Urticária e Angioedema: da Urticária Crônica Espontânea ao Angioedema Bradicinínico

Urticária e angioedema estão entre os motivos de consulta mais frequentes em dermatologia, alergologia e prontos-socorros: um episódio de urticária aguda afeta até 20% das pessoas em algum momento da vida, e a urticária crônica espontânea (UCe) compromete de 0,5 a 1% da população, com predomínio feminino de aproximadamente 2:1 e pico entre 20 e 40 anos. O tema exige duas decisões intelectuais que separam o bom clínico: primeiro, distinguir urticária (doença do mastócito, na maioria das vezes não alérgica) de anafilaxia; segundo, diante de angioedema recorrente sem habões, reconhecer que existem duas vias fisiopatológicas — histamina e bradicinina — com tratamentos radicalmente diferentes. O angioedema hereditário (AEH), deficiência do inibidor de C1, não responde a adrenalina, anti-histamínicos ou corticoides, e o atraso em reconhecê-lo ainda causa mortes por edema laríngeo. Este artigo percorre a classificação internacional, os mecanismos, os escores diagnósticos, a escada terapêutica baseada em evidência e o manejo específico do angioedema bradicinínico.

01Definição: habão, urticária e angioedema

O habão (wheal, urtica) é a lesão elementar da urticária e tem três características centrais: edema superficial da derme com central claro ou blanquescente rodeado por eritema reflexo; sensação de prurido ou queimação; e natureza transitória, com a lesão individual resolvendo tipicamente em 1 a 24 horas em qualquer região do corpo, sem deixar resíduo. O angioedema é o espelho profundo do mesmo processo: inchaço da derme inferior, do subcutâneo ou da submucosa, de cor normal ou levemente eritematosa, mais doloroso que pruriginoso, frequentemente assimétrico, durando até 72 horas e acometando pálpebras, lábios, língua, genitália e extremidades. A urticária é definida pela presença de habões, angioedema ou ambos. A regra do 1 dia tem valor diferencial enorme: lesão individual fixa por mais de 24 a 36 horas, dolorosa, com púrpura ou hiperpigmentação residual sugere vasculite urticariforme, e não urticária comum.

02Classificação: espontânea, induzível e o angioedema sem habões

A classificação da diretriz internacional EAACI/GA2LEN/EuroGuiDerm/APAAACI de 2022 divide a urticária em espontânea (sem gatilho externo identificado) e induzível (desencadeada por estímulos definidos), separadas pelo critério temporal de 6 semanas: aguda abaixo e crônica a partir de 6 semanas de sintomas recorrentes. A urticária crônica engloba a urticária crônica espontânea (UCe) e as urticárias crônicas induzíveis, que frequentemente coexistem — até um terço dos pacientes com UCe tem componente induzível associado.

O angioedema classifica-se em duas vias com tratamento distinto. O angioedema histaminérgico acompanha a urticária na maioria das vezes (mastócito e histamina) e responde a adrenalina e anti-histamínicos. O angioedema sem habões, sem prurito e sem resposta a anti-histamínicos sugere via da bradicinina: angioedema hereditário por deficiência do inibidor de C1 (mutação do gene SERPING1, tipos 1 e 2), angioedema hereditário com C1-INH normal (tipo 3, raro, ligado a mutações do fator XII e ao estrogênio), angioedema adquirido por consumo (doenças linfoproliferativas e autoimunes) e angioedema por inibidores da enzima conversora de angiotensina, que bloqueiam a degradação da bradicinina.

03Epidemiologia

A urticária aguda acomete até 20% das pessoas ao longo da vida, com pico na infância e em adultos jovens, geralmente autolimitada em dias a semanas. A urticária crônica afeta de 0,5 a 1% da população em algum momento, com predomínio feminino de 2:1 e idade de pico entre 20 e 40 anos; cerca de metade dos pacientes apresenta apenas habões, 10 a 20% apenas angioedema e até 40% ambos. A duração média situa-se entre 1 e 5 anos: estimativas de coortes indicam que metade dos casos entra em remissão no primeiro ano, mas 10 a 20% persistem por mais de 5 anos. O angioedema hereditário tem prevalência estimada entre 1:10.000 e 1:50.000 habitantes, sem predominância de sexo, com início dos sintomas tipicamente na infância e agravamento na puberdade; o angioedema por inibidor da ECA ocorre em 0,1 a 0,7% dos expostos, com risco maior no primeiro mês de uso, em mulheres e em negros.

04Fisiopatologia: o mastócito e as duas vias do angioedema

O habão nasce da ativação de mastócitos da derme. A histamina liberada liga receptores H1 em terminais nervosos (prurido), no endotílio (óxido nítrico e vasodilatação) e nas vênulas pós-capilares (contração endotelial e escape plasmático); o fator ativador de plaquetas e os leucotrienos amplificam a resposta. O resultado é edema superficial — o habão — com eritema reflexo. Ponto-chave para a prova: na urticária crônica espontânea, a ativação do mastócito raramente é alergia IgE-dependente. Em 30 a 50% dos pacientes opera um endótipo autoimune, com IgG contra a cadeia alfa do receptor de alta afinidade da IgE (FcεRI) ou contra a própria IgE — hipersensibilidade tipo IIb de Gell e Coombs —, associado a tireoidite autoimune e a doença de curso mais prolongado. O restante permanece idiopático, com instabilidade intrínseca dos mastócitos e contribuição de gatilhos como estresse, AINEs e infecções.

No angioedema, os mesmos mediadores atingem vasos da derme profunda e da submucosa (via histaminérgica) — ou opera a via do complemento: na deficiência funcional do inibidor de C1, a ativação descontrolada do fator XII e da calicreína plasmática gera bradicinina, cuja ligação ao receptor B2 produz escape vascular muito mais prolongado que a histamina, sem prurito e sem resposta a anti-histamínicos. Os inibidores da ECA causam angioedema por bloquear a quinase II, enzima que degrada a bradicinina. Essa divisão mecanística explica a terapêutica: anti-histamínicos e omalizumabe para a via do mastócito; icatibanto, concentrados de C1-INH, inibidores da calicreína e do sistema bradicinínico para a via do complemento.

05Apresentação clínica

Na UCe, os habões surgem diariamente ou quase diariamente, com piora típica ao entardecer e à noite; o prurido é intenso e interfere com o sono, gerando fadiga e prejuízo de concentração. As lesões variam de milímetros a placas confluentes gigantes com aspecto anular ou serpiginoso, aparecem em qualquer região, migram e desaparecem sem resíduo. O angioedema acompanha cerca de metade dos pacientes, poupando tipicamente a região supraclavicular. Nas formas induzíveis, a história é o diagnóstico: habões exclusivamente nos trajetos de pressão (cinto, alça), após banho frio, escrita na pele, aquecimento pelo exercício ou vibração. Na anamnese obrigatória da urticária crônica, documente: duração e padrão, gatilhos aparentes, uso de AINEs, opióides e inibidores da ECA, sintomas de infecções ativas, tireoidopatia, história familiar de angioedema recorrente e impacto na qualidade de vida.

O AEH manifesta-se por ataques recorrentes de angioedema não pruriginoso, não depressível (não deixa godet), sem urticária, desde a infância, com intervalos variáveis. Três territórios dominam: periférico (mãos, pés, face), abdominal — edema da parede intestinal com dor em cólica intensa, vômitos e possível pseudo-obstrução, que leva a laparotomias desnecessárias — e laríngeo, com rouquidão, disfagia, sensação de globo e risco de obstrução de vias aéreas; cerca de metade dos pacientes terá pelo menos um episódio laríngeo ao longo da vida, e o trauma orofaríngeo (procedimentos dentários, intubação) é gatilho clássico. Um exantema serpiginoso, sem prurido, precede o ataque em parte dos pacientes. No angioedema adquirido, o início é tardio (adulto idoso) e há doença linfoproliferativa ou autoimune associada.

06Diagnóstico, escores de atividade e investigação laboratorial

Urticária é diagnóstico clínico: a anamnese e o exame da lesão (ou de fotografias, já que o paciente frequentemente chega sem lesões) bastam. A diretriz internacional recomenda investigação laboratorial rotineira mínima na urticária crônica: hemograma com contagem diferencial e proteína C reativa (ou velocidade de hemossedimentação); valores normais tornam improvável doença sistêmica subjacente. Testes de alergia de rotina (prick panels, IgE a alimentos) não são recomendados — a UCe raramente é alergia IgE-dependente. Exames dirigidos apenas ante suspeita: TSH e anticorpos antitireoidianos, sorologias e parasitológico de fezes conforme contexto, biópsia de pele quando a lesão individual dura mais de 24-36 horas, é dolorosa ou deixa púrpura (vasculite urticariforme), e dosagem de C4 e C1-INH no angioedema recorrente sem habões.

A atividade da doença é medida pelo escore UAS7 (Urticaria Activity Score somado por 7 dias): cada dia recebe 0 a 3 pontos para habões e 0 a 3 para prurito, somando no máximo 6 pontos diários e 42 semanais. Convenciona-se UAS7 de 1 a 15 como doença leve, 16 a 27 moderada e 28 a 42 grave; UAS7 de 0 a 6 indica controle. O Urticaria Control Test (UCT) pontua o controle nas últimas 4 semanas de 0 a 16, com 12 ou mais indicando doença controlada. Esses escores definem meta terapêutica — controle completo dos sintomas — e objetivam a resposta em cada consulta.

No rastreamento do angioedema sem urticária, o C4 é o teste de triagem mais útil: praticamente sempre baixo no AEH tipos 1 e 2, entre ataques. A confirmação exige dosagem do C1-INH antigênico (quantitativa) e funcional, preferencialmente fora do pico do ataque. O diagnóstico diferencial das lesões fixas e de cursos atípicos consta na tabela a seguir.

07Tratamento da urticária: a escada terapêutica em 4 degraus

O tratamento moderno segue a escada de 4 degraus da diretriz internacional, com meta de controle completo (UAS7 igual a 0). Medidas gerais valem para todos: suspender AINEs e substituir por paracetamol quando necessário, revisar inibidores da ECA, evitar calor, álcool e roupa apertada nos períodos de atividade, gelo local e emolientes para alívio sintomático. Dietas de exclusão amplas não têm sustentação.

• Degrau 1: anti-histamínico H1 de segunda geração em dose padrão, uma vez ao dia — cetirizina 10 mg, loratadina 10 mg, desloratadina 5 mg, fexofenadina 180 mg ou bilastina 20 mg
• Degrau 2: aumentar a dose do mesmo anti-histamínico de segunda geração até 4 vezes a dose padrão (ex.: cetirizina 10 mg de 6 em 6 horas, ou 40 mg ao dia), antes de trocar a molécula ou associar
• Degrau 3: omalizumabe 300 mg subcutâneo a cada 4 semanas, com ajuste entre 150 e 600 mg conforme resposta em serviços especializados
• Degrau 4: ciclosporina 2,5 a 5 mg/kg/dia por 3 a 6 meses, monitorando pressão arterial, creatinina, função hepática e interações

O omalizumabe é anticorpo monoclonal humanizado anti-IgE: liga o domínio Ce3 da IgE livre, impede sua fixação ao receptor FcεRI e reduz progressivamente a expressão do receptor em mastócitos e basófilos, estabilizando a célula sem imunossupressão. No ensaio de fase III ASTERIA I (New England Journal of Medicine, 2013), 150 mg e 300 mg a cada 4 semanas por 12 semanas reduziram significativamente o prurito e o número de habões em pacientes refratários a anti-histamínicos versus placebo, com início de ação em 1 a 2 semanas e mais da metade dos pacientes alcançando controle sustentado. O esquema padrão é 300 mg subcutâneo a cada 4 semanas, mantido por pelo menos 3 a 6 meses antes de julgar a resposta; após remissão, pode ser suspido e reintroduzido com resposta equivalente. Reações no local de aplicação e cefaleia leves são os efeitos mais comuns; anafilaxia é rara e a primeira dose é aplicada com observação.

A ciclosporina fecha a escada: inibe a calcineurina e a ativação de linfócitos T, com evidência de benefício na UCe autoimune; doses de 2,5 a 5 mg/kg/dia por 3 a 6 meses exigem monitoramento de pressão, creatinina e hepatotoxicidade. Corticoides sistêmicos (prednisolona 0,5 mg/kg/dia, ex.: 30 a 40 mg/dia) limitam-se a ciclos curtos de até 7 a 10 dias para crises graves, jamais uso crônico, pelos efeitos cumulativos. Montelucaste tem evidência fraca e papel apenas adjacente; anti-histamínicos H2 e doxepina são opções antigas de terceira linha. Nas crises com anafilaxia ou angioedema laríngeo da via histaminérgica, aplica-se o protocolo de anafilaxia: adrenalina intramuscular 0,3 a 0,5 mg no adulto (0,01 mg/kg na criança), posição, oxigênio e expansão volêmica.

08Angioedema hereditário: tratamento do ataque e profilaxia

Ataques de AEH não respondem a adrenalina, anti-histamínicos ou corticoides — insistir neles perde tempo precioso em edema laríngeo. Todo ataque que ameace a via aérea, que incapacite o paciente ou que acometa o abdome com dor intensa deve ser tratado com terapia específica o mais precocemente possível, idealmente em até 2 horas do início; ataques leves de pele podem ser observados. Todos os pacientes devem portar medicação de ataque e cartão de identificação.

Profilaxia de curto prazo antes de procedimentos orofaríngeos e cirurgias: concentrado de C1-INH 500 a 1.500 U intravenosas cerca de 1 hora antes, com icatibanto disponível como resgate. Profilaxia de longo prazo está indicada quando os ataques são frequentes (2 ou mais por mês), graves ou incapacitantes, ou há histórico de edema laríngeo: lanadelumabe (anticorpo anti-calicreína) 300 mg subcutâneo a cada 2 semanas; berotralstat (inibidor oral de calicreína) 150 mg ao dia; C1-INH subcutâneo 40 a 60 U/kg duas vezes por semana ou C1-INH intravenoso 1.000 U a cada 3 a 4 dias; como alternativas antigas, androgênios atenuados — danazol 50 a 200 mg/dia (máximo de 200 mg) ou estanozolol — eficazes, porém com virilização, hepatotoxicidade e contraindicação absoluta em crianças, gestantes e neoplasias hormônio-dependentes, e o ácido tranexâmico 1 a 2 g/dia, de eficácia modesta. Todos os pacientes com AEH e angioedema bradicinínico devem evitar inibidores da ECA e usar anticoncepcionais com cautela (o estrogênio pode piorar o quadro, especialmente no tipo 3).

09Complicações, prognóstico e seguimento

A urticária comum não deixa cicatriz nem é contagiosa, mas destrói a qualidade de vida: prurido noturno, insônia, fadiga, absenteísmo e ansiedade, com impacto em escores de qualidade de vida comparável ao de doenças dermatológicas graves. O prognóstico da UCe é bom na maioria: metade entra em remissão no primeiro ano e a doença raramente dura mais que uma década, ainda que 10 a 20% sigam sintomáticas por mais de 5 anos; gravidade no primeiro ano, angioedema associado e endótipo autoimune predizem curso mais longo. Reavalie a cada 3 a 6 meses com UAS7 e UCT, e reduza um degrau da escada quando o controle se mantiver. No AEH sem tratamento específico, a mortalidade histórica de ataques laríngeos chega a 30%; com terapia guiada e acesso à medicação de ataque, a mortalidade cai drasticamente. O angioedema por inibidor da ECA pode ser fatal no primeiro episódio — a suspensão definitiva e a troca por outro anti-hipertensivo (com exceção dos inibidores diretos de renina, igualmente proibidos) são obrigatórias.

10Pontos de prova e erros comuns