada do agonista, quando possível, mantém remissão em metade ou mais dos pacientes bem selecionados. As complicações derivam do hipogonadismo crônico não tratado, como osteoporose com risco de fratura, da infertilidade, e dos efeitos de massa, como déficit visual persistente, hipopituitarismo e apoplexia. O seguimento padrão inclui dosagem de PRL a cada 3 a 6 meses no primeiro ano e depois semestral a anual, ressonância de controle após o início ou ajustes do agonista nos macroadenomas (tipicamente 6 a 12 meses até a estabilização volumétrica), campimetria anual enquanto houver contato com o quiasma, e reavaliação de densidade óssea em hipogonadismo prolongado. Pacientes que mantêm hipogonadismo apesar de PRL normal devem receber reposição de esteroides sexuais, com monitoração da imagem nos que não usam agonista.

11Pontos de prova e erros comuns