Complicações Crônicas do Diabetes: Fisiopatologia e Prevenção

O diabetes mellitus atinge mais de 800 milhões de adultos no mundo segundo as estimativas mais recentes do NCD Risk Factor Collaboration, e o Brasil figura entre os cinco países com maior número absoluto de casos, com mais de 15 milhões de adultos afetados e prevalência autorreferida próxima de 9 a 10% nas capitas nos inquéritos telefônicos. A mortalidade e a maior parte do custo da doença vêm das complicações crônicas: o diabetes é a principal causa de cegueira em adultos em idade produtiva, a primeira ou segunda causa de doença renal terminal em praticamente todos os registros mundiais, respondendo por cerca de um terço dos pacientes em diálise no Brasil, e a maior causa de amputações não traumáticas de membros inferiores. A mensagem central que o estudante deve levar para a prova é dupla: o controle glicêmico precoce previne poderosamente as complicações microvasculares (DCCT e UKPDS), e a prevenção macrovascular exige intervenção multifatorial, hoje potencializada por fármacos de proteção de órgão, como os inibidores de SGLT2 e os agonistas de GLP-1.

01Classificação das complicações crônicas

As complicações dividem-se em microvasculares (retinopatia, nefropatia e neuropatia), intimamente ligadas à duração e à intensidade da hiperglicemia, e macrovasculares (doença arterial coronariana, acidente vascular cerebral isquêmico e doença arterial periférica), que compartilham mecanismos da hiperglicemia com os clássicos fatores de risco cardiovascular: dislipidemia, hipertensão, tabagismo e disfunção plaquetária. Há ainda um grupo de complicações mistas ou específicas de órgão, como o pé diabético (somatório de neuropatia, isquemia e infecção), a disfunção erétil, a gastroparesia, a doença periodontal, a catarata precoce, o glaucoma e as dermatopatias. A distinção importa terapeuticamente: no eixo micro, cada ponto de hemoglobina glicada importa e o rastreamento é padronizado; no eixo macro, o controle isolado da glicemia é insuficiente e a estratégia é a proteção multifatorial combinada.

02Fisiopatologia: as quatro vias clássicas do dano hiperglicêmico

As células endoteliais, pericitos, células mesangiais e neurônios não conseguem regular a captação de glicose (não reduzem seus transportadores GLUT na hiperglicemia), e o excesso intracelular desvia o metabolismo por quatro vias descritas clássicas. Na via dos polióis, a aldose redutase reduz o excesso de glicose a sorbitol, que se acumula gerando estresse osmótico e consumindo NADPH, prejudicando a regeneração do glutation e o óxido nítrico, essencial na neuropatia. Na via dos produtos finais de glicação avançada (AGEs), proteínas, lipídios e ácidos nucleicos glicosilam-se de forma não enzimática, formando ligações cruzadas que espessam membranas basais e, ao ligar o receptor RAGE, ativam NF-kB e inflamação crônica. Na via da proteína quinase C, o excesso de diacilglicerol ativa PKC, que reduz a óxido nítrico sintase, aumenta endotelina-1, permeabilidade e VEGF, conectando-se diretamente à retinopatia. Na via da hexosamina, o excesso de frutose-6-fosfato gera UDP-N-acetilglicosamina, que glicosila fatores de transcrição como Sp1, aumentando PAI-1 e TGF-beta fibrogênico.

O denominador comum das quatro vias é a superprodução mitocondrial de superóxido, que inibe a gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase e desvia o fluxo glicolítico para todos os ramos nocivos, unificando o modelo de Brownlee. A ele somam-se a memória metabólica (ou legado glicêmico): mudanças epigenéticas e alterações vasculares estruturais que perpetuam o dano por anos mesmo após a normalização da glicemia, demonstrada pelo follow-up de 10 anos do DCCT/EDIC e do UKPDS, em que os benefícios do controle precoce persistiram após a equalização das hemoglobinas glicadas dos grupos. No plano histológico, a microangiopatia diabética é a mesma em todos os órgãos: espessamento da membrana basal, hialinização arteriolar e microaneurismas, com consequências específicas em retina, glomérulo e nervo.

Por órgão: na retina, perda de pericitos e espessamento da membrana basal geram microaneurismas, oclusão capilar e isquemia retiniana, que induz VEGF e neovascularização; o edema macular pode ocorrer em qualquer estágio por ruptura da barreira hemato-retiniana. No rim, hipertrofia e hiperfiltração glomerular iniciais, espessamento da membrana basal, expansão mesangial e hialinose preferencial da arteríola eferente (que mantém a pressão intraglomerular), evoluindo para glomeruloesclerose nodular de Kimmelstiel-Wilson, achado clássico porém tardio. Nos nervos, microangiopatia dos vasa nervorum e acúmulo de sorbitol causam degeneração axonal disto-proximal simétrica e lesão de fibras autonômicas. Na parede arterial de grande calibre, disfunção endotelial, LDL oxidado e inflamação crônica aceleram a aterosclerose, de modo que o infarto do diabético é frequentemente silencioso ou atípico pela neuropatia autonômica.

03Retinopatia diabética

A retinopatia diabética afeta cerca de um terço das pessoas com diabetes (mais de 100 milhões no mundo) e é a causa mais comum de cegueira evitável em adultos de 20 a 74 anos; cerca de 6% dos pacientes apresentam formas com ameaça à visão. O risco cresce com a duração (a retinopatia é praticamente universal após 20 a 25 anos de diabetes tipo 1, e 10 a 20% dos pacientes com tipo 2 já a apresentam ao diagnóstico), com HbA1c elevada, hipertensão, dislipidemia, nefropatia e gravidez. É assintomática até acometer a mácula ou causar hemorragia vítrea, o que torna o rastreamento obrigatório: em diabetes tipo 2, exame de fundo de olho ou retinografia no diagnóstico e depois anualmente (o intervalo pode ir a cada 2 anos se não houver retinopatia e o controle glicêmico for bom); em diabetes tipo 1, iniciar dentro de 5 anos do diagnóstico e depois anualmente; na gravidez, avaliar antes da concepção ou no primeiro trimestre e em cada trimestre.

A classificação divide a doença em retinopatia não proliferativa leve (apenas microaneurismas), moderada e grave, e retinopatia proliferativa. A regra 4-2-1 define a forma grave: hemorragias e microaneurismas em 4 quadrantes, contas venosas em 2 quadrantes ou anomalias microvasculares intrarretinianas (IRMA) em 1 quadrante; a partir daí o risco de progressão para proliferativa em 1 ano é alto e a fotocoagulação pan-retiniana passa a ser considerada. O edema macular diabético, principal causa de perda visual nos países em que a proliferativa é tratada, pode ocorrer em qualquer estágio e exige tratamento quando acomete o centro. Tratamento: otimizar glicemia, pressão (alvo abaixo de 130/80 mmHg) e lipídios; anti-VEGF intravítreo (ranibizumabe 0,3 mg, aflibercepte 2 mg ou bevacizumabe 1,25 mg) como primeira linha para o edema macular com envolvimento central e alternativa à fotocoagulação na proliferativa; fotocoagulação pan-retiniana para proliferativa de alto risco; laser focal para edema focal; e vitrectomia precoce nas trações e hemorragias vítreas persistentes. Fenofibrato reduziu a progressão da retinopatia nos estudos FIELD e ACCORD e pode ser considerado em dislipidêmicos selecionados.

04Doença renal diabética

Cerca de 40% dos pacientes com diabetes desenvolvem doença renal diabética, que é a principal causa de doença renal terminal no mundo e responde por aproximadamente um terço da diálise no Brasil. A história natural clássica (estágios de Mogensen) passa por hiperfiltração com taxa de filtração glomerular elevada, microalbuminúria (relação albumina/creatinina urinária entre 30 e 300 mg/g, denominada albuminúria moderadamente aumentada, categoria A2), macroalbuminúria (acima de 300 mg/g, A3) e queda progressiva da taxa de filtração até a doença terminal. Importante para a prova: no diabetes tipo 2 existe um fenótipo não proteinúrico frequente, com queda da taxa de filtração sem albuminúria significativa, de modo que os dois eixos devem ser rastreados em conjunto, anualmente, a partir do diagnóstico no tipo 2 e a partir de 5 anos do diagnóstico no tipo 1: relação albumina/creatinina em amostra isolada de urina e taxa de filtração estimada.

A confirmação de albuminúria exige 2 de 3 dosagens positivas em até 6 meses, afastando falsos positivos: exercício intenso, infecção urinária, menstruação, insuficiência cardíaca descompensada e hiperglicemia importante. Suspeita de doença renal não diabética e indicação de biópsia: queda rápida da função, sedimento urinário ativo, ausência de retinopatia no tipo 1, sinais de doença sistêmica. Tratamento com progressão de potência conforme a doença: inibidor da enzima conversora de angiotensina ou bloqueador do receptor de angiotensina II em dose máxima tolerada para todos com albuminúria e hipertensão (nunca combinando os dois, pois o bloqueio duplo aumenta lesão renal aguda e hipercalemia sem benefício); inibidor de SGLT2 com taxa de filtração estimada a partir de 20 mL/min/1,73 m2 e albuminúria, com proteção renal e cardiovascular independente do efeito glicêmico (reduções de 30 a 40% na progressão renal nos ensaios CREDENCE e DAPA-CKD); finerenona, antagonista não esteroidal do receptor mineralocorticoide, indicada no diabetes tipo 2 com doença renal crônica e albuminúria, com monitorização de potássio; pressão abaixo de 130/80 mmHg, estatina, ajuste de doses pela função renal, e encaminhamento ao nefrologista quando taxa de filtração abaixo de 30 mL/min, albuminúria A3, queda persistente acentuada, hipertensão refratária, hipercalemia ou suspeita de outra doença.

05Neuropatia diabética

A polineuropatia simétrica distal é a forma mais comum, afetando cerca de metade dos pacientes ao longo da vida: dor em queimação, parestesias e alodínea em distribuição em meia e luva, piores à noite, com redução da sensibilidade vibratória, proprioceptiva e de pressão, e abolição dos reflexos aquíleos. É a porta de entrada da úlcera do pé: a perda da sensação protetora, testada à beira do leito com o monofilamento de 10 g (aplicado em 4 a 10 pontos de cada pé) e complementada pelo diapasão de 128 Hz no hálux, é o mínimo obrigatório de rastreamento anual recomendado pelas diretrizes. Diagnósticos diferenciais que não podem ser esquecidos: deficiência de vitamina B12 (particularmente em uso prolongado de metformina, que reduz sua absorção), hipotireoidismo, uremia, alcoolismo, défice de vitamina B6, e a polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crônica, que pode cursar no diabético de forma assimétrica, proximal e motora, e é tratável com imunoglobulina.

As neuropatias autonômicas completam o quadro: cardiovasculares (taquicardia de repouso por denervação vagal, intolerância ortostática com queda de pelo menos 20 mmHg de sistólica ou 10 mmHg de diastólica ao ortostatismo, e a mais precoz de todas, a redução da variabilidade da frequência cardíaca); gastrointestinais (gastroparesia com saciedade precoce, náuseas, errância glicêmica e piora com agonistas de GLP-1; tratar com refeições pequenas, metoclopramida 10 mg antes das refeições ou domperidona); urogenitais (disfunção erétil, primeira linha com inibidores de fosfodiesterase-5; bexiga neurogênica); e a síndrome da hipoglicemia não percebida, perda dos sintomas adrenérgicos de alerta, que obriga a relaxar as metas de hemoglobina glicada por segurança. Para a dor neuropática, o controle glicêmico é a base (eficaz no tipo 1, modesto no tipo 2), e as primeiras linhas farmacológicas são pregabalina (75 mg duas vezes ao dia, titulada até 300 a 600 mg/dia) e duloxetina (30 mg/dia por uma semana, depois 60 mg/dia), com alternativas em gabapentina, antidepressivos tricíclicos (amitriptilina 10 a 75 mg à noite, cautela em idosos e cardiopatas) e capsaicina tópica; opioides não são primeira linha e criam dependência.

06Complicações macrovasculares e pé diabético

O diabetes multiplica por 2 a 4 o risco de doença arterial coronariana e por cerca de 2 o de AVC isquêmico, e a doença cardiovascular é a principal causa de morte no diabetes tipo 2; o infarto é frequentemente silencioso ou atípico pela neuropatia autonômica, e a doença arterial periférica cursa sem claudicação em boa parte dos neuropatas. A prevenção macrovascular é multifatorial: pressão abaixo de 130/80 mmHg (preferindo inibidor da ECA ou bloqueador do receptor de angiotensina na albuminúria), estatina de intensidade moderada para todos com diabetes entre 40 e 75 anos e de alta intensidade na doença aterosclerótica estabelecida ou alto risco, ácido acetilsalicílico 75 a 162 mg/dia na prevenção secundária (não rotineiramente na prevenção primária de baixo risco), cessação do tabagismo e, na atual era, escolha de fármacos com benefício comprovado: inibidores de SGLT2 e agonistas do receptor de GLP-1 com evidência de redução de eventos, independentemente da hemoglobina glicada.

O pé diabético soma neuropatia (perda da sensação protetora, deformidades, pele seca), isquemia e infecção sobre uma imunopatia: o risco de úlcera ao longo da vida é de 19 a 34%, e a úlcera precede a maioria das amputações não traumáticas, cujo risco é até vinte vezes maior que na população geral. Toda consulta deve incluir exame dos pés descalços, e o exame anual sistemático inclui inspeção, palpação de pulsos, monofilamento de 10 g, diapasão de 128 Hz e avaliação de calçados. A úlcera infectada exige classificação de gravidade (leve, oral; grave ou com celulite extensa, osteomielite ou toxemia, venosa), desbridamento, offloading com bota gessada de contato total nas úlceras plantares neuropáticas, avaliação de perfusão (índice tornozelo-braquial abaixo de 0,9 anormal, com cautela na interpretação pela calcificação medial do diabético) e revascularização na isquemia significativa; o teste da probe-to-bone e a ressonância magnética avaliam osteomielite.

07A evidência que mudou a prática: DCCT, UKPDS e EMPA-REG

08Protocolo de rastreamento anual e prevenção

• Hemoglobina glicada 2 a 4 vezes por ano, com alvo individualizado (abaixo de 7% para a maioria; mais permissivo no hipoglicemia não percebida, no idoso frágil e na expectativa de vida limitada).
• Pressão arterial em toda consulta, alvo abaixo de 130/80 mmHg; inibidor da ECA ou bloqueador do receptor de angiotensina na albuminúria.
• Perfil lipídico anual e estatina conforme risco (intensidade moderada entre 40 e 75 anos; alta na doença aterosclerótica estabelecida).
• Retinografia ou exame de fundo de olho anual (tipo 2 desde o diagnóstico; tipo 1 a partir de 5 anos; gravidez em cada trimestre).
• Relação albumina/creatinina urinária e taxa de filtração estimada anualmente desde o diagnóstico no tipo 2.
• Exame dos pés com monofilamento de 10 g e diapasão de 128 Hz ao menos anualmente, e em toda consulta no pé de risco; inspeção e calçados sempre.
• Peso, circunferência abdominal, atividade física, cessação do tabagismo e educação nutricional em toda oportunidade.
• Revisão de hipoglicemias, saúde mental, funções sexual e gastrointestinal quando sintomático; vitamina B12 periódica no uso prolongado de metformina.
• Imunizações atualizadas: influenza anual, pneumocócica, hepatite B, COVID-19 e tétano.